RU2783282C1 - Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту, лекарственное средство, ее содержащее, а также их применение для лечения и/или профилактики вирусных инфекций - Google Patents
Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту, лекарственное средство, ее содержащее, а также их применение для лечения и/или профилактики вирусных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783282C1 RU2783282C1 RU2021126189A RU2021126189A RU2783282C1 RU 2783282 C1 RU2783282 C1 RU 2783282C1 RU 2021126189 A RU2021126189 A RU 2021126189A RU 2021126189 A RU2021126189 A RU 2021126189A RU 2783282 C1 RU2783282 C1 RU 2783282C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino acid
- pharmaceutical composition
- favipiravir
- amount
- drug
- Prior art date
Links
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 title claims abstract description 246
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N Favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 245
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 202
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 145
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 title claims abstract description 36
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 100
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 206
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 93
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 75
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 63
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 35
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims description 12
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 12
- -1 heterocyclic amino acid Chemical class 0.000 claims description 12
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 12
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 11
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 claims description 9
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-serine Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 9
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 8
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 claims description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 8
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004799 Tryptophan Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004441 Tyrosine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003767 Alanine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002433 Cysteine Drugs 0.000 claims description 6
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 claims description 6
- 229960002885 Histidine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 claims description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004452 Methionine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002429 Proline Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 6
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 claims description 5
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 claims description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- 241001429055 Nora virus Species 0.000 claims description 5
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 claims description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 5
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000713137 Phlebovirus Species 0.000 claims description 4
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 claims description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000001082 cryoprotectant Effects 0.000 claims description 4
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative Effects 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 claims description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 claims description 3
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 claims description 3
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 claims description 3
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000000855 fungicidal Effects 0.000 claims description 3
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 claims description 3
- 230000003087 glucogenic Effects 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 3
- 230000002361 ketogenic Effects 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N L-Asparagine Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 2
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 claims description 2
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 claims description 2
- 241000351643 Metapneumovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims description 2
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N Pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 claims description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 2
- ZKZBPNGNEQAJSX-REOHCLBHSA-N Selenocysteine Chemical compound [SeH]C[C@H](N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000692 anti-sense Effects 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 claims description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 200000000003 influenza A Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 claims 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 abstract description 5
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003449 preventive Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005039 chemical industry Methods 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 57
- 229940024606 Amino Acids Drugs 0.000 description 49
- 229940021015 I.V. solution additive Amino Acids Drugs 0.000 description 49
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 28
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 24
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 17
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 16
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 13
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 description 10
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 10
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 229960000329 Ribavirin Drugs 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 200000000015 coronavirus disease 2019 Diseases 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 230000001665 lethal Effects 0.000 description 6
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 6
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 206010064097 Avian influenza Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 5
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 5
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 5
- 241001263478 Norovirus Species 0.000 description 5
- 241001535172 Severe fever with thrombocytopenia virus Species 0.000 description 5
- 210000003501 Vero Cells Anatomy 0.000 description 5
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 201000011001 Ebola hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 4
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 4
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 4
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 4
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 4
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 4
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 4
- 238000011068 load Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002609 media Substances 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 3
- 241001502567 Chikungunya virus Species 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049906 Glutamate Drugs 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N Oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 3
- 229960003752 Oseltamivir Drugs 0.000 description 3
- 108010012057 RNA Replicase Proteins 0.000 description 3
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 3
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 2
- 241000150230 Crimean-Congo hemorrhagic fever orthonairovirus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010014071 Ebola disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229960002591 Hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 102000007438 Interferon alpha-beta Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010086140 Interferon alpha-beta Receptor Proteins 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 241000712902 Lassa mammarenavirus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 2
- 241000713124 Rift Valley fever virus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 208000007510 West Nile Fever Diseases 0.000 description 2
- 241000710951 Western equine encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 230000000569 anti-influenza Effects 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 2
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 200000000013 influenza A (H1N1) Diseases 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000001932 seasonal Effects 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000003068 static Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N trans-L-hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2S)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMDDZEVVQDPECF-UHFFFAOYSA-N 2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCC(N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFPQOXNWLSRZKX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(diaminomethylideneamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCN=C(N)N IFPQOXNWLSRZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N 2-aminoprop-2-enoic acid Chemical compound NC(=C)C(O)=O UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPJVKCRENWUEJH-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 XPJVKCRENWUEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine zwitterion Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxylysine Chemical compound NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 ACETYLCYSTEINE Drugs 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N Aceturic acid Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N Amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 Amantadine Drugs 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940019746 Antifibrinolytic amino acids Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 206010003085 Arenaviral haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 description 1
- MOZDKDIOPSPTBH-UHFFFAOYSA-N Benzyl parahydroxybenzoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MOZDKDIOPSPTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000714198 Caliciviridae Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N Chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003677 Chloroquine Drugs 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229960003067 Cystine Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000000264 Deglutition Disorders Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000150528 Dobrava-Belgrade orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 206010064389 Dysbacteriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010013950 Dysphagia Diseases 0.000 description 1
- 102000033180 ERVK-6 Human genes 0.000 description 1
- 101710038044 ERVK-6 Proteins 0.000 description 1
- 101710027967 ERVW-1 Proteins 0.000 description 1
- 210000000613 Ear Canal Anatomy 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 206010014614 Encephalitis western equine Diseases 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241001529459 Enterovirus A71 Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N Ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- 210000003608 Feces Anatomy 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000190708 Guanarito mammarenavirus Species 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 206010069767 H1N1 influenza Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- ZTJORNVITHUQJA-UHFFFAOYSA-N Heptylparaben Chemical compound CCCCCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZTJORNVITHUQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 229940113094 ISOPROPYLPARABEN Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 Ileum Anatomy 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 229940102223 Injectable Solution Drugs 0.000 description 1
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000004347 Intestinal Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-VKHMYHEASA-N L-2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCC[C@H](N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine zwitterion Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102100005410 LINE-1 retrotransposable element ORF2 protein Human genes 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001365 Lymphatic Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 101710017886 M2L Proteins 0.000 description 1
- 241000712898 Machupo mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000688852 Maporal virus Species 0.000 description 1
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004080 Milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 Mouth Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- KTHDTJVBEPMMGL-GSVOUGTGSA-N N-Acetylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 Nasal Spray Drugs 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940041678 Oral Spray Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 1
- 241000712910 Pichinde mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000150258 Prospect Hill orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- 210000003705 Ribosomes Anatomy 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 229940043230 Sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 101710023234 Segment 5 Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 208000003265 Stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002330 Subarachnoid Space Anatomy 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 229940061367 Tamiflu Drugs 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 101700028070 VPX Proteins 0.000 description 1
- 208000005925 Vesicular Stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 102000016350 Viral Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000005466 Western Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005806 Western equine encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241001115400 Zaire ebolavirus Species 0.000 description 1
- BENHELOUNGQZRD-VPCXQMTMSA-N [[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical class C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 BENHELOUNGQZRD-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940034794 benzylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037348 biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 201000009182 chikungunya Diseases 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 230000012953 feeding on blood of other organism Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 235000019251 heptyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000000622 irritating Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940113983 lopinavir / Ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 239000009392 moraz Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 101700045377 mvp1 Proteins 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 230000002064 post-exposure prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- CMHMMKSPYOOVGI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 CMHMMKSPYOOVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 1
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine zwitterion Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(E)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003398 sorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 210000003369 syncitium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 241000007181 unidentified human coronavirus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N α-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается фармацевтической композиции и лекарственного средства, проявляющих профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, и их применения. Фармацевтическая композиция содержит в терапевтически эффективных количествах фавипиравир в форме свободного основания и по меньшей мере одну протеиногенную аминокислоту при массовом соотношении фавипиравира к аминокислоте 1,0:0,1-1,0:1,2 соответственно. Лекарственное средство содержит указанную выше фармацевтическую композицию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Предлагается также применение указанных выше фармацевтической композиции или лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных инфекций. Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала противовирусных средств, описанные выше фармацевтическая композиция и лекарственное средство обладают улучшенными технологическими характеристиками, стабильностью и биодоступностью. 3 н. и 57 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины, и представляет собой новую фармацевтическую композицию фавипиравира с одной или несколькими аминокислотами, а также лекарственное средство, содержащее указанную фармацевтическую композицию.
Вспышка SARS-CoV-2 по всему миру и связанные с ней последствия являются угрозой для общественного здравоохранения и экономики многих стран. Отсутствие специальной терапии против нового вируса и его высокая изменчивость требует создания новых лекарственных средств.
В рамках борьбы с новой инфекцией был разработан ряд профилактических вакцин, а также средств неспецифической терапии, облегчающих течение заболевания. Однако в дополнение к существующим средствам терапии необходимы специфические препараты, оказывающие непосредственное действие на вирус, приводящие к облегчению симптомов заболевания, ускоренному разрешению заболевания, блокированию передачи инфекции и уменьшению риска развития клинических осложнений.
Препараты - аналоги нуклеозидов напрямую нацелены на блокировку активности РНК-зависимой-РНК-полимеразы и блокируют синтез вирусной цепи РНК для широкого спектра РНК-вирусов, включая семейство человеческих коронавирусов. Фавипиравир (6-фторо-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид), гуаниновый аналог, одобренный в клинической практике для лечения гриппа, доказано эффективно блокирует РНК-зависимую-РНК-полимеразу вирусов гриппа (разных типов), вируса Эбола, желтой лихорадки, чикунгунья, норовирусов, энтеровирусов [De Clercq, Е. New nucleoside analogues for the treatment of hemorrhagic fever virus infections. Chem. Asian J. 14, 3962-3968, 2019].
Недавнее исследование показало эффективность фавипиравира против SARS-CoV-2 (ЭК50=61.88 μM в культуре клеток Vero Е6) [Wang, М. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. - Cell Res. - 2020. - 30, p. 269-271]. Исследование проверяло сочетанное применение фавипиравира с интерфероном-α (ChiCTR2000029600) и фавипиравира с балоквавир марбоксилом (одобренным в показании для гриппа ингибитором кэп-зависимой эндонуклеазы) (ChiCTR2000029544) у пациентов с SARS-CoV-2.
Универсальный механизм действия фавипиравира специфично действующий на основополагающий фермент репликативного аппарата вируса предполагает широкий спектр противовирусной активности данного вещества, что было продемонстрировано во многих исследованиях, указанных ниже.
