CN112794807B - 九氨胍及其制备方法和防治冠状病毒感染的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了九氨胍及其制备方法和防治冠状病毒感染的应用，九氨胍即2‑氨基‑N‑（N‑（N，N‑二甲基氨基甲酰氨基）氨基甲酰氨基）‑5‑胍基戊酰胺，分子式是C8H12ON9，它是由精氨酸侧链氨基保护后与1,1‑二甲基双胍盐酸盐、二氯甲烷、EDC·HCl和DMAP缩合反应，产物再与三氟乙酸、二氯甲烷进行侧链氨基脱保护反应制得，可应用于患有冠状病毒感染和冠状病毒肺炎患者的治疗，可抑制病毒进入细胞，从而控制感染，以达到预防和治疗冠状病毒感染的目的。

Description

九氨胍及其制备方法和防治冠状病毒感染的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及防治冠状病毒感染的化学药物，具体地说是九氨胍及其制备方法和防治冠状病毒感染的应用。
背景技术
冠状病毒是一类具有囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒，是自然界广泛存在的一大类病毒。某些冠状病毒会感染人类和动物并引起特定疾病，例如中东呼吸综合征(MERS)、严重急性呼吸综合征(SARS)或新型冠状病毒肺炎(COVID-19)，有些冠状病毒传染性强，防治较难。
冠状病毒表面嵌合有S-蛋白，可以与宿主细胞表面的ACE2结合，使宿主细胞启动胞饮过程从而侵入细胞，引起疾病。通过抑制胞饮过程，阻断病毒进入细胞可有效防止病毒增殖，从而达到预防或治疗冠状病毒感染的目的。
目前全球流行的SARS-CoV-2仍缺乏有效的治疗药物，急需研发一种能有效防治冠状病毒感染的药物。
发明内容
本发明的一个目的，是要提供一种化学药物九氨胍；
本发明的另外一个目的，是要提供上述九氨胍的一种制备方法；
本发明的还有一个目的，是要提供上述九氨胍在防治冠状病毒感染方面的应用,九氨胍能够破坏或者干扰冠状病毒进入细胞的过程，从而抑制病毒进入细胞，以达到特效防治冠状病毒感染的目的。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
九氨胍，其化学名称为：2-氨基-N-(N-(N,N-二甲基氨基甲酰氨基)氨基甲酰氨基)-5-胍基戊酰胺，分子式是C8H12ON9，九氨胍的化学结构式为
Figure GDA0003013282300000021
英文名称为：2-amino-N-(N-(N,N-dimethylcarbamimidoyl)carbamimidoyl)-5-guanidinopentanamide。
本发明还提供了上述九氨胍的制备方法，包括依次进行的以下步骤：
I.精氨酸侧链氨基保护反应
取精氨酸溶于氢氧化钠溶液后加入四氢呋喃，所得精氨酸混合溶液中，滴入BOC酸酐和四氢呋喃混合溶液，进行侧链氨基保护反应，萃取，干燥，得侧链氨基保护产物。该精氨酸侧链氨基保护反应的化学反应式为：
Figure GDA0003013282300000022
II.缩合反应
取1,1-二甲基双胍盐酸盐溶于二氯甲烷，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和侧链氨基保护产物进行缩合反应，提纯后得中间产物。该缩合反应的化学反应式为：
Figure GDA0003013282300000023
III.精氨酸侧链氨基脱保护反应
取中间产物溶于三氟乙酸(TFA)和二氯甲烷(DCM)进行精氨酸侧链氨基脱保护反应，浓缩回收溶剂，复溶后冷冻干燥，即得所述九氨胍。该反应的化学反应式为：
Figure GDA0003013282300000024
作为本发明的一种限定，氢氧化钠溶液的质量浓度为5-7％；
精氨酸混合溶液中精氨酸与氢氧化钠溶液、四氢呋喃的重量体积比为2-3g：25-35mL：10-20mL；
BOC酸酐混合溶液中BOC酸酐和四氢呋喃的体积比为18-25：20-24；
步骤I中，所述萃取的溶剂为乙酸乙酯，其中，该步骤为精氨酸侧链氨基的保护反应。
作为本发明的第二种限定，步骤I中，滴完BOC酸酐和四氢呋喃混合溶液后，还需补加入水和四氢呋喃，补加的水和四氢呋喃的体积比为1：1；
作为本发明的第三种限定，步骤II中，1,1-二甲基双胍盐酸盐、二氯甲烷、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶与侧链氨基保护产物的重量体积比为7-10g：450-600mL：15-23g：5-12g：9-12g。
