CN114306261A - 巴洛沙韦酯片及其制备方法 - Google Patents
巴洛沙韦酯片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请涉及于药物制剂技术领域，尤其涉及一种巴洛沙韦酯片及其制备方法，提供了一种巴洛沙韦酯片，其组成为巴洛沙韦酯、包合剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及包衣剂；并且巴洛沙韦酯片采用环糊精包合技术，经过喷雾干燥制粒后，外加填充剂、崩解剂与润滑剂总混，最后压制成片剂。本发明制备的巴洛沙韦酯片溶出速率明显加快，提高了生物利用度，同时制备工艺稳定可控，产品质量稳定性好，用药安全性高，且便于服用、运输和储存，利于工业化生产。
Description
技术领域
本申请属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种巴洛沙韦酯片及其制备方法。
背景技术
巴洛沙韦酯的化学名为({(12aR)-12-[(11S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基]-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}氧基)甲基碳酸甲酯，分子式为C27H23F2N3O7S，结构式为：
巴洛沙韦酯是一种聚合酶酸性(PA)核酸内切酶抑制剂。其是一种小分子前体药物，其作用机制与目前其他抗病毒疗法不同，它可阻截病毒细胞内的核酸内切酶，令病毒失去自我复制能力。
目前公开了由巴洛沙韦酯的制成的口崩片和固体分散体；但由于巴洛沙韦酯溶解性较差，制成的巴洛沙韦酯口崩片在口腔崩解后吸收较慢，且不能被完全吸收，生物利用度较差，影响药物治疗效果，达不到用药目的；若增加治疗剂量，则影响用药安全性；制备得到的巴洛沙韦酯固体分散体由于使用高浓度的表面活性剂会对细胞膜通透性产生影响，对机体产生毒副作用，影响用药安全性；其使用的一种热熔挤出工艺，需要利用较高温度将巴洛沙韦酯熔融，高温条件下会加剧巴洛沙韦酯的降解，产生降解杂质，降低药物含量，对用药安全性和生物利用度均会产生影响。
因此，目前提供的巴洛沙韦酯制剂生物利用度较低、稳定性较差且用药安全性无法保证，不利于广泛使用。
发明内容
本申请的目的在于提供一种巴洛沙韦酯片及其制备方法，旨在解决现有技术中巴洛沙韦酯制剂生物利用度较低、稳定性较差，导致用药安全性无法保证的问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种巴洛沙韦酯片，包含如下重量份组分：
第二方面，本申请提供一种巴洛沙韦酯片的制备方法，包括如下步骤：
提供巴洛沙韦酯片的各组分；
将巴洛沙韦酯溶解于有机溶剂中得到巴洛沙韦酯溶液，将包合剂溶解于水制备包合剂饱和溶液；
将巴洛沙韦酯溶液滴加至包合剂饱和溶液中混合处理，再进行干燥处理，得到巴洛沙韦酯包合物；
将巴洛沙韦酯包合物进行过筛分选，加入填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂混合进行压片，得到巴洛沙韦酯素片；
将巴洛沙韦酯素片和包衣剂混合得到巴洛沙韦酯片。
本申请第一方面提供的巴洛沙韦酯片，该巴洛沙韦酯片主要以巴洛沙韦酯为主要组分，包括了包合剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及包衣剂，一方面控制包合剂与主要组分巴洛沙韦酯的比例，使巴洛沙韦酯原料能够被完整包合；另一方面控制填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及包衣剂的添加量，确保被包合的巴洛沙韦酯原料能够有效进行压制成片，保证得到的巴洛沙韦酯片稳定性强，不易发生降解，且在使用过程中崩解效果较好、大大提高了难溶性主药的溶出度，提高了生物利用度，产品质量好，用药安全性能高，且便于服用、运输和储存，利于工业化生产。