Противовирусная активность фавипиравира
Согласно глобальному отчету по фармсубстанциям, в настоящее время фавипиравир вошел в клинические испытания против заболевания COVID-19, исходя из доказанного механизма его действия против вирусной РзРп. В клиническом исследовании Национального Центра Клинических Исследований Инфекционных Заболеваний в Шеньжене, фавипиравир вводился 340 пациентам (возрастные группы и ко-морбидности не уточняются) в два приема (2 дозы) по 1600 мг в первый день и две дозы по 600 мг последующие 13 дней в дополнение к ингаляционному аэрозолю интерферона-альфа (5 млн. единиц* 2/день). Эта дозировка приводила к более быстрому исчезновению вируса до недетектируемых в крови значений), чем в группе пациентов, принимавших комбинацию анти-ВИЧ протеаз - лопинавира/ритонавира, с медианой вывода вирусных частиц в 4 дня, против 11, соответственно, и оценивалась по контролю КТ грудного отдела. По данным текущего исследования применение фавипиравира снижает количество детектируемых вирусных частиц в крови, а значит, доказательно ингибирует вирусную репликацию, отсрочивает развитие агрессивного сценария течения COVID-19 или вовсе предотвращает его.
Эффект применения фавипиравира против вируса гриппа
Эпидемия гриппа случается во всем мире ежегодно. Заболевание вызвано штаммами вируса гриппа различной вирулентности. Высоко патогенный вирус птичьего гриппа A(H5N1) вызвал первую вспышку заболевания в Гонконге в 1997 г. и продолжает каждый год вызывать локальные вспышки данного вида гриппа. Эпидемия птичьего гриппа A(H7N9) в Китае в 2013 г. и пандемия гриппа A(H1N1) в 2009 привела к 17,700 смертям, и до сих пор грипп является одной из серьезных проблем для здравоохранения во всем мире, не только по масштабу заболеваемости, но и по критическим для здоровья осложнениям, которые он вызывает [Writing Committee of the WHO Consultation on Clinical Aspects of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza. Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. - 2010. - N. Engl. J. Med.]. Эпидемия A(H1N1) показала, что данный штамм устойчив к оцетальмивиру (тамифлю) ингибитору нейрамидазы и к амантадину ингибитору неструктурного белка М2. В связи с этим в медицинской практике остро необходимо лекарство другого механизма действия.
Фавипиравир (Т-705; 6-флуоро-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид) эффективен в отношении широкого диапазона штаммов вируса гриппа, включая A(H1N1) (пандемия 2009), A(H5N1) и A(H7N9), за счет того, что вирусная РзРп ошибочно принимает метаболит фавипировир-РТФ за пуриновый нуклеотид. Фавипиравир прошел исследования III фазы в Японии и Пой в США по лечению гриппа.
В дополнение к антивирусной активности против гриппа фавипиравир ингибирует репликацию аренавирусов, флебовирусов (лихорадка Рифт-Балле, вирус флеботомной лихорадки и лихорадки Пунта Торо), хантавирусы (Мапорал, Добрава и Проспект Хилл); флавивирусы (желтая лихорадка и лихорадка Западного Нила); энтеровирусы (полно- и ринофирусы); парамиксовирус респираторного синцития и норовирус [Yousuke Furuta, Brian B. Gowen, Kazumi Takahashi, Kimiyasu Shiraki, Donald F. Smee, Dale L. Barnard. Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor. Antiviral Research. - 2013. - Volume 100, Issue 2].
Использование фавипиравира в in vitro моделях гриппа
В исследованиях in vitro фавипиравир показал высокую противовирусную активность в отношении всех штаммов вируса гриппа, А, В и С. Основываясь на подсчете бляшкообразующих единиц (БОЕ) в культуре клеток MDCK, показатель эффективной концентрации (далее ЭК50) был в пределах от 0.014 to 0.55 μг/мл [Furuta Y., Takahashi K., Fukuda Y., Kuno M., Kamiyama Т., Kozaki K., Nomura N., Egawa H., Minami S., Watanabe Y., Narita H., Shiraki K. In vitro and in vivo activities of anti-influenza virus compound T-705. 2002. - Antimicrob Agents Chemother; 46(4), p. 977-981].
Известна активность фавипиравира против 53 штаммов вируса гриппа, включая сезонные штаммы A(H1N1), A(H3N2), и штаммы вируса гриппа типа В; A(HlNl)pdm09 пандемичный вирус, высокопатогенный птичий грипп A(H5N1), выделенный от человека, штаммы А(H1N1) и А(H1N2), выделенные из свиней, и A(H2N2), A(H4N2), A(H7N2).
Использование фавипиравира в in vivo моделях гриппа
In vivo на мышиных моделях вирусной инфекции летальными дозами штаммов H3N2 (A/Victoria/3/75), H3N2 (A/Osaka/5/70) или H5N1 (A/Duck/MN/1525/81) фавипиравир применялся час спустя после заражения. Выживаемость мышей при дозах от 30 мг/кг/день 2 или 4 раза в день была значительна, тогда как все зараженные мыши контрольной группы погибли.
При применении от 60 до 300 мг/кг/день фавипиравир продемонстрировал свою эффективность в снижении вирусной нагрузки в легких мышей, инфицированных H1N1 (А/California/04/09), а также при отсроченном применении, вплоть до 96 часов после инфицирования [Takahashi K., Furuta Y., Fukuda Y., Kuno M., Kamiyama Т., Kozaki K., Nomura N., Egawa H., Minami S., Shiraki K. In vitro and in vivo activities of T-705 and oseltamivir against influenza virus. Antivir. Chem. Chemother. - 2003; Sidwell R.W., Barnard D.L., Day C.W., Smee D.F., Bailey K.W., Wong M.H., Morrey J.D., Furuta Y. Efficacy of orally administered T-705 on lethal avian influenza A (H5N1) virus infections in mice. - 2007. - Antimicrob Agents Chemother]. Фавипиравир показал значительный терапевтический эффект в сравнении с оцетальмивиром на мышах, которым была введена доза вируса в 100 раз больше, а само лечение было отсрочено на 96 часов пост-инфекции [Takahashi K, Furuta Y, Fukuda Y, Kuno M, Kamiyama T, Kozaki K, Nomura N, Egawa H, Minami S, Shiraki K. Antivir Chem Chemother. In vitro and in vivo activities of T-705 and oseltamivir against influenza virus. 2003].
Эффективность фавипиравира для других семейств РНК-вирусов в исследованиях in vitro и in vivo
Arenaviridae
Аренавирусы вызывают фатальные заболевания человека [Moraz M.L., Kunz S. Pathogenesis of arenavirus hemorrhagic fevers.- 2011. - Expert Rev. Anti Infect. Ther. - 9(1), p.49-59], от которых не существует противовирусных препаратов, кроме рибавирина, обладающего выраженным токсичным действием.
Использование фавипиравира в in vivo моделях аренавирусое
In vitro фавипиравир показал большую селективность, чем рибавирин. При измерении цитопатического эффекта в культуре клеток значения ЭК50 для препарата составили 0.79-0.94 μг/мл для вирусов Юнин, Пичинде и Такарибэ. Также вирусная нагрузка при применении фавипиравира значительно уменьшалась уже к третьему дню. При исследовании методом подсчета очагов гемолиза ЭК90s против высокопатогенного штамма Ромеро вируса Гуанарито JUNV (Romero) и вируса Мачупо составила 3.3-8.4 μг/мл (21-53 μM) [Mendenhall М., Russell A., Juelich Т., Messina E.L., Smee D.F., Freiberg A.N., Holbrook M.R., Furuta Y., de la Torre J.C., Nunberg J.H., Gowen B.B. Antimicrob Agents Chemother. T-705 (favipiravir) inhibition of arenavirus replication in cell culture. - 2011. - Antimicrob Agents Chemother. - 55(2), p. 782-787].
При пероральном применении фавипиравира на модельной линии хомяков, зараженных вирусом Пичинде, препарат предотвращал смертельный исход, уменьшал количество вирусных титров в крови и тканях, при дозировках 60 мг/кг/день двукратно предотвращал разрушение печени при применении в течение 7 дней, начиная с 4 часа постинфицирования [Gowen В.В., Wong М.Н., Jung K.Н., Sanders А.В., Mendenhall M., Bailey K.W., Furuta Y., Sidwell R.W. In vitro and in vivo activities of T-705 against arenavirus and bunyavirus infections. Antimicrob. Agents Chemother. - 2007. - 51(9), p. 3168-3176]. Вирусная нагрузка значительно уменьшалась также при начале лечения от 4, 5 и 6 дня пост-инфекции. При применении в дозировках от 100 мг/кг/день значительно увеличивалась выживаемость животных [Gowen В.В., Smee D.F., Wong М.Н., Hall J.O., Jung K.H., Bailey K.W., Stevens J.R., Furuta Y., Morrey J.D. Treatment of late stage disease in a model of arenaviral hemorrhagic fever: T-705 efficacy and reduced toxicity suggests an alternative to ribavirin. - 2008. - PLoS One 3, e3725].
На модели заражения морских свинок фавипиравир демонстрировал свою эффективность уже даже после возникновения острых симптомов болезни [Mendenhall М., Russell A., Smee D.F., Hall J.О., Skirpstunas R., Furuta Y., Gowen B.B. Effective oral favipiravir (T-705) therapy initiated after the onset of clinical disease in a model of arenavirus hemorrhagic fever. 2011. - PLoS Negl. Trop. Dis. 5, e1342].
При применении фавпиравира в дозе 300 мг/кг/день он показал значимые эффекты для выживаемости: 100% животных, участвующих в эксперименте, выжило, при дозе 150 мг/кг/ день показатели снижались до 50 и 25%, животные сохраняли массу тела, у них падала температура до нормы и все показатели в целом были лучше, чем таковые для рибавирина в дозировке 50 мг/кг/день. Значительно дозозависимо понижалась концентрация прогностического маркера тяжести заболевания лихорадкой Ласса в крови - аспартат аминотрансферазы (AST) к десятому дню заболевания при лечении фавипиравиром. Виремия средней инфекционной дозы на 1 мл элюата снизилась в среднем до 2.1, 1.3, и 1.6 log10 CCID50/мл в группах, пролеченных высокой и средней дозой фавипиравира и рибавирином, соответственно.
