JP2003212757A - 徐放性マクロライド製剤 - Google Patents

徐放性マクロライド製剤

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JP2003212757A JP2002324526A JP2002324526A JP2003212757A JP 2003212757 A JP2003212757 A JP 2003212757A JP 2002324526 A JP2002324526 A JP 2002324526A JP 2002324526 A JP2002324526 A JP 2002324526A JP 2003212757 A JP2003212757 A JP 2003212757A
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Hardeep Wadhwa
ワドーワ ハーティープ
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Ind-Swift Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】経口用徐放性マクロライド製剤の提供。 【解決手段】マクロライドクエン酸塩と、少なくとも一
つの親水性ポリマー、結合剤、賦形剤、及び潤滑剤を含
む徐放性製剤。マクロライドクエン酸塩はマクロライド
を有機溶媒中に分散し、該マクロライドに対し等モル量
のクエン酸を含む水溶液を添加し、該有機溶媒を蒸発さ
せることにより取得することができる。マクロライドと
してはクラリスロマイシン、ロキシスロマイシンが特に
好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般的に、可溶性
でかつ安定なマクロライドのクエン酸塩と、かかる塩を
調製すること、単離すること、および特性を規定するた
めの方法、およびマクロライドのすべての固形剤形にお
けるそれらの使用に関する。好ましい態様においては、
前記塩は、一日一回用のクラリスロマイシン製剤など
の、経口用の徐放性（持続性）の固形製剤に使用され
る。
【０００２】
【従来の技術】延長性または持続性の作用のための、徐
放性剤の利点は、日用量の低減、患者の便利性、およ
び、特に非常に苦味のある薬剤、たとえばエリスロマイ
シンおよびその誘導体の場合における患者のコンプライ
アンス（服薬遵守）の改良などとしてよく知られてい
る。これらのマクロライド系抗生物質は、多くの微生物
に対するその抗菌活性について周知であり、典型的な即
時放出性（ＩＲ）組成物として、１０〜１４日の治療プ
ログラムのため、一日に２〜３回投与される。クラリス
ロマイシン、（６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ）は
特に、非常に苦い金属性の味があり、このことは治療プ
ログラムについての不充分なコンプライアンスか、また
は別の、おそらく有効性のより少ない治療薬を選択する
結果に終わる可能性がある。
【０００３】治療プログラムについて生じ得る非コンプ
ライアンス性に取り組むための一つのアプローチは、エ
リスロマイシン誘導体を含む徐放性の固形製剤を開発す
ることである。不運にも、これらのマクロライドの特性
は、他の多くの可溶性の乏しい塩基性薬剤と同様に、再
現性のある生物的同等性（バイオアベイラビリティー）
を伴う２４時間を通した薬剤の制御されかつ有効な放出
を提供する単回経口製剤を構成することができない。そ
の理由は、これらのエリスロマイシン誘導体がわずかに
塩基性で、事実上水に不溶の、酸感受性薬剤であるから
である。塩基性薬剤の溶解度は、それが大腸（ｐＨ６〜
８）に向けて進む時、上昇するｐＨとともに低下する
が、胃（ｐＨ１．２）および小腸の上部または基部領域
（ｐＨ５）においては可溶性である。したがって、可溶
性の乏しい塩基性薬剤は、下部または小腸遠位における
吸収に対して薬剤の利用性を低下させることになる。一
日量５００ｍｇのクラリスロマイシンは、嚥下の便利性
のため、比較的小さいマトリックスに取り込まれるべき
であり、したがって製剤についての生物薬剤学および物
理化学的特性の最適化のためには比較的小さなスペース
が残される。その結果、２４時間錠の製剤化において
は、それが胃腸管を通して進む際の製剤からの継続的で
かつ再現性のあるｐＨ非依存性の放出を確実にする必要
性に加え、可溶性の乏しいクラリスロマイシンの高い投
与量の問題が生じてくる。
【０００４】米国特許第４，８４２，８６６号は、水溶
性のアルギン酸塩と可溶性のアルギン酸塩を生じる陽イ
オンと、単独で不溶性のアルギン酸塩を生じる別の陽イ
オンとを有するアルギン酸の錯塩とを含むアルギン酸マ
トリックスを用いた、エリスロマイシン誘導体の徐放性
製剤の開発を開示している。しかしながら、インビボの
動物研究は、マクロライド系抗生物質の再現性のある生
物的利用性のある徐放性製剤は、それらに固有の、酸不
安定性、乏しい薬剤溶解度、および可変性およびｐＨ依
存性の胃腸管通過という問題のため、アルギン酸塩また
は何らかの他の一体構造のヒドロゲル錠剤を用いること
では可能ではなかったことを示した。それ以来使用され
てきた、エリスロマイシン誘導体の生物的利用性を改善
するための主なアプローチは、可溶性の乏しい塩基性薬
剤とともに有機酸、たとえばクエン酸を、固形製剤にお
ける物理的混合物の形状で使用することである。このア
プローチは日本特許第１６３８２３号に開示されてお
り、これは米国特許第５，７０５，１９０号において参
照されており、有機酸を用いた製剤が、胃腸管を下に移
動する際に低いｐＨの微小環境を作り出し、その製剤中
で薬剤の溶解度を増大することが信じられてきた。クエ
ン酸の使用は、マクロライドの乏しく変化しやすい胃腸
管吸収の問題を解決したにもかかわらず、このような剤
形ではクラリスロマイシンと遊離のクエン酸とが互いに
近接していることから、酸不安定性の問題がなおこれら
の製剤に残っていた。一方では、クラリスロマイシン、
ロキシスロマイシン、および他のエリスロマイシン誘導
体は、酸感受性薬剤であると報告されているのに対し、
他方ではそれらはこのような経口用の固形製剤では酸と
直接に接して用いられている。
【０００５】６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡとクエ
ン酸との物理的混合物を含んで成る、生物的利用性の改
良された経口用製剤は、日本特許第１６３８２３／１９
８５において開示されている。
【０００６】米国特許第５，７０５，１９０号は、水溶
性の乏しい薬剤と、水溶性のアルギン酸塩、金属陽イオ
ンとアルギン酸の錯塩、および該薬剤の溶解を促進する
有機カルボン酸を含んでいる、徐放性の固形経口製剤を
記載している。
【０００７】日本特許第８９／４２，６２５号は、クラ
リスロマイシンに加えてＡＥＡおよび水も含んでいる、
持続作用のある薬剤のフィルムコートされた微小顆粒製
剤を記載している。
【０００８】国際公開第ＷＯ ０１／２６６６３Ａ１号
は、エリスロマイシン誘導体と親水性の水溶性ポリマー
を含んでおり、経口投与に際し、通常の製剤と比較し
て、改良された味覚プロフィールとより少ない胃腸への
副作用とを示す、延長性の作用をもつ製剤を記述してい
る。
【０００９】国際公開第ＷＯ ００／４８６０７号は、
クラリスロマイシンおよびその誘導体の徐放のための改
良された製剤を記載しており、当該製剤は脂肪性で親水
性の成分から成る新規な複合マトリックスにより可能と