本申请第二方面提供的巴洛沙韦酯片的制备方法，该制备方法采用包合剂包含技术，将巴洛沙韦酯原料进行完整包合后，经过喷雾干燥制粒，再与其他辅料混合压制成片剂，得到的巴洛沙韦酯片粒度分布均匀，该工艺稳定可控，流程简单，不需要大型仪器设备，可广泛应用。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本申请实施例提供的实施例1、实施例2、对比例1与对比例2在pH6.8+0.2％SDS介质、桨法75RPM条件下的溶出曲线。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项(个)”，或，“a,b,和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a,b,c,a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c，其中a,b,c分别可以是单个，也可以是多个。
应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
术语“第一“、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
本申请实施例第一方面提供一种巴洛沙韦酯片，包含如下重量份组分：
本申请实施例第一方面提供的巴洛沙韦酯片，该巴洛沙韦酯片主要以巴洛沙韦酯为主要组分，包括了包合剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及包衣剂，一方面控制包合剂与主要组分巴洛沙韦酯的比例，使巴洛沙韦酯原料能够被完整包合；另一方面控制填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及包衣剂的添加量，确保被包合的巴洛沙韦酯原料能够有效进行压制成片，保证得到的巴洛沙韦酯片稳定性强，不易发生降解，且在使用过程中崩解效果较好、大大提高了难溶性主药的溶出度，提高了生物利用度，产品质量好，用药安全性能高，且便于服用、运输和储存，利于工业化生产。
具体的，提供的巴洛沙韦酯片包含10～40份巴洛沙韦酯，巴洛沙韦酯为主要组分，控制的主要组分巴洛沙韦酯的添加份数，确保得到的巴洛沙韦酯片作用效果较佳。若巴洛沙韦酯的添加份数过少，则得到的巴洛沙韦酯片中有效组分较少，作用效果较差；若巴洛沙韦酯的添加份数过多，会导致无法将原料完全包覆，易导致原料包覆不完整，影响巴洛沙韦酯片的药物疗效，同时也会浪费原料。
在一些实施例中，巴洛沙韦酯片中包含巴洛沙韦酯的份数选自：10份、15份、20份、25份、30份、35份、40份。
具体的，提供的巴洛沙韦酯片在包含10～40份巴洛沙韦酯的基础上，还包含20～120份包合剂，提供的包合剂能够将原料巴洛沙韦酯包裹在较大的有孔穴的环状分子，将原料药进行包覆，增加原料药的溶解度、溶出及生物利用度。提供的包合剂是根据原料巴洛沙韦酯的添加份数以及得到的压片的用量决定的，若包合剂的添加量过少，则无法完整包裹好原料药，若包合剂的添加量过多，则会降低生产效率，且造成助剂浪费。
在一些实施例中，巴洛沙韦酯片在包含10～40份巴洛沙韦酯的基础上，包合剂的添加份数选自20份、25份、30份、35份、40份、45份、50份、55份、60份、65份、70份、75份、80份、85份、90份、95份、100份、105份、110份、115份、120份。
在一些实施例中，包合剂包括β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精中的至少一种。提供的各种环糊精呈现大环形的分子排列，易与原料巴洛沙韦酯形成包合物，实现对原料进行包裹的效果。
具体的，提供的巴洛沙韦酯片在包含10～40份巴洛沙韦酯的基础上，还包含80～180份填充剂，提供填充剂，目的是填充原料之间的缝隙，提高巴洛沙韦酯片的压片成型率；若填充剂添加过多或过少，会影响压片的成型效果，不利于片剂制备。
在一些实施例中，巴洛沙韦酯片在包含10～40份巴洛沙韦酯的基础上，填充剂的添加份数选自80份、90份、100份、110份、120份、130份、140份、150份、160份、170份、180份。
在一些实施例中，填充剂包括无水乳糖、一水乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉中的至少一种。
具体的，提供的巴洛沙韦酯片在包含10～40份巴洛沙韦酯的基础上，还包含5～12份粘合剂，添加粘合剂的目的是为了使各组分混合效果较好，粘结效果较佳。若粘合剂的添加量过少，则会影响粘结效果；若粘合剂的添加量过多，则会导致成型的片剂在使用过程中降低溶出率，影响原料药释放。
