CN113288900A - 巴洛沙韦或巴洛沙韦酯在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物中的应用 - Google Patents
巴洛沙韦或巴洛沙韦酯在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及巴洛沙韦或巴洛沙韦酯在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物中的应用。经研究，本发明的巴洛沙韦在30μM及以上浓度具有显著的细胞毒性作用，在10μM及以下浓度时对细胞无明显的毒性作用，在浓度为3‑10μM时，体外有显著的抗新型冠状病毒的作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及巴洛沙韦和/或巴洛沙韦酯在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引起的疾病的药物中的应用。
背景技术
据医学顶级期刊《柳叶刀》发表的一项研究，对9名患者的10 株新型冠状病毒基因序列进行新的遗传分析，发现新型冠状病毒与两种源自蝙蝠的SARS类似冠状病毒的关联最为密切。
由于该病毒及引发的肺炎在全球属于首次发现，迄今为止还没有任何上市的特效药。目前西医从病原微生物的角度研究比较多的为广谱抗病毒药，最近的相关体外细胞试验结果表明治疗流感的阿比多尔和治疗艾滋病的达芦那韦能有效抑制新型冠状病毒，但是没有临床数据支撑。此外，美国吉利德科学公司的瑞德西韦在体外和动物模型中对SARS和中东呼吸综合征的病毒病原体均有活性，二者和新冠病毒在结构上非常相似。
此次发现的冠状病毒是一种先前尚未在人类中发现的新型冠状病毒，目前尚没有特效药物或疫苗，情势严峻。所以，一种可以有效预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物也就显得尤为迫切和重要。
巴洛沙韦酯(Baloxavirmarboxil)是一种小分子巴洛沙韦 (baloxavir)前体药物，可选择性抑制cap依赖型核酸内切酶，阻止聚合酶功能和流感病毒mRNA复制。目前用于治疗12岁及以上不超过48小时的无并发症的急性流感患者。
但是尚未有巴洛沙韦在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物中的应用的报道。
发明内容
为了缓解目前严峻的形势，本申请的发明人经过不断地研究，发现现有药物巴洛沙韦和/或巴洛沙韦酯对于新型冠状病毒引发的疾病有预防和/或治疗作用，因此，提供一种巴洛沙韦和/或巴洛沙韦酯在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种巴洛沙韦和/或巴洛沙韦酯在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物中的应用。
优选地，所述新型冠状病毒为2019-nCoV；
优选地，所述新型冠状病毒为动物感染性新型冠状病毒，优选为哺乳动物感染性新型冠状病毒，更优选为人感染性新型冠状病毒。
优选地，所述新型冠状病毒引发的疾病为2019冠状病毒病，优选为新型冠状病毒肺炎。
巴洛沙韦酯结构式如下所示：
巴洛沙韦酯片是抗流感病毒制剂，用于A型或B型流行性感冒病毒感染，为单剂量口服给药制剂。
剂型规格：片剂，10mg、20mg、40mg；颗粒剂(500mg：10mg， 2％)。
适应症或功能：用于甲型或乙型流感病毒感染。
作用机制：巴洛沙韦酯是一种前药，通过水解转化为巴洛沙韦，发挥抗流感病毒活性。巴洛沙韦通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶(cap-dependentendonuclease)起到抑制病毒复制的作用。
与现有技术相比较，本发明具有如下技术优势：