作为本发明的第四种限定，步骤II中，所述侧链氨基保护产物的加入方法是，先加入40-60wt％所需侧链氨基保护产物反应16-24h，再加入剩余侧链氨基保护产物反应16-24h。本步骤中侧链氨基保护产物是分次加入使反应有效进行且提高收率。
作为本发明的再一种限定，步骤III中，中间产物、三氟乙酸和二氯甲烷的重量体积比为2-3g：20-30mL：20-30mL。
作为本发明的还有一种限定，步骤III中，所述精氨酸侧链氨基脱保护反应的时间为0.5-2h。
本发明还提供了上述九氨胍的应用，用作制备预防或治疗冠状病毒感染的药物。
作为进一步限定，所述冠状病毒为SARS-CoV-2或其变异型；所述预防或治疗冠状病毒感染的药物为片剂、胶囊或液体制剂。
九氨胍用作防治冠状病毒感染的药物时，剂量自50mg/次、每日一次开始，逐渐加量至600-1000mg/d，或至患者出现药物副作用。治疗对象可以是患有冠状病毒感染的病人、预防冠状病毒感染的人群，或者复发的患者；九氨胍可以单独施用，还可以与其它药物合用，其可以任何方便的药物形式(如片剂、液体制剂等)和途径(如口服、静脉，呼吸道吸入)给药，优选口服使用；对于成年人，九氨胍的施用方式为初始剂量50mg，每日一次；每天增加一次剂量，每次加倍；逐渐至有效剂量；每日最高1000毫克，或者加至患者出现药物副作用。
由于采用了上述技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的技术进步在于：
(1)本发明的九氨胍，能够破坏或者干扰新冠状病毒进入细胞的的胞饮过程，从而抑制病毒进入细胞，实验证明九氨胍可以阻止病毒进入细胞使得本发明能够确定新型治疗性应用，特别是在冠状病毒感染和冠状病毒肺炎治疗的领域有良好效用；
(2)本发明的九氨胍适用于冠状病毒感染患者或待预防的患者，待预防的患者可以是未感染过或经过治愈后复发的患者，用途广泛；
(3)本发明的制备方法，过程简单可靠，产出率高，可批量生产。
本发明的制备方法用于制备九氨胍，所制九氨胍能够作为药物用于预防和治疗冠状病毒感染。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步详细说明，应当理解所描述的实施例仅用于解释本发明，并不限定本发明。
实施例1一种的九氨胍的制备方法
本实施例包括依次进行的以下步骤：
I.精氨酸侧链氨基保护反应：
取3.8kg NaOH溶于60L水，制得质量浓度为6.3％的NaOH溶液(溶质体积忽略不计)；
取5kg精氨酸溶于NaOH溶液，再加入30L四氢呋喃继续搅拌，得精氨酸混合溶液；
取22L Boc酸酐与20L四氢呋喃混匀，制得Boc酸酐混合溶液；
将Boc酸酐混合溶液缓慢滴加入精氨酸混合溶液，0.5h滴加完毕，继续补加15L水和15L四氢呋喃，20℃反应10h后，升温至40℃保温反应12h；侧链氨基保护反应完毕后，减压浓缩回收四氢呋喃，补加40L水，使用乙酸乙酯萃取，所得乙酸乙酯相经干燥，得油状的侧链氨基保护产物，收率为85％。
II.缩合反应：取1,1-二甲基双胍盐酸盐0.828kg，溶于50L二氯甲烷，加入1.92kgEDC·HCl、0.9kg DMAP和0.575kg侧链氨基保护产物，搅拌进行缩合反应24h，再次添加0.575kg侧链氨基保护产物，搅拌进行缩合反应24h，共计反应48h后，加入100L水洗一次，再用质量浓度1％的NaOH水溶液洗一次，饱和食盐水水洗一次，干燥后减压回收二氯甲烷，得到的油状物加入足量的石油醚打浆，有固体析出，减压抽滤，石油醚洗涤得白色固体状的中间产物，收率为65％。
III.精氨酸侧链氨基脱保护反应：取0.5kg中间产物与5L三氟乙酸和5L二氯甲烷室温搅拌反应1h，减压浓缩，回收溶剂，加入5L水复溶溶解，冷冻干燥，即得到白色固态的九氨胍，标记为Y1，收率为43％。
所得九氨胍Y1的化学名称为：2-氨基-N-(N-(N，N-二甲基氨基甲酰氨基)氨基甲酰氨基)-5-胍基戊酰胺，分子式是C8H12ON9，其分子量为250，化学结构式及英文名称为：
Figure GDA0003013282300000051
实施例2-6九氨胍的制备方法
本实施例分别为一种九氨胍的制备方法，它们的具体步骤与实施例1基本相同，不同之处在于部分工艺参数及最终九氨胍(所制备的九氨胍依次标记为Y2-Y6)的收率不同，具体不同的工艺参数见表1；
表1实施例2-6工艺参数
Figure GDA0003013282300000061
实施例7九氨胍抑制冠状病毒感染细胞实验
本实施例验证九氨胍Y1抑制冠状病毒感染细胞的效果。
(一)实验方案：利用S蛋白伪型包装的慢病毒LVX-luciferase-IRES-Puro感染过量表达ACE2的293T单克隆细胞株，通过MTT法测定药物毒性和读取luciferase荧光强度，用以判断九氨胍抑制冠状病毒感染细胞的效果。