Эффективность перорального применения фавипиравира была также показана на моделях, зараженных летальным Ласса вирусом морских свинок и мышей [Safronetz D., et al. The broad-spectrum antiviral favipiravir protects guinea pigs from lethal Lassa virus infection post-disease onset. - 2015. - Sci. Rep. 5, 14775]. Терапевтический эффект наблюдался на 2-й день после заражения. Подкожное применение фавипиравира в дозировках 300 мг/кг/день 1 раз в день снижало температуру, предотвращало уменьшение массы тела и увеличивало выживаемость животных. Эффекты от применения фавипиравира во много раз превосходили терапевтические результаты от применения рибавирина в дозировке 50 мг/кг/день. Значимое улучшение выживаемости зараженных Ласса-вирусом морских свинок наблюдалось даже на 5,7 и 9 день пост- инфицирования [Safronetz D., et al. The broad-spectrum antiviral favipiravir protects guinea pigs from lethal Lassa virus infection post-disease onset. - 2015. - Sci. Rep. 5, 14775].
Bunyaviridae
Вирусы семейства Буньявирида, включая вирус Ла Кроче (LACV), вирус лихорадки Рифт-Валле (RVFV), вирус конго-крымской геморрагической лихорадки (CCHFV), вирус острой лихорадки с синдромом тромбоцитопении (SFTSV) и хантавирус, вызывают тяжелые геморрагические лихорадки с сопутствующими легочными и почечными осложнениями.
In vitro исследования показали превосходство применения фавипиравира над другими препаратами в направленности, эффективности и быстроте действия против целого ряда подобных вирусов [Yousuke Furuta, et al. Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor. 2013. Antiviral Research. Volume 100; Gowen B.B., et al. Efficacy of favipiravir (T-705) and T-1106 pyrazine derivatives in phlebovirus disease models. - 2010. - Antiviral Res., Volume 86, Issue 2, p. 121-12]. Значения ЭК50 в исследованиях бляшкообразующих единиц (БОЕ) в клеточной культуре начинались в пределах 0.9-30 μг/мл препарата для вирусов Ласса, Пунта Торо, Рифа-Валле, острой лихорадки (SFTSV), флеботомной лихорадки, и хантавирусов Добрава, Мапорал и Проспект Хилл [Tani Н., et al. Efficacy of T-705 (Favipiravir) in the treatment of infections with lethal severe fever with thrombocytopenia syndrome virus. - 2016. - mSphere 1, e00061-15].
Использование фавипиравира в in vitro и in vivo моделях буньяеирусое
Вирус острой лихорадки с тромбоцитопенией (SFTSV) возник несколько лет назад как сезонное заболевание в Китае, Корее и Японии [Yu X., Liang М., et al. Fever with thrombocytopenia associated with a novel bunyavirus in China. - 2011. - N. Engl. J. Med, 364. P. 523-1532]. Фавипиравир ингибировал репликацию SFTSV в культуре клеток с показателями ЭК50 в 0.71-1.3 μг/мл.
Терапевтический эффект фавипиравира был продемонстрирован на мышиных моделях с нокаутом рецепторов к интерферону-α (IFNAR-/-), которые не развивают немедленный иммунный ответ.
При пероральном применении фавипиравира в дозе от 300 мг/кг/день в течение 5 дней, начиная с 3 дня пост-заражения, все экспериментальные мыши выжили (Р<0.001), а начиная с 4 и 5 дня пост-инфекции значительно улучшились показатели выживания в группе. На базе данных исследований in vivo в Японии препарат вошел в клинические испытания и успешно их закончил к настоящему моменту. Исследования показали эффективность применения фавипиравира даже после начала заболевания и наступления клинических симптомов (Yousuke Furuta, et al.. Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor. - 2013. - Antiviral Research. Volume 100, Issue 2].
Flaviviridae
Фавипиравир блокирует репликацию вирусов семейства флавивирида, включая вирус желтой лихорадки (YFV) и вирус Западного Нила (WNV) [Julander J.G., et al. Activity of T-705 in a hamster model of yellow fever virus infection in comparison with a chemically related compound T-1106. 2009. Antimicrob. Agents Chemother, 53(1), p. 202-209; Morrey J.D., et al. Efficacy of orally administered T-705 pyrazine analog on lethal West Nile virus infection in rodents. - 2008. - Antiviral Res., 80(3), p. 377-379], однако, в более высоких концентрациях, чем необходимы для блокировки активности вируса гриппа.
ЭК90 фавипиравира в отношении YFV составляет 51.8 μг/мл в in vitro исследованиях по определению выделения активных вирусных частиц на культуре клеток Vero.
Использование фавипиравира в in vivo моделях флавивирусов
Инфицированных YFV-хомяков пролечивали перорально фавипиравиром в дозах от 200 до 400 мг/кг/день в течение 8 дней, начав лечение за 4 часа до инфицирования. Эта терапия серьезно снизила уровень смертности животных при начале лечения [Julander J.G., et al. Activity of T-705 in a hamster model of yellow fever virus infection in comparison with a chemically related compound T-1106. - 2009. - Antimicrob. Agents Chemother, 53(1), p. 202-209].
Полное выздоровление было достигнуто при введении 400 мг/кг/день, начиная со 2-го дня пост-инфицирования.
In vitro и in vivo противовирусная эффективность фавипиравира в отношении вируса Западного Нила достигалась в концентрациях ЭК50 53 μг/мл в культуре клеток Vero.
Пероральное применение фавипиравира в дозах от 400 мг/кг/день 2 раза в день, спустя 4 часа после заражения спасло 90% мышей от смертельного исхода, а также значимо уменьшило экспрессию вирусных белков и вирусной РНК в тканях мозга. Такая же эффективность была показана и на линиях, зараженных WNV, хомяков в таких же дозах. Белки оболочки вируса WNV не детектировались в мозге пролеченных животных.
Togaviridae
Фавипиравир проявляет противовирусную активность против Западного вируса лошадиного энцефалита (WEEV) в культуре клеток Vero, достигая ЭК90 при 49 μг/мл [Julander J.G, et al. Effect of T-705 treatment on western equine encephalitis in a mouse model. Antiviral Res, 82(3), p. 169-171].
В мышах, инфицированных WEEV оральное применение фавипиравира значительно увеличивало выживаемость и продолжительность жизни зараженных животных при двукратном применении в дозе 400 мг/кг/день в течение 7 дней, начиная с 4-го часа постинфекции. Вирусные титры в тканях мозга были снижены на 4-й день пост-инфицирования.
Фавипиравир показал противовирусную активность против вируса Чикунгунья (CHIKV) в культуре клеток Vero, достигая ЭК50 при 0.3-9.4 μг/мл. На мышах, инфицированных CHIKV, оральное применение фавипиравира улучшало показатели выживаемости при двукратных дозах от 300 мг/кг/день, начиная за сутки до или 4 часа после инфицирования [Delang L., et al. Mutations in the chikungunya virus non-structural proteins cause resistance to favipiravir (T-705), a broad-spectrum antiviral. - 2014. - J. Antimicrob. Chemother, 69(10), p. 2770-2784].
Picornaviridae
Использование фавипиравира в in vitro моделях пикорнавирусов
Репликация энтеровируса везикулярного стоматита ингибировалась фавипировиром в исследованиях in vitro с ЭК50 в 14 μг/мл [Sakamoto K., et al. The inhibition of FMD virus excretion from the infected pigs by an antiviral agent, T-1105. FAO report of the research group of the standing technical committee of european commission for the control of Foot-and-Mouth Disease. - 2006. - Paphos, Cyprus. FAO Appendix 64; Furuta Y., et al. T-705 (favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections. 2009. - Antiviral Res,; 82(3), p. 95-102].
Фавипиравир также блокировал репликацию вируса полиомиелита в культуре клеток Vero и риновируса в культуре клеток HeLa при ЭК50s в 4.8 и 23 μг/мл, и с индексом селективности в значениях 29 и >43, соответственно [Furuta Y., et al. In vitro and in vivo activities of anti-influenza virus compound T-705. Antimicrob. 2002. Agents Chemother, 46(4), p. 977-981]. Фавипиравир ингибировал репликацию Энтеровируса при ЭК50 в 23 μг/мл [Wang Y., et al. In vitro assessment of combinations of enterovirus inhibitors against enterovirus 71. - 2016. - Antimicrob. Agents Chemother, 60(9), p. 5357-5367].
Caliciviridae
Фавипиравир проявляет активность против мышиного норавируса с показателями ЭК50 от 39 цг/мл в исследованиях по подсчету вирусных бляшек в клеточной линии мышиных макрофагов RAW 264.7. ПЦР реального времени выявил блокирование синтеза РНК с помощью фавипиравира с ЭК50 от 19 μг/мл [Rocha-Pereira J., et al. Favipiravir (T-705) inhibits in vitro norovirus replication. - 2012. - Biochem. Biophys. Res. Commun, 424(4), p. 777-780].
Использование фавипиравира в in vivo моделях рода норавирусов из семейства Калицивирусов
В мышиной модели персистирующей инфекции оральное применение фавпиравира в дозировке 600 мг/кг/день двукратно в течение 8 недель, спустя 4 недели постинфицирования, привело к значительному снижению вирусных титров в испражнениях мышей и количестве норовирус-положительных мышей. Научные данные также подтверждают, что фавипиравир- РТФ ингибирует РНК-полимеразную активность Норавирусов человека [Jin Z., et al. Biochemical evaluation of the inhibition properties of Favipiravir and 2'-C-methyl-cytidine triphosphates against human and mouse norovirus RNA polymerases. - 2015 Antimicrob. Agents Chemother].
Filoviridae
Фавипиравир показал антивирусную активность против вируса Zaire Ebola (штамм Mayinga 1976) в культуре клеток Vero Е6 с ЭК50 в 10.5 μг/мл. В линии мышей, зараженных штаммом Mayinga 1976 с отсутствием рецептора к интерферону-альфа (IFNAR-/-C57BL/6), оральное применение фавипиравира позволило избежать летального исхода и снижало вирусные титры в крови при двукратном применении от 300 мг/кг/день в течение 8 дней с 6 дня пост-инфекции, тогда как в плацебо-группе все мыши умерли [Oestereich L., et al. Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T-705 (favipiravir) in a small animal model. - 2014. - Antiviral Res, 105, p. 17-21]. Сходным образом, в линии А129, нокаутной по рецептору интерферона IFNAR-/-, зараженной шитаммом Эбола Е718, лечение фавипиравиром орально полностью спасло всех зараженных мышей от смерти при двукратном применении лекарства в дозе от 300 мг/кг/день в течение 14 дней, начиная с 1ого часа после заражения [Smither S.J., et al. Post-exposure efficacy of oral T-705 (Favipiravir) against inhalational Ebola virus infection in a mouse model. - 2014. - Antiviral Res, Volume 104, Pages 153-155].