なり、活性物質の放出プロフィールについて付加的な影
響が所望される場合には、界面活性剤およびｐＨ調整剤
もそれに添加されてよいことを記載している。
【００１０】国際公開第ＷＯ ００／０２５６７号は、
非水性の水混和性有機溶媒系でのマクロライドと酸との
反応により調製されるアザライド抗生物質といったマク
ロライドを約４０％まで含んでいる、水混和性の薬剤組
成物を記述している。
【００１１】国際公開第ＷＯ ０１／４９２４６Ａ２号
は、マトリックス材料としてのヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースと、有効成分としてのクラリスロマイシン
とを含んでいる徐放性錠剤をカバーしている。
【００１２】したがって、可溶性の乏しい塩基性薬剤、
特にマクロライド系抗生物質の薬剤組成物の開発の必要
性、すなわち、クエン酸との物理的混合物の使用に起因
する、薬剤の不安定性の問題を伴わずに、不十分な溶解
性、ｐＨ依存性の溶解性、および非再現性のバイオアベ
イラビリティーというそれらの問題をすべて克服する必
要性が存在している。また、マクロライドの徐放性製剤
における二つの付加的な問題、すなわち、（ａ）クエン
酸とアルギン酸塩マトリックスとの混合物からの製造時
からの期間経過に伴う薬剤放出の減速、および特許第Ｗ
Ｏ／００／４８６０７号に記述されたような（ｂ）上述
の剤形の異なるバッチについての反復不能の溶解プロフ
ィール、について取り組む必要がある。
【００１３】
【発明の要約】本出願は、可溶性で安定な形態のマクロ
ライドとその製剤とを供給する。好ましい態様において
は、日用量についての治療プログラムを、特に一日一回
のクラリスロマイシンの処方にまで減じるために有用
な、制御された徐放性の経口用固形製剤という態様中に
おける単離されたマクロライドクエン酸塩が提供され
る。
【００１４】一つの態様においては、マクロライドクエ
ン酸塩と、少なくとも一つの親水性ポリマー、結合剤、
賦形剤、および潤滑剤を含み、該マクロライドクエン酸
塩が、マクロライドを有機溶媒中に分散し、該マクロラ
イドに対し等モル量のクエン酸を含む水溶液を添加し、
該有機溶媒を蒸発させることにより取得される、徐放性
の製剤が提供される。
【００１５】もう一つの態様においては、マクロライド
クエン酸塩の徐放性製剤を製造する方法が提供される。
該方法は、マクロライドクエン酸塩と、賦形剤、および
少なくとも一つの親水性ポリマーを含む多数の成分を混
合して多数の成分の第一の混合物を調製する工程と、該
混合物を結合剤の存在下に顆粒化して、乾燥され、適切
な大きさにされ、さらに滑沢化された顆粒を形成して経
口用の徐放性固形製剤を形成する工程、とを備え、前記
顆粒化工程は、一種の溶媒あるいは溶媒の混合物と結合
剤とが前記第１の混合物に少量添加される程度にゆっく
りと実施される。この方法は、滑沢化された顆粒を圧縮
して錠剤を形成すること、および／または該経口用の徐
放性固形製剤をコーティングすることをさらに含んでも
よい。
【００１６】製剤および方法についての好ましい態様に
よるマクロライドクエン酸塩は、マクロライドを有機溶
媒中で分散する工程と、該マクロライドにクエン酸を含
む水溶液を添加して混合物を形成する工程と、該混合物
から該有機溶媒を除去してマクロライドクエン酸塩を形
成する工程とを備える方法により調製され、該クエン酸
とマクロライドは実質的に等モル量で存在する。この方
法は、冷水を用いて該マクロライドクエン酸塩を洗浄す
る工程と、当該塩を乾燥する工程／水を蒸発させる工程
とをさらに含んでもよい。この方法はさらに、単離され
たクエン酸塩について、その融点を評価すること、その
安定性を評価すること、そのｐＨ溶解度を評価するこ
と、その水分を評価すること、高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）により該塩を分析すること、または示
差走査熱量測定（ＤＳＣ）により該塩を分析することな
ど、少なくとも一つの特性を分析することにより、単離
されたマクロライドクエン酸塩を同定することを含んで
もよい。
【００１７】該製剤および方法についての好ましい態様
においては、該マクロライドはクラリスロマイシンまた
はロキシスロマイシンであり；該賦形剤はラクトース、
デンプン、グルコース、スクロース、マンニトール、お
よびセルロースからなる群より選ばれ；少なくとも一つ
の親水性ポリマーはポビドン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチル
セルロース、およびメタクリル酸コポリマーからなる群
から選択される少なくとも一つのポリマーであり；およ
び／または前記有機溶媒がアセトンである。好ましい態
様においては、該徐放性製剤は、５００ｍｇのクラリス
ロマイシンの力価をもち、好ましくは一日一回量の治療
プログラムに適合されている、錠剤などの固形の経口用
製剤である。
【００１８】さらなる態様においては、胃腸環境におけ
るエリスロマイシン誘導体の延長性の放出のための製薬
組成物であって、エリスロマイシン誘導体のクエン酸
塩、より具体的には、クラリスロマイシンのクエン酸塩
と、製薬上許容されるポリマーとを含み、その溶解プロ
フィールが、市販の製品のそれと、また薬剤と該塩のか
わりのクエン酸との物理的混合物を用いてＦ２値が６３
から６７の範囲である類似組成物のそれとに対し、同等
であるようにされる組成物が提供される。
【００１９】
【発明の実施の形態】マクロライドの、特にクラリスロ
マイシンのクエン酸塩は、調製およびキャラクタリゼー
ションの後に単離されたとき、その純粋な原末の有する
乏しくかつｐＨ依存性の溶解性という欠点と、当該原末
とクエン酸との物理的混合物の原末不安定性という欠点
とを克服している。このクエン酸塩は、マクロライド系
抗生物質、特にクラリスロマイシンの経口用の徐放性錠
において、製薬上許容されるポリマーとともに使用され
る場合、市販の製品のそれと生物学的に同等であり、同
時に、優れた安定性と、保存後の再現性のある放出プロ
フィール、および異なるバッチ間での反復可能な溶出パ
ターン、という利点を有する製剤を提供する。
【００２０】本文においては、すべての他の添加物およ
び同じポリマーとを用いて作製される、クラリスロマイ
シンのクエン酸塩を含む徐放性組成物と薬剤とクエン酸
との物理的混合物を含む徐放性薬剤組成物とについての
安定性のデータおよび不純物プロフィールの比較が提示
される。クエン酸塩を用いた経口用徐放性錠は、他方と
の比較において、Ｅ．Ｐ．あたり非常に良好なクラリス
ロマイシンの不純物プロフィールをもち、極めて安定で
あることが見い出された。
【００２１】また本文においては、上述の二つの剤形に
おけるクラリスロマイシンの溶出に対する、保存期間の
影響についての研究も提示される。物理的混合物におけ
る保存期間による薬剤の溶出の減速という欠点は、クラ
リスロマイシンのクエン酸塩を用いた錠剤の場合にはな
かった。
【００２２】また本文においては、添加物にマイナーな
変動を含むクラリスロマイシンを用いた経口用の徐放性
錠の異なるバッチについての溶出プロフィールの反復性
についての研究も提示される。検査されたバッチはすべ
て、５７から７１までの範囲のＦ２値をもち、互いに類
似していた。
【００２３】また本文においては、そのクエン酸塩を含
むクラリスロマイシン（５００ｍｇ）の経口用徐放性錠
の一回量の生物学的同等性についての、類似の市販の製
品の一回量を用いた研究も提示される。上述の二つの製
品についての、健康な成人男性ボランティアにおける、