(1)巴洛沙韦酯是一种“全球首创”的口服抗病毒药物，只需服用一次就可以见效；能够治疗对奥司他韦产生抗性的病毒株和禽流感病毒株；
(2)流感属于季节行性流行的公共卫生事件，每年冬春季节容易大规模爆发，且有可能反复感染。目前，流感的治疗药物主要是磷酸奥司他韦，即达菲，达菲需要每日服用2片，连服5天。巴洛沙韦酯为单剂量口服给药方案，仅需在出现流感症状的48小时内服有一次即可快速控制流感，极大地减少了服药时间，提高了患者的顺应性。
(3)目前对于新型冠状病毒引发的疾病没有有效的药物，而本申请的发明人通过“巴洛沙韦体外对新型冠状病毒的抑制作用研究”显示巴洛沙韦体外有显著的抗新型冠状病毒活性的作用，因此，巴洛沙韦和/或巴洛沙韦酯可以用于制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法通常按照常规条件或按照厂商所建议的条件。
巴洛沙韦和巴洛沙韦酯原料药及其制剂参照CN107709321A， TW201922259A或WO2019098259A1的方法制备。
实施例1巴洛沙韦酯的制备
将化合物I(4.0g，8.3mmol)、碳酸钾(1.483g，10.7mmol)、碘化钾(0.549mg，3.3mmol)、四氢呋喃33.1g、N,N-二甲基乙酰胺3.8g 和水80.3mg加入反应瓶中，搅拌下，升温至60℃，加入氯甲基碳酸甲酯(1758.9mg，14.2mmol)，保温60℃，搅拌9小时，冷却至20℃，加入乙酸822.0mg、2-丙醇3.1g、水20.0g，使用四氢呋喃(1.8g，8.9g) 萃取2次，减压浓缩至浓缩液约为32g，浓缩物升温至45℃，加入 2-丙醇1.6g，冷却至20℃，加入乙酸钠水溶液(乙酸钠339.0mg，水 46.0g)，冷却至5℃，搅拌3小时，过滤，滤饼依次使用2-丙醇水溶液(2-丙醇4.7g，水6.0g)、2-丙醇6.3g洗涤后，加入二甲基亚砜30.9g，搅拌下升温至60℃，依次加入二甲基亚砜水溶液(二甲基亚砜2.2g、水4.8g)、二甲基亚砜水溶液(二甲基亚砜19.9g、水28.4g)，冷却至 20℃，保持20℃，搅拌3小时，过滤，滤饼依次使用二甲基亚砜水溶液(二甲基亚砜8.0g、水4.8g)、水12g洗涤，真空干燥得巴洛沙韦酯白色结晶性化合物4.21g。
其中化合物I可按照CN107709321A中公开的方法制备。
实施例2巴洛沙韦酯片的制备
处方：
1)将原料药巴洛沙韦酯、交联羧甲基纤维素钠、乳糖水合物称量后分别过30目筛，进行混合，得到混合粉末，再采用聚乙烯吡咯啶酮水溶液做粘合剂，使用湿法制粒机进行湿法制粒。湿法制粒时水分占混合物粉末的比重为10-45％。
2)湿颗粒与微晶纤维素、硬脂酸富马酸钠混合后，进行整粒，使用混合机进行总混合。
3)将总混颗粒使用压片机进行压片。
4)将聚乙烯醇、氧化钛、滑石粉、聚乙二醇400加水或者乙醇配置成包衣液。使用包衣机进行包衣。制成白色至淡黄色的圆形或椭圆形的包衣片。
5)采用PTP内包装，再外包装。
实施例3巴洛沙韦体外对新型冠状病毒的抑制作用研究
一、实验主要材料和设备
1.测试药物：Baloxavir，药物分子量483.5。
2.细胞：非洲绿猴肾细胞Vero。
3.病毒：新型冠状病毒，由临床感染者痰液样本中分离获得，并经全基因测序验证。
4.病毒核酸提取及检测试剂盒：磁珠法病毒核酸提取试剂 (MVR01)及新型冠状病毒核酸检测试剂(荧光PCR法， Z-RR-0479-02-50)，上海之江生物科技有限公司产品。
5.MEM培养基：Life Technologies公司产品。
6.胎牛血清：Life Technologies公司产品。
7.青霉素、链霉素：Life Technologies公司产品。
8.TPCK-胰酶(牛胰腺来源VIII型)：Life Technologies公司产品。
9.细胞培养板等一次性实验耗材等：均购自Corning公司。
10.CO2培养箱：Thermo 3110，Thermo美国热电公司产品。
11.荧光定量PCR仪：Bio-Rad CFX96.