При вспышке Эбола в западной Африке в 2014 году Французский институт Здоровья и Медицинских Исследований (INSERM) и правительство Гвинеи провели клиническое исследование фавипиравира на больных [Mentré F., Taburet A.M. Dose regimen of favipiravir for Ebola virus disease. 2015. Lancet Infect. Dis, VOLUME 15, ISSUE 2, P. 150-151]. Фавипиравир хорошо переносился пациентами и снижал количество смертельных исходов у пациентов с низкими вирусными титрами. Группа китайских исследователей также отметила увеличение выживаемости пациентов с Эбола при применении фавипиравира в Сьерра Леоне [Bai C.Q., Clinical and virological characteristics of Ebola virus disease patients treated with favipiravir (T-705)-Sierra Leone, 2016. Clin. Infect. Dis, 63(10), p. 1288-1294].
Rhabdoviridae
Активность фавипиравира против вируса бешенства (RABV) была выявлена на клеточной линии мышиной нейробластомы Neuro-2a с ЭК50s при 5.1-7.0 μг/мл [Yamada K., et al. Efficacy of Favipiravir (T-705) in rabies postexposure prophylaxis. - 2016. - J. Infect. Dis, 213(8), p. 1253-1261]. Фавипиравир значительно снизил показатели заболеваемости и смертности у мышей, зараженных RABV, при пероральном применении в дозах от 300 мг/кг/день двукратно в течение 7 дней, начиная с 1-го часа пост-инфекции.
Все описанные выше обобщенные данные по неоспоримой эффективности фавипиравира против очень широкого спектра РНК-вирусов показывают, что данное лекарство прекрасно «закрывает» до сих пор эффективно неохваченную нишу неизлечимых, острых и смертельных вирусных недугов, включая большой спектр тропических лихорадок. До исследований на фавипиравире, против вышеозначенных РНК-инфекций применялись рибавирин и/или альфа-интерферон, однако первый обладает значимо меньшей противовирусной активностью и эффективностью против РНК-вирусов, и оба препарата при длительном применении приводят к дебилитирующим побочным эффектам.
Фавипиравир, опираясь на широкий спектр и доказанный механизм его действия, также может облегчить течение вирусных заболеваний, при своевременном начале приема, а также значимо снизить вирусную нагрузку при течении заболеваний с осложнениями.
Ввиду универсальности и высокой эффективности, продемонстрированной препаратами фавипиравира, представляется необходимым использовать их в периоды эпидемий.
Однако такое использование сопряжено с рядом затруднений. Так, для оказания быстрой и качественной помощи населению необходимо создание резерва стабильных лекарственных препаратов, что в свою очередь сопряжено возможностью их длительного хранения.
В настоящее время единственной доступной для медицинского применения формой фавипиравира являются таблетки для орального применения с содержанием фавипиравира 200 мг/таблетка, срок годности которых составляет 2 года.
При этом пероральные формы вызывают трудности при приеме лекарств у детей, пожилых пациентов и пациентов с дисфагией различной природы, а также тяжелых пациентов, находящихся на интенсивной терапии, подключенных к аппарату ИВЛ или находящихся в состоянии комы, что может существенно затруднять необходимую терапию. Кроме того, прием большого количества таблеток, особенно в течение длительного времени может оказывать негативное влияние на пищеварительную систему человека.
Кроме того, поступление SARS-CoV в организм хозяина опосредуется взаимодействием между закрепленным на оболочке вируса игольчатым гликопротеином и рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (АПФ-2) клеток человека. В наибольшей концентрации рецептор АПФ-2, служащий входными воротами для SARS-CoV-2, экспрессируется в клетках легких, эпителии верхних отделов пищевода, а также в энтероцитах подвздошной и толстой кишки [She J, Liu L, Liu W. COVID-19 epidemic: disease characteristics in children. Journal of Medical Virology. - 2020; 92, p. 747-754]. SARS-CoV-2, воздействуя на рецепторы АПФ-2 в ЖКТ, способен повышать проницаемость слизистой оболочки кишечника, что приводит к нарушению процессов всасывания жидкости и электролитов энтероцитами. Помимо самого SARS-CoV-2, на органы желудочно-кишечного тракта серьезно влияет и лечение COVID-19 антибиотиками, противовирусными и гормональными препаратами, которые оказывают большую нагрузку на органы ЖКТ. Таким образом, у людей с COVID-19 наблюдается нарушение работы желудочно-кишечного тракта, в том числе, тошнота, рвота, диарея, нарушение моторики, дисбактериоз и т.д., тем самым изменяется скорость всасывания лекарственного средства и его биодоступность.
Исходя из вышесказанного, представляется необходимым создание новых лекарственных форм фавипиравира, обладающих противовирусной активностью, с улучшенными фармакотерапевтическими, технологическими, физико-химическими характеристиками, а также с увеличенной биодоступностью, в том числе и лекарственных форм, позволяющих вводить препарат в терапевтически эффективных концентрациях без негативного влияния на пищеварительную систему, присущего пероральным формам.
Задачей настоящего изобретения являлась разработка новой, промышленно реализуемой, препаративной формы фавипиравира, обладающей улучшенными технологическими характеристиками, стабильностью и биодоступностью.
Техническими результатами настоящего изобретения являются:
- улучшение биодоступности фавипиравира;
-улучшение однородности дозирования активного агента в лекарственных средствах;
- повышение стабильности композиции фавипиравира (в том числе фотостабильности, стабильности в разных климатических зонах и долгосрочной стабильности);
- синергетическая противовирусная активность;
- улучшение электрических свойств лекарственного средства фавипиравира в форме порошка;
- уменьшение времени получения восстановленного из лиофилизата препарата фавипиравира;
- уменьшение местнораздражающего действия при инъекционном введении композиции фавипиравира с аминокислотой.
- расширение арсенала противовирусных препаратов.
Ниже приведены термины, которые используются в описании настоящего изобретения. Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в описании, имеют общепринятое в данной области техники значение.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую фавипиравир и по меньшей мере одну аминокислоту в эффективном количестве, а также фармацевтическая композиция в контексте настоящего изобретения может дополнительно содержать один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых эксципиентов, таких как, не ограничиваясь указанным, наполнителей, солюбилизаторов, растворителей, со-растворителей, антиоксидантов, буферных агентов, криопротекторов, разбавителей, консервантов, стабилизаторов, увлажнителей, эмульгаторов, лубрикантов, скользящих веществ, суспендирующих агентов, загустителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, антибактериальных агентов, фунгицидов, регуляторов пролонгированной доставки, изотонических агентов, агентов, регулирующих рН, выбор и соотношение которых зависит от природы, назначения и дозировки.
Неограничивающими (иллюстративными) примерами суспендирующих агентов являются этокс ил иро ванный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, а также смеси этих веществ.
Защита фармацевтической композиции от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как сорбиновая кислота, парабены (метилпарабен, пропилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен, изопропилпарабен, бензилпарабен, гептилпарабен и их смеси), хлорбутанол и подобные им соединения.
В качестве изотонических агентов фармацевтическая композиция может включать, не ограничиваясь указанным, сахара, хлорид натрия, гидрокарбонат натрия и др. Пролонгированное действие фармацевтической композиции может быть обеспечено, не ограничиваясь указанным, с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного агента (например, гидрофильные и гидрофобные полимерные замедлители высвобождения).
Неограничивающими (иллюстративными) примерами подходящих наполнителей являются лактоза, различные типы крахмала, микрокристаллическая целлюлоза, карбонат и фосфат кальция и др.
В качестве растворителей и разбавителей могут быть использованы, не ограничиваясь указанным, вода, пригодные для парентеральных форм органические сложные эфиры, этанол, полиспирты, а также их смеси. Примерами лубрикантов могут быть стеарат магния или кальция, тальк, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия и др. В качестве скользящих веществ могут выступать диоксид кремния, тальк, каолин, бентониты и др. Для регулирования рН могут быть использованы различные органические и неорганические кислоты или щелочи, такие как, не ограничиваясь указанным, соляная кислота, яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты, гидроксид натрия и т.д. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты.
Фармацевтическая композиция может быть введена животным и людям перорально, парентерально (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в полости), сублингвально, местно, в том числе не ограничиваясь указанным, глазное, назальное введение и др., ректально в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают (без ограничения) пероральные формы: таблетки, капсулы, пеллеты, гранулы, порошки, растворы, растворы для распыления в полости рта и носа, сиропы, суспензии и др., пероральные: растворы, суспензии, эмульсии, концентра для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм, аэрозоли и порошки для ингаляционного введения, спреи, пульмопорошки (порошки для распыления с помощью инхалера непосредственно в легкие), порошки и лиофилизаты для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм; ректальные: суппозитории, капсулы и др.; глазные капли.
Термин «эксципиент» в контексте настоящего изобретения характеризует вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении.
Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящего изобретения означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.
Термин «протеиногенные аминокислоты» в контексте настоящего изобретения характеризует аминокислоты, которые включаются в состав белков в ходе биосинтеза в рибосомах под генетическим контролем информационной РНК. Протеиногенные нестандартные аминокислоты возникают из стандартных в процессе посттрансляционных модификаций.
Термин «непротеиногенные аминокислоты» в контексте настоящего изобретения характеризует аминокислоты, которые не принимают участия в образовании белков. В некоторых случаях между непротеиногенными и протеиногенными аминокислотами существует близкое структурное родство, поскольку непротеиногенные аминокислоты включают также производные протеиногенных аминокислот.
Термин «изоэлектрическая точка аминокислот» в контексте настоящего изобретения означает величину рН, при которой заряд аминокислоты равен нулю.
Термин «рацемат» в контексте настоящего изобретения обозначает смесь двух энантиомеров. Аминокислота в виде рацемата характеризует смесь L- и D-изомеров аминокислоты в любых пропорциях.