無作為化された、二処理、二方法、二期間、一用量、交
差薬物動態学による生物学的同等性の研究は、すべての
薬物動態学的パラメーター、すなわちＣmax、Ｔmax、Ａ
ＵＣ、Ｃmin、などが互いに、また公開された報告とも
同等であることを示した。クラリスロマイシンの即時放
出性（ＩＲ）製品のそれよりも長いＴmaxと、より低い
Ｃmax値とは、本発明の組成物が、ＩＲ製品に関連した
胃腸およびその他への副作用を生じる傾向の少ない延長
放出性（ＥＲ）の製品であり、ＡＵＣおよびＣminにお
いて同時に何ら妥協することなく、よりよい患者のコン
プライアンスとともに治療上の同等性を示している。
【００２４】クエン酸（該薬剤の溶解度を増すための）
および異なるポリマーを使用した、クラリスロマイシン
の経口用の徐放性製剤を開発する試みの中で、いくつか
の非常に興味深い観察が実験を通して浮かび上がった。
クラリスロマイシンは、ラクトース、ポリマー、および
ポビドンとともに、等モルの割合でクエン酸塩と物理的
に混合され、篩過され、完全に混ぜられた混合物が、次
に５０：５０ｖ／ｖのアルコールと水の溶液を用いて顆
粒化された場合、たいていは、高温（これらの実施例で
は６０℃および８５℃）では１〜３日以内に錠剤表面に
スポットが現われ、７〜１５日以内に増加し黒っぽくな
った。このスポッティングの速度および強さは使用され
た顆粒化の方法に依存するが、以下に示すように、行な
われたほとんどすべての実験において存在した：
【００２５】ａ） 速い顆粒化 顆粒化の操作が、上述と同じ方法を用いて速いスピード
で行なわれた場合、錠剤は８５℃では２日以内に湿った
黄色のスポットを示し、それはさらなる２〜３日以内に
悪化して表面はでこぼこし茶色っぽくなった。４０℃お
よび７５％ＲＨにおいても、錠剤はちょうど１９日後に
見かけはざらざらした明るい褐色のスポットを示した。
【００２６】ｂ） クラリスロマイシンとクエン酸の別
々の顆粒化 上述のスポッティングは、マクロライドが酸の存在下で
は不安定であることから起ることが推測された。そこで
クラリスロマイシンとクエン酸は一緒に混合されず、同
じ成分を用いて別々に顆粒化された。４０℃で７５％相
対湿度（ＲＨ）と、６０℃においては、双方とも７〜８
日以内にいくつかの赤みがかったスポットが現われた。
【００２７】ｃ） アルコールおよび水性アルコール溶
媒の双方を用いた速い顆粒化 結果は（ａ）と同じであった。
【００２８】ｄ） 顆粒化からのポリマーの分離 結果は（ａ）と同じであった。
【００２９】ｅ） 遅い顆粒化 （ａ）において用いられたようなクラリスロマイシン、
クエン酸、ラクトース、およびポリマーの物理的混合物
が少量の溶媒を用いてゆっくりと顆粒化された場合、錠
剤はより良好であった。８５℃では３日後に非常にうす
い桃色がかった褐色のスポッティングが徐々に見られ、
６０℃および４０℃／７５％ＲＨでは３０日にわたり何
も起らなかった。
【００３０】最良の結果は、クラリスロマイシンとクエ
ン酸を直接に互いに混合した後、顆粒化がゆっくりと行
われたとき（すなわち、溶媒を、比較的短い時間内で少
数の大分量でまたはすべてを一度に添加するよりもむし
ろ、より長い時間をかけて数回の小分量で添加すること
によって顆粒化されたとき）であり、一方最悪の結果
は、これらの二つが別々に顆粒化されたときに得られた
と感じられた。そのことは、クラリスロマイシンとクエ
ン酸の間に何らかの反応が起きており、それはもし完了
することが許されるなら、最も安定な生成物を生じる結
果となることを意味している。このことは、まずクラリ
スロマイシンのクエン酸塩の単離をもたらし、また、特
性の規定と標準化の後に、クラリスロマイシンの溶出
性、安定性、および放出パターンに関して再現性のある
結果を得るための持続放出性錠剤の調製のための使用を
もたらした。
【００３１】本文における「等モル」という用語の使用
は、実質的に同じモル数が使用されていることを意味す
ることに注目されるべきである。その量は、正確な等モ
ルから２〜５％までまたはそれを越えて変化してもよ
く、それでもなお等モルとされる。
【００３２】クラリスロマイシン／ロキシスロマイシン
クエン酸塩の調製 クラリスロマイシン／ロキシスロマイシンは、充分な量
のアセトン中に分散された。アセトンが好ましいが、他
の有機溶媒も使用されてよい。好ましい有機溶媒は、水
と混和性であり、薬剤およびクエン酸とは反応せず、お
よび／または比較的高い蒸気圧を有する。クエン酸は等
モルの割合で採取され、少量の水に別々に溶解される。
他の水溶液もまた、それらが塩の形成を妨げないのであ
れば使用されてよい。該クエン酸溶液は薬剤のスラリー
に対して撹拌しながらゆっくり添加されるが、それはま
ず薬剤を溶解し、次にさらなる撹拌とアセトンの漸進的
な蒸発とを通じて塩を生じる結果となる。別法として、
塩の形成に続き、ろ過、加熱、減圧（真空）、乾燥剤、
およびこれらの方法の組合せを含めた、すべて「蒸発」
という用語に含められることが意図される何らかの手段
により、溶媒の蒸発が進められてよい。この塩は少量の
冷水で洗浄され、４０〜４５℃において乾燥された。ア
ルコール、および溶媒の混合物といった、他の溶媒が洗
浄に使用されてもよく、他の乾燥温度および方法（上記
のような）が使用されてもよい。このように調製された
材料が検査された場合、表１に示されたように純粋な薬
剤の特性、ならびにクエン酸との物理的混合物の特性と
は絶対的に異なる特性を有することが見い出された。
【表１】
【００３３】表１は、クラリスロマイシンが全く安定で
あるのに、非常に低い溶解性でありしかもｐＨ依存性の
溶解性をもつことを示している。この欠点は、クラリス
ロマイシンとクエン酸との等モルの割合での物理的混合
物により克服されるが、最終産物は、加速安定性研究お
よびＤＳＣ曲線により示されたように非常に不安定であ
る。これらの成分の双方は、乾燥形態で混合された時点
から互いに反応し始める。このことは、調製時および３
ヵ月経過後の混合物についての示差走査熱量測定（ＤＳ
Ｃ）でのピークによって示される。純粋な薬剤またはそ
のクエン酸塩についてのＤＳＣにおいて提示すように、
７３．６３℃におけるクエン酸のピークは調製直後の物
理的混合物においてのみ存在し、ＲＴに保たれた３ヵ月
経過後の混合物においては存在せず、約２２０℃にはそ
れらのいずれにおいても鋭いピークは存在しない。１８
２．１℃から始まり２１４．３５℃までに至る１９１．
８９℃にやや幅広のピーク（多くのピークの混合物を示
している）の存在は、薬剤クラリスロマイシンの無傷の
状態で存在しないことを示している。
【００３４】クラリスロマイシンクエン酸塩は、純粋な
薬剤の高安定性という利点と、その物理的混合物につい
ての高くしかもｐＨに非依存性の溶解性という利点との
双方が組み合わされた利点を有する。この塩は熱重量分
析において、外部溶媒と水の含有率が２．４６％（５
９．９２℃において）であり、水の水和が７１．９７℃
において２．０９％であることを示し、一分子の水和と
同等であることが判明する。該塩における一分子の水和
とともに、クラリスロマイシンとクエン酸との１：１の
モル比での存在は、元素分析によりさらに確かめられ、
炭素百分率は５２．８９％、窒素百分率は１．２４％、
また水素百分率は８．２８％であることが見い出され
た。
【００３５】同様のパターンがロキシスロマイシンクエ
ン酸塩の場合にも観察された。それは、純粋なロキシス
ロマイシンに比較してはるかに高くかつｐＨ非依存性の
溶解性がｐＨ６．００までにおいて観察されるととも
に、その物理的混合物に比較して非常に良好な安定性を