12.生物安全柜：Thermo美国热电公司产品。
13.台式冷冻高速离心机：Thermo美国热电公司产品。
14.各种加液移液器：Eppendorf公司产品。
15.电子天平：瑞士梅特勒公司产品。
二、实验方法
1.用DMSO溶解巴洛沙韦，配置成药物浓度为20mM。药液用 0.22μM滤器过滤除菌后-20℃保存备用。
2.测定药物对非洲绿猴肾细胞Vero的毒性作用
在Vero细胞培养体系内，采用CCK-8法检测不同浓度的药物对 Vero细胞的毒性，计算药物对细胞的最大无毒浓度(IC10)，为体外抗病毒药效的最适试验浓度选择做准备。
细胞增殖-毒性检测法：
(1)Vero细胞以5000个/孔的浓度接种96孔培养板，37℃、 5％CO2孵箱培养，至细胞单层，弃掉培养液，采用Hank’s溶液洗细胞2次。
(2)药物稀释：采用MEM培养基3倍稀释药物系列浓度，起始浓度为100uM。每浓度3复孔，每孔100ul，同时设Vero细胞正常生长对照，37℃、5％CO2孵箱培养48h。每孔加入10ul的CCK-8试剂，3小时后用酶标仪测定在450nm处的OD值，计算药物对细胞的剂量毒性效应最大无毒性浓度。
3.新型冠状病毒TCID50测定：
细胞病变观察法：
(1)Vero细胞以10000个/孔的浓度接种96孔培养板， 37℃5％CO2孵箱培养至细胞对数生长期最旺盛75％-90％成片细胞，弃掉细胞培养液，采用Hank’s溶液洗细胞2次(以去除残留的血清)。
(2)将新型冠状病毒株用病毒生长液(500ml MEM培养基中含 FBS 2％、青酶素100U/m1、链酶素100μg/ml，TPCK-胰酶16ug/ml) 1000倍稀释后作为起始浓度，再依此作10倍梯度稀释8个浓度，每浓度接种细胞4孔，每孔100ul，同时设正常细胞对照。37℃5％CO2孵箱6天。每天在倒置显微镜下观察细胞形态CPE变化，用 Reed-Muench法，计算病毒半数感染浓度TCID50。
(3)结果实验用的新冠病毒TCID50为10-6.5/100ul。
4.Baloxavir体外对新型冠状病毒的抑制作用
在Vero细胞培养模型上，采用新型冠状病毒特异性核酸检测试剂盒(荧光PCR法)，检测不同浓度的巴洛沙韦对新型冠状病毒的抑制作用。
三、试验结果
1.Baloxavir对Vero细胞的毒性作用
结果：30μM及以上浓度的药物对Vero细胞具有显著的毒性作用，细胞死亡超过50％。10μM及以下浓度的药物对细胞无明显的毒性作用，细胞存活力大于90％以上。
2.Baloxavir体外抑制新型冠状病毒的作用
以非洲绿猴肾细胞Vero为模型，在24孔培养板中，用新型冠状病毒株(COVID-19)以100TCID50感染细胞2小时后，吸弃含病毒的培养液，并用PBS洗细胞2次。然后加入含不同浓度药物的培养基，继续培养48小时。实验以不加药物的病毒感染细胞为对照。吸取细胞培养上清液，磁珠法抽提病毒核酸，采用荧光定量PCR法分析不同浓度药物处理的细胞培养上清液中病毒的含量。结果如下：
注：FAM Ct值，表示病毒核酸水平。Ct值越大，说明病毒越少。反之，Ct值越小，说明病毒越多。
四、试验结论
本研究结果表明：在Vero细胞模型中，Baloxavir药物在30μM 及以上浓度具有显著的细胞毒性作用，细胞死亡超过50％。药物在 10μM及以下浓度时对细胞无明显的毒性作用，细胞存活力大于90％。 Baloxavir在浓度为3-10μM时，体外有显著的抗新型冠状病毒的作用。
Claims (4)
1.巴洛沙韦和/或巴洛沙韦酯在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述新型冠状病毒为2019-nCoV。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述新型冠状病毒动物感染性新型冠状病毒，优选为哺乳动物感染性新型冠状病毒，更优选为人感染性新型冠状病毒。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，所述新型冠状病毒引发的疾病为2019冠状病毒病，优选为新型冠状病毒肺炎。
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