Термин «лекарственное средство» в контексте настоящего изобретения характеризует вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, лечения заболевания, полученные методами синтеза. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты. Лекарственное средство может быть представлено в виде различных готовых форм, предназначенных для введения в организм животного или человека различными способами, например, не ограничиваясь указанным, перорально, сублингвально, местно, ректально, парентерально, ингаляционно, непосредственно в легкие, например, в виде аэрозоля или пульмопорошка с помощью инхалера.
Термин «лиофилизат» в контексте настоящего изобретения характеризует твердое лекарственное средство в виде порошка или пористой массы, полученное лиофилизацией лекарственных средств жидкой или мягкой консистенции. Лиофилизаты могут быть в виде: порошка; аморфной пористой массы; пористой массы, уплотненной в таблетку, и другой формы. Перед применением лиофилизаты растворяют (диспергируют) для получения препаратов в различных лекарственных формах: растворах; суспензиях; эмульсиях.
Термин «концентрат» в контексте настоящего изобретения характеризует жидкую лекарственную форму, предназначенную для применения после разбавления (разведения). Концентрат может быть получен, не ограничиваясь указанным, посредством растворения лиофилизата в фармацевтически приемлемом растворителе. Если преобразование исходной лекарственной формы в форму применения является двухстадийным, термин «концентрат» применяется для обозначения промежуточной формы. Например, если лиофилизат должен быть сначала растворен в небольшом количестве растворителя с получением концентрата, после чего получившийся раствор перед инфузионным введением должен быть дополнительно разведен в большем количестве разбавителя. В таком случае растворитель и разбавитель могут представлять собой как один и тот же фармацевтически приемлемый эксципиент, так и разные.
Также для целей настоящего изобретения термины «содержащий», «содержит», «включающий» означают, что указанные комбинации, композиции и концентрат включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
Термин «терапевтически эффективное количество» в контексте настоящего изобретения означает количество вещества (а также комбинации веществ), которое при ведении субъекту для лечения или предотвращения заболевания, или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения является достаточным для воздействия такого лечения (профилактики) на заболевание, нарушение или симптом. «Терапевтически эффективное количество» может меняться в зависимости от формы вещества (например, полиморфная форма, соль, сольват, гидрат и т.д.), заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, а также от возраста и/или веса субъекта, которому необходимо такое лечение (профилактика).
Термины «примерно», «приблизительно», «около» характеризуют плюс минус десять процентов от указанной величины.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением новой фармацевтической композиции, проявляющей профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащей в терапевтически эффективных количествах фавипиравир и по меньшей мере одну аминокислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, где массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,1-1,0:1,2 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,1 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,15 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,2 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,25 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,3 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,35 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,4 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,45 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,5 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,55 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,6 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,65 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,7 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,75 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,8 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,85 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,9 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,95 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:1,0 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:1,05 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:1,1 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:1,15 соответственно.
Более предпочтительно массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:1,2 соответственно.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, в которой фавипиравир имеет форму свободного основания.
Все аминокислоты обладают изомерией. Основная масса природных аминокислот представлена α-изомерами, но встречаются и β-, γ-аминокислоты. Все α-аминокислоты, кроме глицина, имеют асимметрический (хиральный) α-углеродный атом и существуют в виде двух энантиомеров (L- и D-аминокислот).
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, в которой по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль представляет собой α-аминокислоту.
Более предпочтительно α-аминокислота представляет собой глицин, аланин, валин, лейцин, глутамин, лизин, аргинин, гистидин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, серии, треонин, аспарагин, цистеин, тирозин.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, в которой по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 2 до 11.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 2,5 до 11.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 3,0 до 11.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 3,5 до 11.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 4,0 до 11.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 4,5 до 11.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 5,0 до 11.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 5,5 до 11.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 6,0 до 11.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 6,5 до 11.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 7,0 до 11.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 7,5 до 11.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 8,0 до 11.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 8,5 до 11.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 9,0 до 11.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 9,5 до 11.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль имеет изоэлектрическую точку от 9,0 до 10.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, в которой по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль представляет собой аминокислоту в L- или D-конфигурации, или в виде рацемата.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, в которой по меньшей мере одна аминокислота представляет собой протеиногенную аминокислоту.
Более предпочтительно протеиногенная аминокислота представляет собой заменимую или незаменимую аминокислоту.
Более предпочтительно протеиногенная аминокислота представляет собой стандартную или нестандартную аминокислоту.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-лизин.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-гистидин.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-метионин.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-орнитин.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-изолейцин.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-лейцин.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-аланин.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой глицин.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-треонин.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-триптофан.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-пролин.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-валин.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-цистеин.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-фенил аланин.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-аспарагин.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-серин.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-тирозин.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-глутаминовую кислоту.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-аспарагиновую кислоту.
Более предпочтительно протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-аргинин.
Более предпочтительно протеиногенная нестандартная аминокислота представляет собой L-селеноцистеин.
Более предпочтительно протеиногенная нестандартная аминокислота представляет собой L-пирролизин.
Помимо протеиногенных аминокислот в настоящем изобретении могут использоваться другие непротеиногенные фармацевтически приемлемые аминокислоты, которые не участвуют в синтезе белка. Такие аминокислоты часто образуются в качестве промежуточных метаболических путей для стандартных аминокислот.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, в которой по меньшей мере одна аминокислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль представляет собой непротеиногенную аминокислоту, выбранную из, не ограничиваясь указанным, N-ацетил-D-аланин, N-ацетилглицин, гидроксилизин, гидроксипролин, нораргинин, гомоаргинин, гомолизин, 2,7-диаминогептановую кислоту, 2,4-диаминомасленную кислоту, 3-аминоаланин, дегидроаланин, оксипролин, цистин, саркозин, ацетилцистеин и/или их фармацевтически приемлемых солей.
В предпочтительных неограничивающих воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит аминокислоту, выбранную из иминокислоты, алифатических, ароматических или гетероциклических аминокислот.
Более предпочтительно алифатические аминокислоты представляют собой амиды моноаминодикарбоновых аминокислот, моноаминомонокарбоновые, оксимоноаминокарбоновые, моноаминодикарбоновые, диаминомонокарбоновые или серосодержащие аминокислоты.
Более предпочтительно моноаминомонокарбоновые аминокислоты выбраны из, не ограничиваясь указанным, глицина, аланина, валина, изолейцина или лейцина.
Более предпочтительно оксимоноаминокарбоновые аминокислоты выбраны из, не ограничиваясь указанным, серина или треонина.
Более предпочтительно моноаминодикарбоновые аминокислоты выбраны из, не ограничиваясь указанным, аспартат или глутамат.
Более предпочтительно амиды моноаминодикарбоновых аминокислот выбраны из, не ограничиваясь указанным, аспарагина или глутамина.
Более предпочтительно диаминомонокарбоновые аминокислоты выбраны из, не ограничиваясь указанным, лизина или аргинина.
Более предпочтительно серосодержащие аминокислоты выбраны из, не ограничиваясь указанным, цистеина или метионина.
Более предпочтительно ароматические аминокислоты выбраны из, не ограничиваясь указанным, фенилаланина, тирозина или триптофана.
Более предпочтительно гетероциклические аминокислоты выбраны из, не ограничиваясь указанным, триптофана, гистидина, или пролина.
В предпочтительных неограничивающих воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит аминокислоту, выбранную из полярных незаряженных, полярных заряженных отрицательно, полярных заряженных положительно или неполярных аминокислот.
Более предпочтительно полярные незаряженные аминокислоты выбраны из, не ограничиваясь указанным, серина, треонина, цистеина, аспарагина, глутамина или тирозина.
Более предпочтительно полярные заряженные отрицательно аминокислоты выбраны из, не ограничиваясь указанным, аспартата или глутамата.
Более предпочтительно полярные заряженные положительно аминокислоты выбраны из, не ограничиваясь указанным, лизина, аргинина или гистидина.
Более предпочтительно неполярные аминокислоты выбраны из, не ограничиваясь указанным, глицина, аланина, валина, изолейцина, лейцина, пролина, метионина, фенилаланина или триптофана.
В предпочтительных неограничивающих воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит аминокислоту, выбранную из, не ограничиваясь указанным, глюкогенных, кетогенных или глюко-кетогенных аминокислот.
Более предпочтительно глюкогенные аминокислоты выбраны из, не ограничиваясь указанным, глицина, аланина, валина, пролина, серина, треонина, цистеина, метионина, аспартата, аспарагина, глутамата, глутамина, аргинина или гистидина.
Более предпочтительно кетогенные аминокислоты выбраны из, не ограничиваясь указанным, лейцин или лизин.
Более предпочтительно глюко-кетогенные аминокислоты выбраны из, не ограничиваясь указанным, изолейцина, фенилаланина, тирозина или триптофана.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, в которой количество фавипиравира составляет от 100 до 4000 мг.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 100 до 3700 мг.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 110 до 3300 мг.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 120 до 3000 мг.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 130 до 2700 мг.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 140 до 2400 мг.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 150 до 2100 мг.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 160 до 1800 мг.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 170 до 1500 мг.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 180 до 1200 мг.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 190 до 900 мг.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 200 до 600 мг.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 200 мг.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 300 мг.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 400 мг.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 600 мг.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 800 мг.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, в которой количество фавипиравира составляет от 5 до 95 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 10 до 90 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 15 до 85 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 20 до 80 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 25 до 75 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 30 до 70 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 35 до 70 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 40 до 70 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 45 до 70 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 50 до 70 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно количество фавипиравира в фармацевтической композиции составляет от 55 до 65 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, в которой количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 10 до 750 мг. Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 20 до 730 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 30 до 710 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 40 до 690 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 50 до 670 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 60 до 650 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 70 до 630 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 80 до 610 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 90 до 590 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 100 до 570 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 110 до 550 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 120 до 530 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 130 до 510 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 140 до 490 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 150 до 470 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 160 до 450 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 170 до 430 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 180 до 410 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 190 до 390 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 200 до 370 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 210 до 350 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 220 до 330 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 230 до 310 мг.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 240 до 290 мг.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, в которой количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 до 95 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 10 до 85 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 15 до 75 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 20 до 65 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 25 до 55 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 25 до 45 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно количество аминокислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 25 до 35 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемый эксципиент выбран из группы, включающей, не ограничиваясь указанным, стабилизатор, буферный агент или регулирующий рН агент.