示し、後者はクラリスロマイシンの場合と同様の方法に
おいて、８５℃でちょうど４日後に湿った悪臭のある暗
色に変化した。該塩における薬剤の含有量は７６０〜７
９０μｇ／ｍｇであり(それ自体を基準として)、水は６
〜８％に等しかった。ＤＳＣ曲線は、それぞれ１２２．
５１℃および１２０．０３℃において、ロキシスロマイ
シン（融点１２７℃）とそのクエン酸塩（融点１２２
℃）の双方に単一のピークを示した。ロキシスロマイシ
ンとクエン酸（調製直後）の物理的混合物は、ＤＳＣに
おいて二つのピークを、７３．３６℃（クエン酸の）お
よび１２２．７４℃（ロキシスロマイシンの）において
示した。ＴＧＡ曲線は、外部の水分および溶媒は３．３
５％（６０．９４℃において）に等しく、水和水は９
１．５４℃において３．１０％に等しく、後者は２分子
の水和と同等である。
【００３６】上記のすべてのデータは、マクロライド系
抗生物質、たとえばクラリスロマイシンおよびロキシス
ロマイシンが、有機カルボン酸、たとえばクエン酸と、
反応することによる塩形成により、それらの三つの欠
点、すなわち乏しい溶解性、ｐＨ依存性の溶解性、およ
び遊離酸の存在下における不安定性が克服され得ること
を明らかに示している。さらに、もし該物理的混合物が
何らかの経口用の固形剤型（錠剤、カプセル、またはド
ライシロップ）に使用されるなら、上述の異なる実験に
おいて示されたように、異なる製造条件下における、薬
剤と酸との不完全な反応のため、放出パターンについて
非再現性のリスクが常に存在するかもしれない。
【００３７】しかしながら、もし完全に反応する物質、
すなわちクエン酸塩が用いられるなら、製造の条件（顆
粒化）および貯蔵期間にかかわらず一貫した放出パター
ンが得られる。また貯蔵期間を通じて遊離の酸が薬剤に
対し何らかの有害な影響をもつというリスクも、マクロ
ライド系抗生物質のクエン酸塩を製薬剤型に用いること
により取り除かれる。
【００３８】マクロライド系抗生物質の単離されたその
クエン酸塩を用いた徐放性錠剤の製造 上記のように調製されたクラリスロマイシンのクエン酸
塩は、優れた安定性とともに、非常に高い、ｐＨ非依存
性の溶解度を示した。よってそれを、２４時間に５００
ｍｇのクラリスロマイシンを提供するための一日一回用
量の、徐放性薬剤に用いることが決定された。好ましい
態様による薬剤組成物は、薬剤学上の有効成分と、製薬
上許容されるポリマーとを含む。該薬剤学上の有効成分
はエリスロマイシン誘導体のクエン酸塩である。好まし
くは、該エリスロマイシン誘導体は、クラリスロマイシ
ンとして知られる６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡで
ある。クエン酸塩の量（５００ｍｇのクラリスロマイシ
ンに相当する）は、組成物の約６５重量％から約８０重
量％まで変化する。好ましくは、該組成物は約７０重量
％のクラリスロマイシンのクエン酸塩を含む。
【００３９】該製薬上許容されるポリマーは、ポビド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メチルセルロース、メタクリル酸
コポリマーなどからなる群から選択される、水溶性の親
水性ポリマーである。好ましくは、該ポリマーは、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、およびメチルセルロースから選ばれる。さ
らに好ましくは、該ポリマーは二つの異なるグレードの
ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。最も好ま
しくは、一つのポリマーは、１９．０〜２４．０の範囲
のパーセントのメトキシ基と、７．０〜１２．０の範囲
のパーセントヒドロキシプロポキシ基をもち、１１，２
５０〜２１，０００のｃｐ範囲の粘度をもつ、粘度の高
いヒドロキシプロピルメチルセルロースである。この群
（米国薬局方置換型（USP Substitution Type）２２０
８）における最も好ましいポリマーは、約１５，０００
ｃｐの粘度をもつ高粘度のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースであり、ダウ・ケミカル社（Dow Chemical Com
pany）から商品名メトセル（Methocel）Ｋ−１５Ｍ（商
標）で市販されている。
【００４０】もう一つのポリマーもまた高粘度のヒドロ
キソプロピルメチルセルロースであるが、上述のものよ
り低い、すなわち３０００から５６００ｃｐの範囲の粘
度をもつ。またパーセントメトキシ基も異なり、２８．
０〜３０．０の範囲であり、パーセントヒドロキシプロ
ポキシ基は７．０〜１２．０の範囲である。この群（米
国薬局方置換型２９１０）における最も好ましいポリマ
ーは、約４０００ｃｐの粘度をもつ高粘度のヒドロキシ
プロピルメチルセルロースであり、ダウ・ケミカル社か
ら商品名メトセルＥ４Ｍ（商標）で市販されている。
【００４１】該組成物におけるポリマーの量は、一般に
該組成物の約５重量％から約１５重量％まで変化する。
好ましくは、ポリマーの量は該組成物の約５重量％から
約１０重量％まで変化する。さらに好ましくは、該組成
物の約６重量％から約８重量％まで変化する。該組成物
は通常、ラクトース、デンプン、グルコース、スクロー
ス、マンニトール、微結晶セルロース、他のセルロース
といった薬剤学的に許容される添加剤および／または賦
形剤および増量剤（本文ではこれらの用語は交換可能に
用いられている）を含んでおり；またタルク、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリ
エチレングリコールなどの潤滑剤をさらに含んでもよ
い。潤滑剤の量は、一般に該組成物の約０．５重量％か
ら約１０重量％まで変化する。好ましくは、使用される
潤滑剤は、全量で該組成物の約１．０重量％から約５重
量％までの範囲のステアリン酸マグネシウムおよびタル
クである。賦形剤および増量剤の量は、該組成物／製剤
の約１０重量％から約４０重量％まで変化する。活性化
合物の延長性放出のための特に好ましい組成物は：約５
００ｍｇのクラリスロマイシンに相当する約６６５ｍｇ
のクラリスロマイシンクエン酸塩と；３６から１００ｍ
ｇまでのメトセルＫ１５Ｍ（商標）；およびお２４から
４０ｍｇまでのメトセルＥ４Ｍ（商標）を含む。
【００４２】該製剤は一般に、活性薬剤、すなわちエリ
スロマイシン誘導体のクエン酸塩を、ポリマー、賦形
剤、および他の添加剤（すべて２５０μｍ孔のスクリー
ンを通される）とともに乾式混合し、続いて水性アルコ
ール溶媒、たとえばポビドンに可溶性の結合剤を用いて
湿式造粒することにより調製される。顆粒化は、この技
術において周知の方法により行なわれる。湿った顆粒は
乾燥され、ふるいにかけられ、適切なサイズまで研磨さ
れる。潤滑剤（これも最低２５０μｍ孔のスクリーンを
通される）が乾式造粒法に混合され、最終的な製剤を得
る。
【００４３】本発明の組成物は、錠剤、カプセル、丸
剤、顆粒、またはドライシロップの形状で経口的に投与
されることが可能である。錠剤は、上述の潤滑された顆
粒を、適当なきねおよびダイスを用いて圧縮することに
より製剤されることが可能である。錠剤および丸剤／顆
粒はさらに、フィルムコーティング、腸溶コーティン
グ、および光防御性および味覚マスキングを目的とする
他の放出制御性コーティングで保護されることが可能で
ある。コーティングは、薬剤学上許容される色素を用い
て色づけされてもよい。コーティング液中の色素および