在一些具体实施例中，提供的巴洛沙韦酯片在包含10～40份巴洛沙韦酯的基础上，粘合剂的添加份数选自5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份。
在一些实施例中，粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、水、乙醇中的至少一种。
具体的，提供的巴洛沙韦酯片在包含10～40份巴洛沙韦酯的基础上，还包含5～12份崩解剂，添加崩解剂能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，有利于药片在使用过程中崩解，从而使原料组分迅速溶解吸收，发挥作用。若崩解剂的添加份数较少，则无法达到崩解效果，导致影响原料组分的溶解和吸收；若崩解剂的添加份数较多，则不利于压片成型。
在一些具体实施例中，提供的巴洛沙韦酯片在包含10～40份巴洛沙韦酯的基础上，崩解剂的添加份数选自5份、、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份。
在一些实施例中，崩解剂包括低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。
具体的，提供的巴洛沙韦酯片在包含10～40份巴洛沙韦酯的基础上，还包含1～5份润滑剂，提供的润滑剂是在制备片剂中，降低压片颗粒相互间的摩擦力，增加颗粒的流动性，减少片重差异；并且避免粉剂组分在磨具表面附着，保证得到的压片表面光洁。
在一些具体实施例中，提供的巴洛沙韦酯片在包含10～40份巴洛沙韦酯的基础上，润滑剂的添加份数选自1份、2份、3份、4份、5份。
在一些实施例中，润滑剂包括滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸中的至少一种。
具体的，提供的巴洛沙韦酯片在包含10～40份巴洛沙韦酯的基础上，还包含4～8份包衣剂，提供包衣剂能够控制药物溶解的位置，提高药效。
在一些具体实施例中，提供的巴洛沙韦酯片在包含10～40份巴洛沙韦酯的基础上，包衣剂的添加份数选自4份、5份、6份、7份、8份。
在一些实施例中，包衣剂包括胃溶型薄膜包衣预混剂。采用胃溶型薄膜包衣预混剂，使得到的产品为速释制剂固采用胃溶型薄膜包衣预混剂。
本申请实施例第二方面提供一种巴洛沙韦酯片的制备方法，包括如下步骤：
S01.提供巴洛沙韦酯片的各组分；
S02.将巴洛沙韦酯溶解于有机溶剂中得到巴洛沙韦酯溶液，将包合剂溶解于水制备包合剂饱和溶液；
S03.将巴洛沙韦酯溶液滴加至包合剂饱和溶液中混合处理，再进行干燥处理，得到巴洛沙韦酯包合物；
S04.将巴洛沙韦酯包合物进行过筛分选，加入填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂混合进行压片，得到巴洛沙韦酯素片；
S05.将巴洛沙韦酯素片和包衣剂混合得到巴洛沙韦酯片。
本申请实施例第二方面提供的巴洛沙韦酯片的制备方法，该制备方法采用包含剂包含技术，将巴洛沙韦酯原料进行完整包含后，经过喷雾干燥制粒，再与其他辅料混合压制成片剂，得到的巴洛沙韦酯片粒度分布均匀，该工艺稳定可控，流程简单，不需要大型仪器设备，可广泛应用。
步骤S01中，提供的巴洛沙韦酯片的各组分与上文论述一致，为了节约篇幅，此处不进行赘述。
步骤S02中，将巴洛沙韦酯溶解于有机溶剂中得到巴洛沙韦酯溶液，将包合剂溶解于水制备包合剂饱和溶液。
在一些实施例中，有机溶剂包括乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。提供有机溶剂溶解巴洛沙韦酯，基于“相似相溶”的原理，提高巴洛沙韦酯的溶解性。
在一些实施例中，有机溶剂的添加量根据不同有机溶剂的溶解性进行确定，目的是将巴洛沙韦酯溶解完全即可。
在一些实施例中，将包合剂溶解于水制备包合剂饱和溶液。提供包合剂饱和溶液进行制备，有利于加后续混合处理后进行干燥的干燥速率，若提供的为非饱和溶液，一方面不利于形成巴洛沙韦酯包合物，另一方面在制备过程中会增加能耗和降低生产效率。