Фармацевтически приемлемый эксципиент по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 0 до 90 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемый эксципиент по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 1 до 50 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемый эксципиент по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 1 до 25 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемый эксципиент по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 1 до 15 мас. % от массы всей фармацевтической композиции.
Более предпочтительно фармацевтически приемлемый эксципиент в фармацевтической композиции по настоящему изобретению представляет собой гидроксид натрия или соляную кислоту.
Более предпочтительно гидроксид натрия по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 10 до 200 мг.
Более предпочтительно гидроксид натрия по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 10 до 190 мг.
Более предпочтительно гидроксид натрия по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 15 до 180 мг.
Более предпочтительно гидроксид натрия по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 20 до 170 мг.
Более предпочтительно гидроксид натрия по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 25 до 160 мг.
Более предпочтительно гидроксид натрия по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 30 до 150 мг.
Более предпочтительно гидроксид натрия по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 35 до 140 мг.
Более предпочтительно гидроксид натрия по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 40 до 130 мг.
Более предпочтительно гидроксид натрия по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 45 до 120 мг.
Более предпочтительно гидроксид натрия по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 50 до 110 мг.
Более предпочтительно гидроксид натрия по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 55 до 100 мг.
Более предпочтительно гидроксид натрия по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 60 до 90 мг.
Более предпочтительно гидроксид натрия по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 65 до 80 мг.
Более предпочтительно гидроксид натрия по настоящему изобретению может находиться в фармацевтической композиции в количестве от 50 до 150 мг.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, проявляющая профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, где вирус представляет собой вирус, геном которых закодирован одноцепочечной смысловой (+)-нитью, а также антисмысловой (-)-нитью РНК и которые используют вирусную РНК-зависимую-РНК-полимеразу для своей репликации.
Более предпочтительно вирус по настоящему изобретению представляет собой вирус гриппа, коронавирус, пикорнавирус, аренавирус, флавивирус, буньявирус, филовирус, флебовирус, хантавирус, энтеровирус, тогавирус, калицивирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа, риновирусы, метапневмовирусы, ротавирус или норавирус.
Более предпочтительно вирус по настоящему изобретению представляет собой высоковирулентный или низковирулентный вирус.
Более предпочтительно вирус по настоящему изобретению представляет собой SARS-CoV-2, MERS-CoV или Influenza А, В, С.
Более предпочтительно вирус гриппа по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, вирус гриппа А, включая штаммы A (H1N1), A (H1N1) pdm09, A (H1N2), A (H3N2), A (H2N2), A (H4N2), A (H7N2), свиной грипп типа А, птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе, H5N1 и H7N9).
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет получения лекарственного средства, проявляющего профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащего фармацевтическую композицию по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой твердое лекарственное средство.
Более предпочтительно твердое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, саше, драже, порошок или лиофилизат.
Лиофилизация (лиофильная сушка) представляет собой процесс удаления растворителя из замороженного материала путем возгонки (сублимации) кристаллов растворителя в условиях вакуума, т.е. превращения его в пар, минуя жидкую фазу. Лекарственное средство в форме лиофилизата полностью сохраняет свою фармакологическую активность.
Удаление растворителя при лиофилизационной сушке осуществляется главным образом за счет сублимации. Сублимация - это удаление растворителя из замороженного объекта без образования жидкой фазы, она проводится под вакуумом или значительно реже в инертном газе. Стадия замораживания является одной из определяющих стадий для получения качественного лекарственного средства в форме лиофилизата.
К вспомогательным эксципиентам, используемым в лиофильно высушенных лекарственных препаратах по настоящему изобретению, относятся: растворители, со-любилизаторы (ЭДТА, α-циклодекстрин и др.), наполнители (маннит, гли-цин, глюкоза, сахароза, лактоза, молоко и др.), консерванты (бензиловый спирт, этил- и метилпарагидроксибензоат и др.), регуляторы рН (буферные растворы, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота), стабилизаторы, криопротекторы (декстран, желатин, гидроксиэтилкрахмал и др.).
В форме лиофилизатов по настоящему изобретению могут быть представлены как индивидуальные лекарственные вещества, так и их смеси с вспомогательными веществами.
Лиофилизат может быть представлен в форме двух или более компонентов, в которых фавипиравир упакован отдельно от других компонентов. Например, первый компонент, например, в унифицированной дозированной форме, например, саше, флакон или контейнер может содержать фавипиравир. Второй компонент, например, унифицированная дозированная форма, например, саше (пакетированная форма) или флакон, содержащая аминокислоту.
В настоящее время известны проблемы возникновения статического электричества при контакте или ударении частиц сухих компонентов лиофилизированных веществ. Заряд статического электричества возникает при любых перемещениях порошка при изготовлении композиций, при измельчении, пересыпании, тряске. К тому же, при производстве и в процессе хранения твердых лекарственных форм зачастую наблюдается слипание частиц компонентов лекарственного средства, что в свою очередь негативно сказывается на его терапевтической активности. При разработке лекарственного средства в форме порошка проблемой также является получить порошок относительно высокой сыпучести и низкой гигроскопичности.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что при использовании по меньшей мере одной аминокислоты в твердой лекарственной форме, содержащей фавипиравир, удается избежать всех указанных выше недостатков.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой концентрат.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой концентрат, в котором концентрация фавипиравира составляет от 10 до 150 мг/мл.
Более предпочтительно концентрация фавипиравира в концентрате по настоящему изобретению составляет от 10 до 140 мг.
Более предпочтительно концентрация фавипиравира в концентрате по настоящему изобретению составляет от 10 до 130 мг.
Более предпочтительно концентрация фавипиравира в концентрате по настоящему изобретению составляет от 10 до 120 мг.
Более предпочтительно концентрация фавипиравира в концентрате по настоящему изобретению составляет от 10 до 110 мг.
Более предпочтительно концентрация фавипиравира в концентрате по настоящему изобретению составляет от 10 до 100 мг.
Более предпочтительно концентрация фавипиравира в концентрате по настоящему изобретению составляет от 10 до 90 мг.
Более предпочтительно концентрация фавипиравира в концентрате по настоящему изобретению составляет от 10 до 80 мг.
Более предпочтительно концентрация фавипиравира в концентрате по настоящему изобретению составляет от 10 до 70 мг.
Более предпочтительно концентрация фавипиравира в концентрате по настоящему изобретению составляет от 10 до 60 мг.
Более предпочтительно концентрация фавипиравира в концентрате по настоящему изобретению составляет от 10 до 50 мг.
Более предпочтительно концентрация фавипиравира в концентрате по настоящему изобретению составляет от 10 до 40 мг.
Более предпочтительно концентрация фавипиравира в концентрате по настоящему изобретению составляет от 10 до 30 мг.
Более предпочтительно концентрат по настоящему изобретению имеет рН от 6,5 до 8,5.
Более предпочтительно концентрат по настоящему изобретению имеет рН от 7,0 до 7,5.
Концентрат по настоящему изобретению, полученный в том числе восстановлением лиофилизата, в свою очередь, разбавляется до раствора, который подходит для инъекции или инфузии пациенту. Объем водного материала, используемого для восстановления, диктуется концентрацией фавипиравира в конечной фармацевтической композиции. Восстановление с использованием меньшего объема восстановителя, чем объем прелиофилизации, дает получение композиции, которая является более концентрированной, чем перед лиофилизацией.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой парентеральное лекарственное средство.
Парентеральное введение лекарственных средств - это такие пути введения лекарственных средств в организм, при которых они минуют желудочно-кишечный тракт, в отличие от перорального способа применения лекарств. Парентеральные лекарственные средства - это стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий, ингаляций или имплантаций в организм человека или животного. К ним относятся растворы, эмульсии, суспензии, аэрозоли, порошки и таблетки для получения растворов и имплантации, порошки для ингаляций, лиофилизированные препараты для получения лекарственных форм, вводимых в организм парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости).
Парентеральные пути введения включают введение в ткани (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутрикостно), в сосуды (внутривенно, внутриартериально, в лимфатические сосуды), в полости (в плевральную, брюшную, сердечную и суставную полости), в субарахноидальное пространство, а также ингаляционное, интраназальное и субконъюнктивальное введение.
Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, инфузионный раствор, инъекционный раствор, ингаляционное лекарственное средство, в том числе, аэрозоль, спрей или порошок.
Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой инфузионный раствор.
Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой инъекционный раствор.
Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой ингаляционное лекарственное средство.
Более предпочтительно ингаляционное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой аэрозоль, пульмопорошок или спрей.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой лекарственное средство для местного введения.
Под местным введением лекарственных средств понимается нанесение лекарственного препарата на слизистые оболочки (в т.ч. глазное, назальное, ректальное, вагинальное применение, нанесение на десны, слизистую оболочку полости рта и др.), а также введение в наружный слуховой проход.
Более предпочтительно местное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой лекарственное средство для глазного, назального и ректального введения.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой лекарственное средство для ректального введения.
Более предпочтительно ректальное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, суппозитории или капсулы.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, в котором фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей, не ограничиваясь указанным, формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксид анты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.
Более предпочтительно растворитель по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, физиологический раствор, инъекционную воду, апирогенную воду, дистиллированную воду, раствор Рингера или раствор глюкозы.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, проявляющего профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции или лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных инфекций.
Более предпочтительно вирусная инфекция, для лечения и/или профилактики которой применяют фармацевтическую композицию или лекарственное средство по настоящему изобретению, представляет собой COVID-19.
Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют изобретение, но не охватывают все возможные варианты его осуществления и не ограничивают изобретение.
Специалисту в данной области понятно, что возможны и другие частные варианты осуществления изобретения, включающие иные лекарственные формы фавипиравира и аминокислоты в соответствии с настоящим изобретением, не описанные в настоящих примерах, например, таблетки, суппозитории, ингаляционные составы и так далее.
Примеры
Пример 1. Приготовление фармацевтической композиции фавипиравира с аминокислотой в виде раствора.
Предварительно в отдельной емкости смешивали 50% от рассчитанного количества порошка фавипиравира с рассчитанным количеством порошка лизина. В емкость для приготовления растворов помещали воду для инъекций и нагревали до 60-70°С, далее подщелачивали ее и в полученный раствор при перемешивании добавляли предварительно смешанные порошки фавипиравира с лизином. Перемешивание продолжали до полного растворения компонентов. К полученному раствору прибавляли оставшееся количество фавипиравира и продолжали перемешивание при температуре 60-70°С до получения прозрачной фармацевтической композиции в виде раствора. Далее измеряли рН раствора, и при необходимости, корректировали его значение прибавлением раствора гидроксида натрия или соляной кислоты. При достижении требуемого значения рН раствор доводили водой для инъекций до заданного объема и фильтровали через мембранный фильтр, фильтрат разливали в тару и герметично укупоривали.