他の添加剤の量は、延長放出性の剤形の性能に何ら影響
を及ぼさない範囲で変化してよい。
【００４４】該コーティング液は一般に、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、セルロースエステル、またはエーテル、アクリルポ
リマー、またはポリマーの混合物などの、フィルム形成
ポリマーを含む。該コーティング溶液は、グリコール、
ヒマシ油、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、二酸化チ
タンなどの不透明化剤、タルクなどの抗付着剤、ステア
リン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、お
よび薬剤学上許容される色素をさらに含む、水性または
水性アルコール溶液であることが可能である。
【００４５】一日に患者に投与される本発明の組成物の
日用量は、５から１４日にわたり、一日一回、５００ｍ
ｇから１０００ｍｇの量であることが可能である。
【００４６】クラリスロマイシンの徐放性錠剤について
の安定性のデータ、溶出性および不純物プロフィール クラリスロマイシンのクエン酸塩（ＲＤ／１２Ｒ2）を
用いて作製されたフィルムコートされた徐放性錠剤は、
ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での溶出性プロフィールに
ついて研究されると、同等な量のクラリスロマイシンと
クエン酸とを用いて作製された物理的混合物形態のコー
トされたもの（ＲＤ／１７）、ならびに市販の製品のそ
れと比較して、非常に類似した放出パターンを示し、そ
の相似因数、Ｆ２値は６３〜６７であった（図１）。
【００４７】クラリスロマイシンクエン酸塩を用いて、
さらにＲＤ／１２Ｒ2と同様の製造処方及び操作を用い
て調製された異なるバッチ（小さな変更あり）は非常に
良好な再現性のある溶出性プロフィールを示し、アライ
ネート（Alignate）マトリックス・タブレット（特許第
ＷＯ／００／４８６０７号参照）において欠如している
特徴である、５７〜７１に等しいＦ２値をもっていた
（図２）。
【００４８】クラリスロマイシンクエン酸塩又はクラリ
スロマイシンとクエン酸の物理的混合により作製された
ＣＲ錠における、保存後のクラリスロマイシンの安定性
と放出パターンにおける厳密な差異を比較するため、Ｒ
Ｄ／１６では５００ｍｇのクラリスロマイシンに相当す
るクラリスロマイシンクエン酸塩が使用されたのに対
し、ＲＤ／１７では同等な量の薬剤およびクエン酸が物
理的混合物の形態において用いられたこと以外は、二つ
のバッチ、ＲＤ／１６およびＲＤ／１７は、厳密に同じ
添加剤、ポリマー、その他を用い、同じ量で同時に調製
された。該錠剤は圧縮され、フィルムコートされ、ブリ
スターパック（バブルパック）され、同じ条件下で（Ｉ
ＣＨガイドラインによるような）、加速条件の４０℃／
７５％ＲＨにおいて４ヵ月間、および６０℃の負荷条件
において２ヶ月間貯蔵された。双方の試料は、クラリス
ロマイシンの含有量およびEuropean Pharmacopoeia（参
考文献、Pharmeuropa、１３（４）、２００１年１０
月、７５２頁）に述べられたクラリスロマイシンのすべ
ての可能性ある不純物の含有量について毎月分析され
た。
【００４９】ＲＤ／１７の場合、不純物、特に不純物Ｉ
（３−Ｏ−デクラディノシル−６−メチルエリスロマイ
シンＡ）には明らかな増加があり、６０℃でちょうど２
ヵ月後、Ｉｍｐ．Ｉは０．６２％に増加し、４０℃／７
５％ＲＨで３ヵ月後、０．２９％に増加し、それはＥ．
Ｐ．に従えば規格外であった（Ｉｍｐ．Ｉについての
Ｅ．Ｐ．リミットは０．２％である）。ＲＤ／１７で
は、６０℃において何らかの未知の不純物も現われ、ク
ラリスロマイシンのＥ．Ｐ．リミット分解よりもはるか
に高く、ＲＤ／１７では６０℃で２％（２ヵ月）に、４
０℃／７５％ＲＨ（３ヵ月）では２．９４％に増加し、
不純物Ｉを含めたすべての不純物が充分にＥＰリミット
の範囲内にあるＲＤ／１６（Ｉｍｐ．Ｉ ６０℃、２ヶ
月で０．１９％、４０℃／７５％ＲＨ、３ケ月で０．１
８％）において、６０℃（２ヵ月）での０．９２％、お
よび４０℃／７５％ＲＨ（３ヵ月）での２．１５％と比
較された。Ｉｍｐ．Ｉは、高い温度においては酸の存在
下に増加することが報告されていることから、物理的混
合錠剤、すなわちＲＤ／１７のみにおけるＩｍｐ．Ｉの
増加は、その中の遊離のクエン酸の存在によるものであ
った。
【００５０】不純物プロフィール以外に、上記の双方の
バッチの溶出性プロフィールもまた、ブリスターパック
での４０℃／７５％ＲＨでの４ヵ月の貯蔵の後に調べら
れ、初期のものと比較された。図３は、ＲＴおよびＲＨ
（４ヵ月）におけるＲＤ／１７の比較溶出プロフィール
を示しているのに対し、図４は、ＲＤ／１６についての
同じ比較を示している。ＲＤ／１７の場合には、ＲＴに
おける４ヵ月後のクラリスロマイシンの放出速度に劇的
な減少があるが、ＲＤ／１６ではほぼ同じままであるこ
とが明確に観察される。したがって、薬剤とクエン酸と
の物理的混合物をアルギン酸塩マトリックス中に含んで
成るクラリスロマイシンの延長放出性錠剤についての特
許第ＷＯ／００／４８６０７号に開示されている、保存
によるクラリスロマイシンの溶解の減速という欠点もま
た、マクロライドのクエン酸塩を用いることにより克服
された。
【００５１】したがって、マクロライドのクエン酸塩が
その徐放性錠のマトリックスに用いられたということを
基礎とする各種の仮説は、上述の安定性のデータおよび
溶出性プロフィールによって示されたように、真実であ
ることが見い出された。主な利点、すなわち優れた安定
性、保存後の放出パターンの再現性、異なるバッチの溶
出性プロフィールの間の最小の変異、および２４時間の
期間を通しての制御された方式におけるクラリスロマイ
シンの有効な放出は、容易に観察されうる。
【００５２】生物学的同等性の研究 ５００ｍｇのクラリスロマイシンと同等のクラリスロマ
イシンクエン酸塩を含む経口用の制御された緩徐放出性
錠剤の一回量についての生物学的同等性の研究は、米国
アボットラブズ（Abbott Labs.）のバイアキシン（Biax
in）−ＸＬ（商標）（５００ｍｇ）の一回量に対する比
較において、絶食条件下にある健康な成人男性被験者に
おける、無作為化された、二処理、二方法、二期間、一
用量、交差薬物動態研究を用いておこなわれた。
【００５３】４８時間までの、異なる時間間隔で採取さ
れた血清試料は、クラリスロマイシンについて、参考文
献”Comparison of bronchopulmonary pharmacokinetic
s ofclarithromycin and Azithromycin”（「クラリス
ロマイシンおよびアジスロマイシンの気管支肺薬物動態
の比較」）、Antimicrob. Agents Chemother（１９９
６）、第４０巻、２３７５〜２３７９頁において記述さ
れた、電気化学検出器を用いて、定量性が確認された高
速液体クロマトグラフィー法を用いて分析された。
【００５４】
【実施例】 （実施例１） クラリスロマイシン（５００ｍｇ）のその単離されたクエン酸塩を用いたＣＲ 製剤の調製 成分 量（ｍｇ／錠） クラリスロマイシンクエン酸塩 ６５３ （有効成分としてｍｇあたり７６５μｇのクラリスロマイシン力価 を有する）５００ｍｇのクラリスロマイシンＵ．Ｓ．Ｐ．と同等 ラクトース（一水和物）Ｕ．Ｓ．Ｐ． １００ スターチ−１５００（商標）（α化デンプン） ３０ ポビドンＫ−３０Ｕ．Ｓ．Ｐ． ３６ エチルアルコール：精製水（９０：１０） 適量 メトセルＫ１５Ｍ（商標）（プレミアムＥＰ） ３６ メトセルＥ４Ｍ（商標）（プレミアムＣＲ ＥＰ） ２４ ステアリン酸マグネシウムＵ．Ｓ．Ｐ． ９ タルクＵ．Ｓ．Ｐ． ９ デンプングリコール酸ナトリウム １５ スターチ−１５００（商標） １５