(二)实验试剂盒及简介：SPIKEYTM新冠假病毒试剂盒(SPIKEY-ML)，购自北京中吉当康基因技术有限公司。
SPIKEYTM系统主要包括：
A)包膜上嵌和有S蛋白的两种重组慢病毒假病毒，一种携带GFP和puromycin抗性基因，用于细胞水平评估；另外一种携带luciferase和puromycin抗性基因，既可用于细胞水平，也可用于动物模型评估。
B)过量表达人ACE2基因的293T单克隆细胞株，用于慢病毒假病毒感染筛选，通过计数GFP阳性抗性克隆数或读取luciferase荧光强度来评价感染效率，进而初步确定药物有效性。
(三)实验步骤：
①细胞接种：接种人ACE2过度表达的293T细胞1.0E+04于96孔板中，至过夜达到25％密度。
②药物提前处理：感染前1小时更换含polybrene(8ug/mL)培养基，同时加入药物浓度为20Mm、10Mm、5Mm、2.5Mm、1.25Mm、0.625Mm、0.31Mm、0.156Mm或0Mm的九氨胍Y1。
③假病毒感染：96孔板每孔加入层析纯化的高滴度Luc-pseudovirus 1ul，16小时后更换含新鲜DMEM培养基。
④感染48小时后，每个药物浓度一半孔内更换新鲜DMEM培养基100ul同时加入20μl CellTiter
Figure GDA0003013282300000071
AQueous One Solution Reagent，37℃培养1小时后，利用BioTek酶标仪检测490纳米吸光度值，计算细胞增殖效率；另一半细胞吸干培养基后每孔内加入100ulLuciferase Cell Culture Lysis Reagent室温轻摇15min后，上清转入96孔白板利用GloMax Discover机器检测荧光值，计算抑制效果。
(四)实验结果：
结果如表2所示，经计算，九氨胍Y1对ACE2-293T细胞的CC50(表示细胞毒性，抑制50％细胞的药物浓度)值为2.5mM；其IC50(表示抑制病毒进入细胞50％的药物浓度)为0.6mM；实验表明九氨胍能有效抑制新冠病毒进入细胞；九氨胍Y1对于病毒感染细胞有明确的抑制作用。
表2不同浓度九氨胍Y1抑制冠状病毒感染细胞实验结果
Figure GDA0003013282300000081
实施例8九氨胍的抗SARS-CoV-2效果实验
本实施例用九氨胍Y1对SARS-CoV-2病毒进行实验，在国家BSL-3实验室进行，在细胞水平评价九氨胍抗SARS-CoV-2效果。
一)实验材料：
受试药物：浓度为1M的九氨胍Y1。
细胞：VeroE6细胞，由中国医学科学院医学实验动物研究所病原中心保存。
病毒：SARS-CoV-2，滴度为105TCID50/mL，由中国医学科学院医学实验动物研究所病原中心-80℃保存。使用病毒滴度为100TCID50。
二)实验方法：
(a)无菌96孔培养板，每孔加入100μl浓度为4×105cell/mL Vero E6细胞，37℃5％CO2培养24小时；
(b)药物用DMEM培养基(含2％双抗)稀释到8mM，然后2倍系列稀释，8mM，4mM，2mM，1mM，0.5mM，共5个稀释度。每个浓度4个复孔，每孔100μl，然后每孔再加入等体积100TCID50病毒，37℃，5％CO2孵箱作用1h；
(c)1h后，弃去96孔培养板中细胞培养液，加入上述混合液；
(d)同时设立细胞对照、病毒对照；
细胞对照：每孔200μl DMEM培养基(含2％双抗)加入至长成单层的Vero E6细胞96孔培养板中，共4个复孔。
病毒对照：每孔100μl DMEM培养基(含2％双抗)，再加入等体积100TCID50病毒，共4个复孔，37℃作用1h，1h后弃去96孔培养板中细胞培养液，加入上述病毒液。
(e)细胞37℃，5％CO2孵箱孵育5天；
(f)光学显微镜下观察细胞病变(CPE)，细胞有CPE变化记为“+”，细胞无CPE变化或正常细胞形态记为“-”。
(g)药物效果计算：
药物抑制病毒半数有效浓度为EC50，
Figure GDA0003013282300000091
其中，A:大于50％抑制率的百分数，B:小于50％抑制率的百分数，C:log(稀释倍数)，D:log(小于50％抑制率所对应的药物浓度)，如药物无抑制病毒作用将无法测得EC50；
四)、实验结果：
根据药物抑制病毒半数有效浓度EC50计算公式，得出EC50＝2.82Mm,具体结果见表1。
表1.药物抗SARS-CoV-2效果
Figure GDA0003013282300000101
“+”为细胞有CPE变化，“-”为细胞无CPE变化或正常细胞形态。