Аналогичным способом получали фармацевтические композиции фавипиравира с другими аминокислотами, такими как, не ограничиваясь указанным, тирозин, серии.
Пример 2. Приготовление лекарственных средств фавипиравира с аминокислотами в виде лиофилизата и концентрата.
Приготовленные по описанному способу в примере 1 растворы фавипиравира с аминокислотами после фильтрации подвергали лиофильной сушке. На выходе получали твердое лекарственное средство фавипиравира с аминокислотами в виде лиофилизата.
Восстановление раствора. Во флакон полученного лиофилизата с рассчитанным количеством фавипиравира медленно по внутренней стенке добавляли рассчитанное количество физиологического раствора. Флакон энергично встряхивали примерно 30 секунд до полного растворения препарата. В случае неполного растворения препарата перемешивание повторяли. Получали прозрачное жидкое лекарственное средство фавипиравира с аминокислотами в виде раствора от желтого до зеленовато-желтого цвета.
Аналогичным способом получали лиофилизаты и концентраты фавипиравира с другими аминокислотами, такими как, в частности, тирозин и серии.
Пример 3. Изучение противовирусной активности композиции фавипиравира с аминокислотами против вируса SARS-CoV-2.
Противовирусную активность композиций фавипиравира с аминокислотами составов, указанных в табл. 1, в отношении вируса SARS-CoV-2 проводили на постоянной культуре клеток почки африканской зеленой мартышки. В качестве ростовой и поддерживающей применяли среду на солевом растворе Хенкса, содержащую, фетальную телячью сыворотку.
В исследовании использовали девять составов фавипиравира с аминокислотами с различными качественными и количественными характеристиками (составы 1-3, 5-7, 9-11) и три состава, содержащих идентичное своей группе количество фавипиравира (состав 4: количество фавипиравира идентичное составам 1-3; состав 8: количество фавипиравира идентичное составам 5-7; состав 12: количество фавипиравира идентичное составам 9-11) (табл. 1). В качестве контроля использовали физиологический раствор (состав 13). Для инфицирования 13 образцов клеток почки африканской зеленой мартышки вирусом SARS-CoV-2 удаляли ростовую среду с монослоя клеток и вносили вирус SARS-CoV-2, инкубировали в течение 60 мин при температуре 37±0,5°С, затем инокулят удаляли, промывали, в образцы клеток вносили свежую среду, содержащую исследуемые образцы составов 1-13, соответственно. Образцы инкубировали при температуре 37±0,5°С в течение 48 ч. Биологическую активность оценивали титрованием полученной суспензии клеток по цитопатическому действию вируса через 24 и 48 ч после инфицирования. Результаты исследований представлены в табл. 1.
Основным критерием оценки эффективности составов 1-12 in vitro являлся коэффициент ингибирования цитопатогенного действия вируса (КИ, %).
Коэффициент ингибирования (КИ, %) рассчитывался по формуле:
КИ=((Аконтр - Аоп) / Аконтр) × 100%, где:
Аконтр - биологическая активность вируса, определенная в клетках без внесения препарата (с использованием контрольного состава);
Аоп - биологическая активность вируса, определенная в клетках с внесением препарата.
Таким образом, представленные результаты эксперимента наглядно демонстрируют противовирусную активность фармацевтических композиций фавипиравира с различными аминокислотами в соотношениях 1,0:0,1 - 1,0:1,2. При этом, указанные композиции проявляют синергетический эффект в отношении противовирусной активности по сравнению с монотерапией фавипиравиром в идентичных количествах.
Пример 4. Исследование стабильности твердого лекарственного средства в виде лиофилизата фавипиравира с аминокислотами при хранении.
Стабильность лекарственных средств фавипиравира с аминокислотами в форме лиофилизатов, полученных способом, охарактеризованным в примере 2, оценивали методом «ускоренного старения» по содержанию фавипиравира и сравнивали со стабильностью лиофилизатов, содержащих только фавипиравир.
Количественные характеристики лекарственных средств в форме лиофилизатов представлены в таблице 1.
В соответствии с ОФС.1.1.0009.15 метод «ускоренного старения» (хранение при повышенной температуре) основан на зависимости скорости химической реакции от температуры в соответствии с правилом Вант-Гоффа: при повышении температуры на 10°С скорость химической реакции возрастает в 2-4 раза. Испытания устойчивости лиофилизатов проводили методом ускоренного старения при 40±2°С в течение 457 суток, что соответствует 5 годам хранения при стандартных условиях (не более 25°С). Эксперимент проводили на 3 сериях каждого лекарственного средства. Количественное содержание фавипиравира выражали в средних значениях.
Содержание фавипиравира определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
В табл. 2 показано, что после 457 дней хранения в условиях метода «ускоренного старения» лекарственные средства фавипиравира с аминокислотами в форме лиофилизатов по настоящему изобретению (составы 1-3; 5-7; 9-11) обладали увеличенной стабильностью и оставались химически чистыми. Лекарственные средства составов 4, 8, 12 оставались химически чистыми в течение менее 150 суток, к концу эксперимента содержание действующего вещества уменьшалось более чем на 3,5-5%.
Таким образом, лекарственные средства фавипиравира с аминокислотами в форме лиофилизатов по настоящему изобретению (составы 1-3; 5-7; 9-11) обладают статистически достоверной улучшенной стабильностью при хранении по сравнению с составами (4; 8; 12).
Claims (60)
1. Фармацевтическая композиция, проявляющая профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащая в терапевтически эффективных количествах фавипиравир в форме свободного основания и по меньшей мере одну протеиногенную аминокислоту, где массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,1-1,0:1,2 соответственно.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,1; 1,0:0,15; 1,0:0,2; 1,0:0,25; 1,0:0,3; 1,0:0,35; 1,0:0,4; 1,0:0,45; 1,0:0,5; 1,0:0,55; 1,0:0,6; 1,0:0,65; 1,0:0,7; 1,0:0,75; 1,0:0,8; 1,0:0,85; 1,0:0,9; 1,0:0,95; 1,0:1,0; 1,0:1,05; 1,0:1,1, 1,0:1,15 или 1,0:1,2.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой по меньшей мере одна аминокислота представляет собой аминокислоту в L- или D-конфигурации или в виде рацемата.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой по меньшей мере одна аминокислота представляет собой α-аминокислоту.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой по меньшей мере одна аминокислота имеет изоэлектрическую точку от 2 до 11.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, в которой по меньшей мере одна аминокислота имеет изоэлектрическую точку от 5 до 11.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой по меньшей мере одна аминокислота имеет изоэлектрическую точку от 7 до 10.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой протеиногенная аминокислота представляет собой заменимую или незаменимую аминокислоту.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой протеиногенная аминокислота представляет собой стандартную или нестандартную аминокислоту.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, в которой протеиногенная стандартная аминокислота представляет собой L-лизин, L-гистидин, L-метионин, L-глутамин, L-изолейцин, L-лейцин, L-аланин, глицин, L-треонин, L-триптофан, L-пролин, L-валин, L-цистеин, L-фенилаланин, L-аспарагин, L-серин, L-тирозин, L-глутаминовую кислоту, L-аспарагиновую кислоту или L-аргинин.
11. Фармацевтическая композиция по п. 9, в которой протеиногенная нестандартная аминокислота представляет собой L-селеноцистеин, L-пирролизин.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой аминокислота представляет собой иминокислоту, алифатическую, ароматическую или гетероциклическую аминокислоту.
13. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой аминокислота представляет собой амид моноаминодикарбоновой аминокислоты, моноаминомонокарбоновую, оксимоноаминокарбоновую, моноаминодикарбоновую, диаминомонокарбоновую или серосодержащую аминокислоту.
14. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой аминокислота представляет собой полярную незаряженную, полярную заряженную отрицательно, полярную заряженную положительно или неполярную аминокислоту.
15. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой аминокислота представляет собой глюкогенную, кетогенную или глюко-кетогенную аминокислоту.
16. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой количество фавипиравира составляет от 5 до 90 мас.% от массы всей фармацевтической композиции.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, в которой количество фавипиравира составляет от 10 до 90 мас.%, от 15 до 85 мас.%, от 20 до 80 мас.%, от 25 до 75 мас.%, от 30 до 70 мас.%, от 35 до 70 мас.%, от 40 до 70 мас.%, от 45 до 70 мас.%, от 50 до 70 мас.% или от 55 до 65 мас.% от массы всей фармацевтической композиции.
18. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой количество аминокислоты составляет от 5 до 55 мас.% от массы всей фармацевтической композиции.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, в которой количество аминокислоты составляет от 10 до 55 мас.%, от 15 до 55 мас. %, от 20 до 55 мас.%, от 25 до 55 мас.%, от 25 до 45 мас.% или от 25 до 35 мас.% от массы всей фармацевтической композиции.
20. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый эксципиент выбран из группы, включающей стабилизатор, буферный агент или регулирующий рН агент.
22. Фармацевтическая композиция по п. 20, в которой количество фармацевтически приемлемых эксципиентов составляет от 1 до 90 мас.% от массы всей фармацевтической композиции.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, в которой количество фармацевтически приемлемых эксципиентов составляет от 1 до 50 мас.% от массы всей фармацевтической композиции.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, в которой количество фармацевтически приемлемых эксципиентов составляет от 1 до 25 мас.% от массы всей фармацевтической композиции.
25. Фармацевтическая композиция по п. 24, в которой количество фармацевтически приемлемых эксципиентов составляет от 1 до 15 мас.% от массы всей фармацевтической композиции.
26. Фармацевтическая композиция по п. 1, состоящая из фавипиравира и протеиногенной аминокислоты в терапевтически эффективных количествах, где массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,1-1,0:1,2 соответственно.
27. Фармацевтическая композиция по п. 20, состоящая из фавипиравира, протеиногенной аминокислоты в терапевтически эффективных количествах и гидроксида натрия, где массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,1-1,0:1,2 соответственно.