【００５５】クラリスロマイシン（５００ｍｇ）のその
クエン酸塩を用いたＣＲ錠剤の調製法 クラリスロマイシンのクエン酸は、６０＃メッシュを通
過した後、ラクトース（１００＃メッシュ）およびスタ
ーチ−１５００（６０＃メッシュ−３０ｍｇ／錠）とと
もに、ラピッド・ミキサー・グラニュレーター（ＲＭ
Ｇ）において乾式混合された。完全に混ぜあわされた混
合物は次に、ポビドンＫ−３０の水性アルコール溶液
（９０：１０）を用いて、ＲＭＧ中で１８＃メッシュの
適切な顆粒が形成されるまで顆粒形成された。これらの
乾燥顆粒子は次いで、他の潤滑剤（６０＃メッシュ）と
ともに、メトセルＫ１５Ｍ（商標）（６０＃メッシュ）
およびメトセルＥ４Ｍ（商標）（１００＃メッシュ）
（双方ともダウ・ケミカル社）と幾何学的に混合され
た。混合物はスラッグ化され、２２＃メッシュを通して
ふるい分けられ、長円形のきねおよびダイス（長さ２
０．１０±０．１mm；幅９．６３±０．０５mm）を用い
て平均重量約９２７ｍｇ、厚さ６．４０±０．１mmに再
度圧縮された。無視できる程度の摩損度と良好な固さを
具備しているこの錠剤は、エレガンスおよび味覚マスキ
ングのため、オパドライ・ホワイト．オブ・カラーコン
（Opadry（商標） white of Colorcon）、アジア（Asi
a）およびキノリン・イエロウを着色剤として用いてフ
ィルムコートされた（コーティングは２〜３％の重量増
加に等しい）。それらは完全な乾燥および検査の後、ブ
リスターパックされた。
【００５６】（実施例２）クラリスロマイシンのその単離されたクエン酸塩を用い
た徐放性製剤の調製
【００５７】５００ｍｇのクラリスロマイシンと同等の
クラリスロマイシンクエン酸塩は、ダウ・ケミカル社の
メトセルＫ−１５Ｍ（商標）、メトセルＥ４Ｍ（商
標）、およびラクトース（一水和物）とともに、（これ
らの各々を最低２５０μｍ孔のスクリーンを通過させた
後に）ラピッド・ミキサー・グラニュレーター（ＲＭ
Ｇ）の中で乾式混合された。完全に混ぜあわされた混合
物は、ポビドンの水性アルコール溶液を用いて、同じＲ
ＭＧ中で適切な顆粒化が得られるまで顆粒形成された。
顆粒は乾燥され、選別され、適当なサイズに研磨され
た。タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびデンプ
ン誘導体は２５０μｍ孔のスクリーンを通され、乾燥さ
れた顆粒と混合された。潤滑された顆粒は次に、圧縮器
のホッパーに負荷され、圧縮されて重さ約９２０ｍｇ
の、適度な厚さ、硬さ、および摩損度をもつ長円形の錠
剤を形成した。錠剤は次に、エレガンスおよび味覚マス
キングのため、オパドライ・ホワイト．オブ・カラーコ
ン（Opadry（商標）white of Colorcon）、アジア（Asi
a）およびキノリン・イエロウを着色剤として用いてフ
ィルムコートされた（錠剤の重さの約２％）。上述の一
般的な方法にしたがって調製された、異なる製剤Ａ、
Ｂ、およびＣからなる３つの実施例が下の表２に示され
ている。
【表２】
【００５８】（実施例３）５００ｍｇのクラリスロマイ
シンに相当するクラリスロマイシンクエン酸塩から成る
一回量の経口用の制御された緩徐放性錠の生物学的同等
性についての研究は、米国アボットラブズ（Abbott Lab
s.）のバイアキシン（Biaxin）−ＸＬ（商標）（５００
ｍｇ）の一回量に対する比較において、絶食条件下にあ
る健康な成人男性被験者における、無作為化された、二
処理、二方法、二期間、一用量、交差薬物動態研究を用
いておこなわれた。ボランティアの人々は１８〜３５歳
の年齢群から選ばれた。彼等は正常な身長体重比をも
ち、薬物に対するアレルギー、何らかの感染症、何らか
の肝臓、腎臓、または心臓血管系の疾患、アルコール中
毒、または薬物依存症の病歴がない、医学的に適した人
であった。彼等は完全な理学、生化学、および血液学的
検査を受けた後、スクリーンされた。各被験者は、一晩
の絶食の後、一回量の５００ｍｇのクラリスロマイシン
（ＥＲ）錠剤（無作為化されたチャートに基づいてスタ
ンダードまたはテスト試料のいずれか）を受けた。錠剤
を嚥下した後の２時間は食物が禁止された。試験を通し
てボランティアには標準的な食物が提供された。７日間
の排出期間の後、すべてのボランティアは他方の製剤へ
交差された。血液試料は、投与の前（０時間）と、投与
後１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、
８．０、１０．０、１２．０、２４．０、および４８．
０時間に採取された。集められた血液試料はヘパリン化
された採集管に移され、分析時まで−２０℃に貯蔵され
た。血漿試料はＨＰＬＣおよびＥＣＤを用いて分析さ
れ、その結果は、図５に示されたようなクラリスロマイ
シンの血漿濃度−時間曲線を示した。スタンダードまた
はテストの双方についての比較薬物動態学上のパラメー
ターは、表３に示されている。
【表３】
【００５９】上記の表３のデータは、標準（バイアキシ
ン（Biaxin）−ＸＬ（商標））および試験の双方の延長
放出性（ＥＲ）錠剤が、５００ｍｇのクラリスロマイシ
ンが一回量で与えられた場合、ＷＯ ０１／２６６６３
Ａ１に開示されたような５００ｍｇの一回量で与えられ
たクラリスロマイシンの即時放出性（ＩＲ）製品（バイ
アキシン（商標））のそれと、また５００ｍｇの一回量
で与えられた類似の延長放出性製品のそれとも、同等な
ＡＵＣをもち、互いに同等なすべての薬物動態パラメー
ターを有することを示した（特許公報第ＷＯ ０１／２
６６６３Ａ１参照）。また、Ｔmax、すなわち６時間
は、ＩＲ製品の２．２時間に比較して、上記の特許にお
いて述べられたものとほとんど同じであり（５〜５．５
時間）、それが延長放出性の製品であることを示してい
る。表３に示されたデータから明らかな主要な利点は、
ＣmaxがＩＲ製品のそれ（ＩＲ製品の２．５７μｇ／ｍ
ｌに比較して約１．０μｇ／ｍｌ）よりも低いことであ
り、そのことはクラリスロマイシンのＩＲ錠剤に通常は
関連する胃腸へのおよび他の副作用が、本発明のこのＥ
Ｒ製品においてはより少なく、２４時間後のＡＵＣおよ
びＣminにおいて同時に何ら妥協することなく、よりよ
い患者のコンプライアンスをもたらすことが可能である
ことを意味している。（Ｃminは、異なる微生物につい
ての文献に報告されたクラリスロマイシンの最小発育阻
止濃度（ＭＩＣ）より高いかまたは同等である。） （本文において使用された略号） ＩＲ 即時放出 ＥＲ 延長放出 ＳＲ 持続放出 ＣＲ 制御放出 Ｃmax 薬剤の最大血漿濃度 Ｃmin 薬剤の最小血漿濃度 ＡＵＣ 記載された全期間にわたる台形法則により算出された血漿濃度時間 曲線下の面積 Ｔmax 薬剤の最大血漿濃度が達成される時間 ＭＩＣ 最小発育阻止濃度 ＧＩ 胃腸
【００６０】本明細書において述べられたすべての特許
および刊行物は、本発明が属する技術の当業者のレベル
を表している。すべての特許および刊行物は、その全体
において、あたかも各個の刊行物が特異的にかつ個別的
に参照により取り込まれることが記載されているのと同
程度に、参照により取り込まれる。
【００６１】当業者には、本発明の範囲および精神から
逸脱することなく、本文に開示された本発明に対し代替