在一些实施例中，将包合剂溶解于水制备包合剂饱和溶液的步骤中，水溶液的温度为40～60℃，控制水溶液的温度适中，有利于包合剂混合制备饱和溶液。
步骤S03中，将巴洛沙韦酯溶液滴加至包合剂饱和溶液中混合处理，再进行干燥处理，得到巴洛沙韦酯包合物。
在一些实施例中，将巴洛沙韦酯溶液滴加至包合剂饱和溶液中混合处理的步骤中，混合处理采用搅拌混合处理，且混合处理的时间为3～5小时。其中，采用滴加方式可以使巴洛沙韦酯更好的被包合剂包合，滴加根据使用设备不同速度也不同，速度会根据实际生产情况调节，不作限定，采用滴加方式可以使巴洛沙韦酯更好的被包合剂包合。
在一些实施例中，干燥处理采用喷雾干燥处理，且喷雾干燥处理的进风温度为50～90℃，出风温度为40～80℃。
在一些实施例中，进行干燥处理后得到的巴洛沙韦酯包合物的水分≤2.0％，控制水分含量较低，有利于压片成型。
步骤S04中，将巴洛沙韦酯包合物进行过筛分选，加入填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂混合进行压片，得到巴洛沙韦酯素片。
在一些实施例中，将巴洛沙韦酯包合物进行过筛分选，过筛分选采用粒径为1.0～1.2mm的筛进行分选，确保后续压片制备得到的巴洛沙韦酯素片粒径大小均匀。
步骤S05中，将巴洛沙韦酯素片和包衣剂混合得到巴洛沙韦酯片。在一些实施例中，混合包括但不限于搅拌等方式，目的是将巴洛沙韦酯素片和包衣剂混合均匀，确保得到的巴洛沙韦酯片性质优异，包衣均匀。
下面结合具体实施例进行说明。
实施例1
巴洛沙韦酯片及其制备方法
巴洛沙韦酯片
巴洛沙韦酯片的各组分及用量如下表1所示，
表1
巴洛沙韦酯片的制备方法
制备方法包括如下步骤：
(1)提供实施例1提供的巴洛沙韦酯片的各组分；
(2)将巴洛沙韦酯溶于100ml丙酮中得到巴洛沙韦酯溶液；将磺丁基-β-环糊精加入650ml 50℃水中制成饱和溶液；
(3)将巴洛沙韦酯溶液滴加至搅拌的磺丁基-β-环糊精饱和溶液中，搅拌4小时后进行喷雾干燥，干燥进风温度50-90℃，出风温度40-80℃，制得巴洛沙韦酯环糊精包合物，干燥后水分1.4％；
(4)将制得的巴洛沙韦酯环糊精包合物整粒过1.0mm筛后，加入微晶纤维素、羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁混合均匀后进行压片；
(5)将制得素片进行包衣制成包衣片。
实施例2
巴洛沙韦酯片及其制备方法
巴洛沙韦酯片
巴洛沙韦酯片的各组分及用量如下表2所示，
表2
巴洛沙韦酯片的制备方法
制备方法包括如下步骤：
(1)提供实施例2提供的巴洛沙韦酯片的各组分；
(2)将处方量的巴洛沙韦酯溶于160ml乙酸乙酯中得到巴洛沙韦酯溶液，将羟丙基-β-环糊精加入890ml 50℃水中制成饱和溶液；
(3)将巴洛沙韦酯溶液滴加至搅拌的羟丙基-β-环糊精饱和溶液中，搅拌5小时后进行喷雾干燥，干燥进风温度50-90℃，出风温度40-80℃，制得巴洛沙韦酯环糊精包合物，干燥后水分1.3％；
(4)将制得的巴洛沙韦酯环糊精包合物整粒过筛后，加入一水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和硬脂富马酸钠混合均匀后进行压片；
(5)将制得素片进行包衣制成包衣片。
对比例1
巴洛沙韦酯片及其制备方法
巴洛沙韦酯片
巴洛沙韦酯片包括表3的组分
表3
巴洛沙韦酯片的制备方法
参考表3的原料组分，将巴洛沙韦酯、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素加入湿法制粒机中混合均匀，再加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成湿颗粒后，在40-60℃下干燥至水分1.5％，将干燥后物料过1.0mm筛网整粒，再加入处方量硬脂富马酸钠混合均匀后进行压片，将制得素片进行包衣制成包衣片。
对比例2
巴洛沙韦酯片及其制备方法
巴洛沙韦酯片
巴洛沙韦酯片包括表4的组分
表4
巴洛沙韦酯片的制备方法
参考表4的原料组分，将巴洛沙韦酯、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素加入湿法制粒机中混合均匀，再加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成湿颗粒后，在40-60℃下干燥至水分1.5％，将干燥后物料过1.0mm筛网整粒，再加入处方量硬脂富马酸钠混合均匀后进行压片，将制得素片进行包衣制成包衣片。