28. Фармацевтическая композиция по п. 20, состоящая из фавипиравира, протеиногенной аминокислоты в терапевтически эффективных количествах, гидроксида натрия и инъекционной воды, где массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,1-1,0:1,2 соответственно.
29. Лекарственное средство, проявляющее профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащее фармацевтическую композицию по пп. 1-28 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
30. Лекарственное средство по п. 29, в котором количество фавипиравира составляет от 100 до 4000 мг.
31. Лекарственное средство по п. 30, в котором количество фавипиравира составляет от 100 до 3700 мг, от 110 до 3300 мг, от 120 до 3000 мг, от 130 до 2700 мг, от 140 до 2400 мг, от 150 до 2100 мг, от 160 до 1800 мг, от 170 до 1500 мг, от 180 до 1200 мг, от 190 до 900 мг или от 200 до 600 мг.
32. Лекарственное средство по п. 30, в котором количество фавипиравира составляет 200 мг.
33. Лекарственное средство по п. 30, в котором количество фавипиравира составляет 300 мг
34. Лекарственное средство по п. 30, в котором количество фавипиравира составляет 400 мг.
35. Лекарственное средство по п. 30, в котором количество фавипиравира составляет 600 мг.
36. Лекарственное средство по п. 30, в котором количество фавипиравира составляет 800 мг.
37. Лекарственное средство по п. 29, в котором количество протеиногенной аминокислоты составляет от 10 до 750 мг.
38. Лекарственное средство по п. 37, в котором количество протеиногенной аминокислоты составляет от 20 до 730 мг, от 30 до 710 мг, от 40 до 690 мг, от 50 до 670 мг, от 60 до 650 мг, 70 до 630 мг, от 80 до 610 мг, 90 до 590 мг, от 100 до 570 мг, от 110 до 550 мг, от 120 до 530 мг, от 130 до 510 мг, от 140 до 490 мг, от 150 до 470 мг, от 160 до 450 мг, от 170 до 430 мг, от 180 до 410 мг, от 190 до 390 мг, от 200 до 370 мг, от 210 до 350 мг, от 220 до 330 мг, от 230 до 310 мг или от 240 до 290 мг.
39. Лекарственное средство по п. 29, отличающееся тем, что представляет собой твердое лекарственное средство.
40. Лекарственное средство по п. 39, отличающееся тем, что представляет собой лиофилизат, порошок.
41. Лекарственное средство по п. 29, отличающееся тем, что представляет собой концентрат.
42. Лекарственное средство по п. 41, отличающееся тем, что концентрат имеет рН от 6,5 до 8,5.
43. Лекарственное средство по п. 42, отличающееся тем, что концентрат имеет рН от 7,0 до 7,5.
44. Лекарственное средство по п. 41, в котором концентрация фавипиравира в концентрате составляет от 10 до 150 мг/мл.
45. Лекарственное средство по п. 44, в котором концентрация фавипиравира в концентрате составляет от 10 до 140 мг/мл, от 10 до 130 мг/мл, от 10 до 120 мг/мл, от 10 до 110 мг/мл, от 10 до 100 мг/мл, 10 до 90 мг/мл, от 10 до 80 мг/мл, от 10 до 70 мг/мл, от 10 до 60 мг/мл, от 10 до 50 мг/мл, от 10 до 40 мг/мл или от 10 до 30 мг/мл.
46. Лекарственное средство по п. 29, отличающееся тем, что представляет собой парентеральное лекарственное средство.
47. Лекарственное средство по п. 46, отличающееся тем, что представляет собой инфузионный раствор.
48. Лекарственное средство по п. 46, отличающееся тем, что представляет собой инъекционный раствор.
49. Лекарственное средство по п. 29, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.
50. Лекарственное средство по п. 49, в котором фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой гидроксид натрия или соляную кислоту.
51. Лекарственное средство по п. 50, в котором количество гидроксида натрия или соляной кислоты составляет от 10 до 200 мг.
52. Лекарственное средство по п. 51, в котором количество гидроксида натрия или соляной кислоты составляет от 10 до 190 мг, от 15 до 180 мг, от 20 до 170 мг, от 25 до 160 мг, от 30 до 150 мг, от 35 до 140 мг, от 40 до 130 мг, от 45 до 120 мг, от 50 до 110 мг, от 55 до 100 мг, от 60 до 90 мг или от 65 до 80 мг.
53. Лекарственное средство по п. 49, отличающееся тем, что растворитель представляет собой физиологический раствор, инъекционную воду, апирогенную воду, дистиллированную воду, раствор Рингера или раствор глюкозы.
54. Лекарственное средство по п. 50, состоящее из фавипиравира, протеиногенной аминокислоты в терапевтически эффективных количествах и гидроксида натрия, где массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,1-1,0:1,2 соответственно.
55. Лекарственное средство по пп. 50, 53, состоящее из фавипиравира, протеиногенной аминокислоты в терапевтически эффективных количествах, гидроксида натрия и инъекционной воды, где массовое соотношение фавипиравира к аминокислоте составляет 1,0:0,1-1,0:1,2 соответственно.
56. Применение фармацевтической композиции по пп. 1-28 или лекарственного средства пп. 29-55 для лечения и/или профилактики вирусных инфекций.
57. Применение по п. 56, где вирусная инфекция представляет собой вирус, геном которого закодирован одноцепочечной смысловой (+)-нитью, а также антисмысловой (-)-нитью РНК и который использует вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу для своей репликации.
58. Применение по п. 57, где вирус представляет собой вирус гриппа, коронавирус, пикорнавирус, аренавирус, флавивирус, буньявирус, филовирус, флебовирус, хантавирус, энтеровирус, тогавирус, калицивирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа, риновирусы, метапневмовирусы, ротавирус или норавирус.
59. Применение по п. 57, где вирус представляет собой высоковирулентный или низковирулентный вирус.
60. Применение по п. 58, где вирус представляет собой SARS-CoV-2, MERS-CoV или Influenza A, B, С.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/RU2022/050274 WO2023033683A1 (ru) | 2021-09-06 | 2022-09-02 | Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2022128461A Division RU2814927C1 (ru) | 2022-11-02 | Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту, лекарственное средство, ее содержащее, а также их применение для лечения и/или профилактики вирусных инфекций | |
RU2022128460A Division RU2022128460A (ru) | 2022-11-02 | Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту, лекарственное средство, ее содержащее, а также их применение для лечения и/или профилактики вирусных инфекций |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2783282C1 true RU2783282C1 (ru) | 2022-11-11 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2621130C2 (ru) * | 2012-12-19 | 2017-05-31 | Колгейт-Палмолив Компани | Цинк аминокислота/триметилглицин галогенид |
RU2711080C2 (ru) * | 2015-06-15 | 2020-01-15 | Олег Петрович Жирнов | Комбинированный аэрозольный состав на основе ингибиторов протеаз и его получение |
CN111214446A (zh) * | 2020-03-07 | 2020-06-02 | 瑞阳制药有限公司 | 一种供注射用法匹拉韦l-精氨酸盐冻干制剂 |
CN112624985A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-04-09 | 北京石油化工学院 | 一种复合物晶体、制备方法及应用 |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2621130C2 (ru) * | 2012-12-19 | 2017-05-31 | Колгейт-Палмолив Компани | Цинк аминокислота/триметилглицин галогенид |
RU2711080C2 (ru) * | 2015-06-15 | 2020-01-15 | Олег Петрович Жирнов | Комбинированный аэрозольный состав на основе ингибиторов протеаз и его получение |
CN111214446A (zh) * | 2020-03-07 | 2020-06-02 | 瑞阳制药有限公司 | 一种供注射用法匹拉韦l-精氨酸盐冻干制剂 |
CN112624985A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-04-09 | 北京石油化工学院 | 一种复合物晶体、制备方法及应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 11 (07.05.2021). Министерство здравоохранения Российской Федерации. [онлайн], [найдено 25.10.2021]. Найдено в Интернете: https://xn--80aesfpebagmfblc0a.xn--p1ai/ai/doc/872/attach/Bmr_COVID-19_compressed.pdf. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Shi et al. | Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo | |
JP6952379B2 (ja) | 急性ウイルス性呼吸器疾患を治療するための経鼻医薬組成物 | |
US20220125767A1 (en) | Thiazolide compounds for treating viral infections | |
CN106659711A (zh) | 呈现长期稳定性的褪黑素注射剂的持久制剂 | |
JP2023516628A (ja) | ヌクレオチド系化合物のコロナウイルス感染症の治療での使用 | |
RU2783282C1 (ru) | Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту, лекарственное средство, ее содержащее, а также их применение для лечения и/или профилактики вирусных инфекций | |
RU2814927C1 (ru) | Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту, лекарственное средство, ее содержащее, а также их применение для лечения и/или профилактики вирусных инфекций | |
TW202203946A (zh) | 用於人或動物之慢性或急性之病毒感染症及/或敗血症之預防或治療的組成物 | |
RU2789612C1 (ru) | Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и гидрат аминокислоты и/или ее фармацевтически приемлемой соли | |
WO2023033683A1 (ru) | Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту | |
US11376306B2 (en) | Peptides and uses therefor as antiviral agents | |
US9675547B2 (en) | Local administration-type pharmaceutical for improving dysphagia | |
WO2023085979A1 (ru) | Новые производные фавипиравира | |
US8193152B2 (en) | Treatment or prevention of hemorrhagic viral infections with immunomodulator compounds | |
RU2737086C2 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
US11197912B2 (en) | Prevention and treatment of viral infection and viral infection-induced organ failure | |
US20230270709A1 (en) | Antiviral pharmaceutical composition for topical administration | |
CN112794807B (zh) | 九氨胍及其制备方法和防治冠状病毒感染的应用 | |
NL2027924B1 (en) | Antimicrobial peptide for prevention and treatment of virusinfections | |
CA3235242A1 (en) | Modified tripeptides for use in the treatment of a non-enveloped virus infection | |
RU2435606C1 (ru) | Лекарственное средство, обладающее противовирусными свойствами | |
US20230181498A1 (en) | New use of n,n-bis-2-mercaptoethyl isophthalamide | |
US20240009263A1 (en) | Compounds for treating enveloped virus infections | |
WO2021195763A1 (en) | Antiviral ruthenate(iii) therapeutics | |
WO2021205053A1 (es) | Composición inyectable de melatonina para el tratamiento de enfermedades virales |