物や修飾を異ならせることはなされ得るであろうことは
容易にわかるであろう。したがって、本発明が好ましい
態様および任意の特徴により明確に開示されているにも
かかわらず、本文に開示された概念についての修飾およ
び変更が当業者により採用されてよいこと、およびかか
る修飾および変更が以下のクレイムによってのみ限定さ
れる本発明の範囲内に入ることが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【図１】異なる方法に方法により調製された徐放性錠−
５００ｍｇにおけるクラリスロマイシンの比較溶出性プ
ロフィールを示した説明図である。溶出媒体は０．０５
Mリン酸緩衝液ｐＨ６．８（９００ｍｌ）を含んでい
た；用いられた分析法はクラリスロマイシン、ＵＳＰの
ＨＰＬＣ法であった；錠剤タイプは長円形、黄色、およ
びフィルムコートされていた；包装タイプはブリスター
パックであった。シリーズ１は、本発明の一つの好まし
い態様によるクラリスロマイシンクエン酸塩（Ｂ．Ｎ
ｏ．ＲＤ−１２Ｒ２）を含んで成る製剤に相当し；シリ
ーズ２は対照製剤、バイアキシンＸＬ（商標）（アボッ
トラブズ）に相当し；さらにシリーズ３はクラリスロマ
イシンとクエン酸との物理的混合物（Ｂ．Ｎｏ．ＲＤ−
１７）を含む製剤に相当する。
【図２】本発明の好ましい態様による、クラリスロマイ
シンクエン酸塩を用いて製された異なるバッチの徐放性
錠−５００ｍｇにおけるクラリスロマイシンの比較溶出
性プロフィールを示した説明図である。溶出媒体は０．
０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．８（９００ｍｌ）を含んで
いた；用いられた分析法はクラリスロマイシン、ＵＳＰ
のＨＰＬＣ法であった；錠剤タイプは長円形、黄色、お
よびフィルムコートされていた；包装タイプはブリスタ
ーパックであった。シリーズ１はバッチＲＤ−１２Ｒ2
に相当する；シリーズ２はバッチＲＤ−２２Ｃに相当す
る；さらにシリーズ３はバッチＲＤ−２７Ｉに相当す
る。
【図３】等モル量のクラリスロマイシンとクエン酸との
物理的混合物を用い、室温（ＲＴ）および４０℃／７５
％の相対湿度（ＲＨ）において４ヵ月間貯蔵された徐放
性錠（５００ｍｇ）におけるクラリスロマイシンの比較
溶出性プロフィールを示した説明図である。溶出媒体は
０．０５Mリン酸緩衝液ｐＨ６．８（９００ｍｌ）を含
んでいた；用いられた分析法はクラリスロマイシン、Ｕ
ＳＰのＨＰＬＣ法であった；錠剤タイプは長円形、黄
色、およびフィルムコートされていた；包装タイプはブ
リスターパックであった。描かれたバッチの番号はＲＤ
−１７であった。
【図４】クラリスロマイシンクエン酸塩を用い、室温
（ＲＴ）および４０℃／７５％ＲＨに４ヶ月間貯蔵され
た徐放性錠（５００ｍｇ）におけるクラリスロマイシン
の比較溶出性プロフィールを示した説明図である。溶出
培地は０．０５Mリン酸緩衝液ｐＨ６．８（９００ｍ
ｌ）を含んでいた；用いられた分析法はクラリスロマイ
シン、ＵＳＰのＨＰＬＣ法であった；錠剤タイプは長円
形、黄色、およびフィルムコートされていた；包装タイ
プはブリスターパックであった。描かれたバッチの番号
はＲＤ−１６であった。
【図５】クラリスロマイシン５００ｍｇＳＲ錠（試験物
は同等量のクラリスロマイシンクエン酸塩、Ｂ．Ｎｏ．
ＲＤ２７Ｉを含んで成る）についての参考製剤（バイア
キシン−ＸＬ（商標））に対する比較血漿濃度−時間曲
線を示した説明図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 47/26 47/26 47/30 47/30 47/32 47/32 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 // Ｃ０７Ｈ 17/08 Ｃ０７Ｈ 17/08 Ｂ Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD01 KK12 KK13 4C076 AA31 AA36 AA38 AA44 AA54 AA61 BB01 CC32 CC46 DD03C DD27C DD37 DD38A DD43 DD67A EE11 EE16 EE23C EE31A EE32 EE38A EE48 FF04 FF05 FF09 GG05 GG12 GG14 GG16 4C086 AA01 AA02 EA13 GA14 MA03 MA05 MA35 MA36 MA37 MA41 MA52 NA03 NA12 ZB35

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 マクロライドのクエン酸塩と、少なくと
    も一つの親水性ポリマーと、結合剤と、賦形剤と、潤滑
    剤、とを含み、前記マクロライドのクエン酸塩が、マク
    ロライドを有機溶媒中に分散し、前記マクロライドに対
    し等モル量のクエン酸を含む水溶液を添加することによ
    り得られる、徐放性マクロライド製剤。
  2. 【請求項２】 前記マクロライドがクラリスロマイシン
    またはロキシスロマイシンである、請求項１記載の徐放
    性製剤。
  3. 【請求項３】 前記賦形剤がラクトース、デンプン、グ
    ルコース、スクロース、マンニトール、およびセルロー
    スからなる群から選択される、請求項１記載の徐放性製
    剤。
  4. 【請求項４】 前記少なくとも一つの親水性ポリマーが
    ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
    プロピルメチルセルロース、メチルセルロース、および
    メタクリル酸コポリマーからなる群から選択される請求
    項１記載の徐放性製剤。
  5. 【請求項５】 前記少なくとも一つの親水性ポリマーが
    ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
    チルセルロース、およびメチルセルロースからなる群か
    ら選択される少なくとも一つのポリマーを含む、請求項
    ４記載の徐放性製剤。
  6. 【請求項６】 前記少なくとも一つの親水性ポリマーが
    一つまたはそれ以上の異なるグレードのヒドロキシプロ
    ピルメチルセルロースを含んで成り、前記一つまたはそ
    れより以上のグレードのヒドロキシプロピルメチルセル
    ロースが１１，２５０から２１，０００センチポアズま
    での粘度と、３０００から５６００センチポアズまでの
    粘度とを有する、請求項５記載の徐放性製剤。
  7. 【請求項７】 前記潤滑剤がタルク、ステアリン酸カル
    シウム、ステアリン酸マグネシウム、および固形ポリエ
    チレングリコールからなる群から選択される、請求項１
    記載の徐放性製剤。
  8. 【請求項８】 前記親水性ポリマーがメトセル（Methoc
    el）Ｋ １５Ｋ（商標）およびメトセルＥ ４Ｍ（商
    標）であり、前記結合剤がポリビニルピロリドンであ
    り、前記賦形剤がラクトースおよびデンプン誘導体であ
    り、前記潤滑剤がタルクおよびステアリン酸マグネシウ
    ムであり、前記マクロライドがクラリスロマイシンであ
    る、請求項１記載の徐放性製剤。
  9. 【請求項９】 ６５〜８０重量％のマクロライドクエン
    酸塩と、５〜１５重量％の親水性ポリマー、１０〜４０
    重量％の賦形剤、および０．５〜１０重量％の潤滑剤を
    含んで成る、請求項１記載の徐放性製剤。