结论：根据细胞水平的筛选结果，九氨胍的EC50为2.82mM，即在这一浓度，50％的细胞没有感染病毒后的变化；表明在这一浓度九氨胍抗SARS-CoV-2效果最好，可有效抑制SARS-CoV-2病毒感染。
另外，需要说明的是，九氨胍也可预防和治疗SARS-CoV-2的变异型冠状病毒的感染。
需要注意，上述实施例，仅是本发明的较佳实施例，并非是对本发明所作的其他形式的限定，任何熟悉本专业的技术人员都可能利用上述技术内容作为启示加以变更或改型为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明权利要求的技术实质，对以上实施例所作出的简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明权利要求保护的范围。

Claims (10)

1.九氨胍，其特征在于，其化学名称为：2-氨基-N-（N-（N,N-二甲基氨基甲酰氨基）氨基甲酰氨基）-5-胍基戊酰胺，分子式是C8H12ON9，九氨胍的化学结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
英文名称为2-amino-N-(N-(N,N-dimethylcarbamimidoyl)carbamimidoyl)-5-
guanidinopentanamide。
2.权利要求1所述的九氨胍的一种制备方法，其特征在于，它是包括依次进行的以下步骤：
I.精氨酸侧链氨基保护反应
取精氨酸溶于氢氧化钠溶液后，加入四氢呋喃，所得精氨酸混合溶液中，滴入BOC酸酐和四氢呋喃混合溶液，进行侧链氨基保护反应，萃取，干燥，得侧链氨基保护产物；
所述精氨酸侧链氨基保护反应的化学反应式为：
Figure 62542DEST_PATH_IMAGE002
；
II.缩合反应
取1,1-二甲基双胍盐酸盐溶于二氯甲烷，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶和侧链氨基保护产物进行缩合反应，提纯后得中间产物；
所述缩合反应的化学反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure 917366DEST_PATH_IMAGE004
；
III.精氨酸侧链氨基脱保护反应
取中间产物溶于三氟乙酸和二氯甲烷进行精氨酸侧链氨基脱保护反应，浓缩回收溶剂，复溶后冷冻干燥，即得所述九氨胍；
所述精氨酸侧链氨基脱保护反应的化学反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
3.根据权利要求2所述的九氨胍的制备方法，其特征在于，所述步骤I中：
氢氧化钠溶液的质量浓度为5-7%；
所述精氨酸混合溶液中精氨酸与氢氧化钠溶液、四氢呋喃的重量体积比为2-3g：25-35mL：10-20mL；
所述BOC酸酐混合溶液中BOC酸酐和四氢呋喃的体积比为18-25：20-24。
4.根据权利要求2或3所述的九氨胍的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，滴完BOC酸酐和四氢呋喃混合溶液后，还需补加水和四氢呋喃。
5.根据权利要求2或3所述的九氨胍的制备方法，其特征在于，所述步骤II中，1,1-二甲基双胍盐酸盐、二氯甲烷、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶与侧链氨基保护产物的重量体积比为7-10 g：450-600 mL：15-23 g：5-12 g：9-12 g。
6.根据权利要求2或3所述的九氨胍的制备方法，其特征在于，所述步骤II中，侧链氨基保护产物的加入方法是：
先取所需侧链氨基保护产物重量的40-60%，反应16-24h，再加入剩余量的侧链氨基保护产物，反应16-24h。
7.根据权利要求2或3所述的九氨胍的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，中间产物、三氟乙酸和二氯甲烷的重量体积比为2-3g：20-30mL：20-30mL。
8.根据权利要求2或3所述的九氨胍的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，精氨酸侧链氨基脱保护反应的时间为0.5-2h。
9.权利要求1所述的九氨胍用作制备预防或治疗冠状病毒感染的药物的应用。
10.根据权利要求9所述的九氨胍用作制备预防或治疗冠状病毒感染的药物的应用，其特征在于，所述冠状病毒为SARS-CoV-2或其变异型；所述预防或治疗冠状病毒感染的药物为片剂、胶囊或液体制剂。
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