性质测试
(一)将实施例1～2以及对比例1～2得到的巴洛沙韦酯片在pH6.8+0.2％SDS介质、桨法75RPM条件下，测定其药物溶出曲线，分析药物溶出度。
(二)将实施例1～2以及对比例1～2得到的巴洛沙韦酯片在高温60℃、高湿92.5％RH及光照4500LX±500LX条件下考察产品稳定性。
结果分析
(一)将实施例1～2以及对比例1～2得到的巴洛沙韦酯片在pH6.8+0.2％SDS介质、桨法75RPM条件下，测定其药物溶出曲线，分析药物溶出度，具体溶出数据见表5，溶出曲线见图1。
表5
根据表5和图1提供的产品的溶出结果可知，同规格产品进行比较，实施例1较对比例1溶出明显提高，实施例2较对比例2溶出明显提高，因此，采用环糊精包合技术制备的产品可明显提高巴洛沙韦酯的溶出度，加快药品的释放吸收，从而提高产品的生物利用度。
(二)将实施例1～2以及对比例1～2得到的巴洛沙韦酯片在高温60℃、高湿92.5％RH及光照4500LX±500LX条件下考察产品稳定性，分别于10天和30天测定有关物质(总杂)变化情况，具体检测数据见表6。
表6
从表6提供的影响因素实验结果可以看出，同规格产品比较，实施例1和实施例2的杂质增长情况均明显慢于对比例1和对比例2，说明本发明提供的制备方法可以明显提高产品的稳定性。
综上，本申请制备的巴洛沙韦酯片溶出速率明显加快，提高了生物利用度，同时制备工艺稳定可控，产品质量稳定性好，用药安全性高，且便于服用、运输和储存，利于工业化生产。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种巴洛沙韦酯片，其特征在于，包含如下重量份组分：
2.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯片，其特征在于，所述包合剂包括β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯片，其特征在于，所述填充剂包括无水乳糖、一水乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯片，其特征在于，所述粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、水、乙醇中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯片，其特征在于，所述崩解剂包括低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯片，其特征在于，所述润滑剂包括滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯片，其特征在于，所述包衣剂包括胃溶型薄膜包衣预混剂。
8.一种权利要求1～7任一所述的巴洛沙韦酯片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
提供所述巴洛沙韦酯片的各组分；
将巴洛沙韦酯溶解于有机溶剂中得到巴洛沙韦酯溶液，将包合剂溶解于水制备包合剂饱和溶液；
将所述巴洛沙韦酯溶液滴加至所述包合剂饱和溶液中混合处理，再进行干燥处理，得到巴洛沙韦酯包合物；
将所述巴洛沙韦酯包合物进行过筛分选，加入填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂混合进行压片，得到巴洛沙韦酯素片；
将所述巴洛沙韦酯素片和包衣剂混合得到巴洛沙韦酯片。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在将所述巴洛沙韦酯溶液滴加至所述包合剂饱和溶液中混合处理的步骤中，所述混合处理采用搅拌混合处理，且所述混合处理的时间为3～5小时；和/或，
所述干燥处理采用喷雾干燥处理，且所述喷雾干燥处理的进风温度为50～90℃，出风温度为40～80℃。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220412 |