  10. 【請求項１０】 前記製剤が固形経口用製剤である、請
    求項１記載の徐放性製剤。
  11. 【請求項１１】 前記固形経口用製剤が錠剤、カプセ
    ル、丸剤、顆粒剤、またはドライシロップである、請求
    項１０記載の徐放性製剤。
  12. 【請求項１２】 前記製剤が一日一回量の治療プログラ
    ムに適合されている、請求項１０記載の徐放性製剤。
  13. 【請求項１３】 前記製剤が５００ｍｇのクラリスロマ
    イシンＵ．Ｓ．Ｐ．と同等の力価を含んでいる、請求項
    １０記載の徐放性製剤。
  14. 【請求項１４】 前記固形経口用製剤が錠剤である、請
    求項１０記載の徐放性製剤。
  15. 【請求項１５】 マクロライドクエン酸塩の徐放性製剤
    を製造する方法であって、 マクロライドクエン酸塩と、賦形剤と、少なくとも一つ
    の親水性ポリマーを含む複数の成分を混合して前記複数
    の成分からなる第一の混合物を調製する工程と、 前記混合物を結合剤の存在下に顆粒化して乾燥された適
    切な大きさの顆粒を形成する工程と、 前記顆粒を滑沢化して経口用の徐放性固形製剤を形成す
    る工程、とを備え、 前記顆粒化工程は、溶媒または溶媒混合物と結合剤とが
    少量で前記第一の混合物に添加されるようにゆっくりと
    実施される、方法。
  16. 【請求項１６】 前記滑沢化された顆粒を圧縮する工程
    をさらに備える、請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記経口用の徐放性固形製剤をコーテ
    ィングする工程をさらに備える、請求項１５記載の方
    法。
  18. 【請求項１８】 前記マクロライドクエン酸塩がクラリ
    スロマイシンクエン酸塩である、請求項１５記載の方
    法。
  19. 【請求項１９】 前記マクロライドクエン酸塩がロキシ
    スロマイシンクエン酸塩である、請求項１５記載の方
    法。
  20. 【請求項２０】 前記マクロライドのクエン酸塩は、マ
    クロライドを有機溶媒中に分散する工程と、前記マクロ
    ライド有機溶媒液に対し等モル量のクエン酸を含む水溶
    液を撹拌しながら添加して第２の混合物を調製する工程
    と、前記第二の混合物から前記有機溶媒を蒸発させてマ
    クロライドクエン酸塩を形成する工程、とに備える方法
    によって得られる、請求項１５記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記マクロライドクエン酸塩を、水、
    アルコール、または他の極性溶媒の混合物からなる群か
    ら選択される溶媒を用いて洗浄する工程をさらに備え
    る、請求項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 冷水を用いて前記マクロライドクエン
    酸塩を洗浄する工程と、前記塩を乾燥する工程とをさら
    に備える、請求項２０記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記有機溶媒がアセトンである、請求
    項２０記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記クエン酸溶液の添加の後、第二の
    混合物がさらに撹拌され、それにより前記有機溶媒の蒸
    発を引き起こす、請求項２０の方法。
  25. 【請求項２５】 前記マクロライドがクラリスロマイシ
    ンまたはロキシスロマイシンである、請求項２０記載の
    方法。
  26. 【請求項２６】 前記マクロライドがクラリスロマイシ
    ンである、請求項２０記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記単離されたクエン酸塩の少なくと
    も一つの特性を分析することにより、前記単離されたマ
    クロライドクエン酸塩の特性を規定する工程をさらに備
    える、請求項２０記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記単離されたマクロライドクエン酸
    塩の少なくとも一つの特性を分析する工程は、その融点
    を測定する工程、その安定性を査定する工程、そのｐＨ
    溶解性を査定する工程、その水分を測定する工程、高速
    液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により前記塩を定
    量する工程、および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により
    前記塩を定量する工程からなる群から選択される少なく
    とも一つの分析工程を含む、請求項２７記載の方法。
  29. 【請求項２９】 マクロライドクエン酸塩を調製する方
    法であって、 マクロライドを有機溶媒中に分散する工程と、 前記マクロライド有機溶媒溶液に対しクエン酸を含む水
    溶液を撹拌しながら添加して混合物を形成する工程と、 前記混合物から前記有機溶媒を除去してマクロライドク
    エン酸塩を形成する工程、とを備え、前記クエン酸およ
    びマクロライドが実質的に等モル量で存在する、方法。
  30. 【請求項３０】 前記マクロライドクエン酸塩を冷水で
    洗浄する工程と、前記塩を乾燥する工程、とをさらに備
    える、請求項２９記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記有機溶媒がアセトンである、請求
    項２９記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記クエン酸水溶液の添加の後、前記
    混合物がさらに撹拌され、それにより前記有機溶媒の蒸
    発を引き起こす、請求項２９記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記マクロライドがクラリスロマイシ
    ンである、請求項２９記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記マクロライドがロキシスロマイシ
    ンである、請求項２９記載の方法。
  35. 【請求項３５】 前記単離されたクエン酸塩の少なくと
    も一つの特性を分析することにより、前記単離されたマ
    クロライドクエン酸塩の特性を規定する工程をさらに備
    える、請求項２９記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記単離されたマクロライドクエン酸
    塩の少なくとも一つの特性を分析する工程は、その融点
    を測定する工程、その安定性を査定する工程、そのｐＨ
    溶解性を査定する工程、その水分を測定する工程、高速
    液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により前記塩を定
    量する工程、および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により
    前記塩を定量する工程からなる群から選択される少なく
    とも一つの分析工程を含む、請求項３５記載の方法。
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