DE60203461T2

DE60203461T2 - Makrolidcitrat-haltige Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung

Info

Publication number: DE60203461T2
Application number: DE60203461T
Authority: DE
Inventors: Hardeep Panchkula Wadhwa
Original assignee: Ind-Swift Ltd
Current assignee: Ind-Swift Ltd
Priority date: 2001-10-01
Filing date: 2002-10-01
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2022-10-02
Also published as: DE60203461D1; EP1302205B1; US20030077325A1; ATE291922T1; CA2405918A1; EP1302205A1; BR0208526A; US6642276B2; JP2003212757A; DK1302205T3; PT1302205E

Description

Hintergrund der Erfindung
Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen lösliche und stabile Citratsalze von Makroliden sowie Verfahren zur Herstellung, Isolierung und Charakterisierung solcher Salze und deren Verwendung in allen festen Dosierungsformen von Makroliden. In einer bevorzugten Ausgestaltung werden die Salze in oralen pharmazeutischen Feststoffformulierungen mit kontrollierter, langsamer Freisetzung verwendet, wie zum Beispiel Clarithromycin-Formulierungen, die einmal am Tag verabreicht werden.
Beschreibung der verwandten Technik
Die Vorzüge von Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung für eine längere oder anhaltende Wirkung sind allgemein bekannt, d.h. reduzierte tägliche Dosierung, Einnahmekomfort und verbesserte Patientenakzeptanz, insbesondere bei sehr bitter schmeckenden Arzneimitteln wie z.B. Erythromycin und seine Derivate. Diese Makrolid-Antibiotika sind für ihre antibakterielle Wirkung gegen eine Reihe von Mikroorganismen bekannt und werden gewöhnlich als Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung (SF) zwei- oder dreimal täglich über einen Verordnungszeitraum von 10 bis 14 Tagen verabreicht. Clarithromycin, besonders (6-O-Methylerythromycin A), hat einen sehr bitteren, metallischen Geschmack, der eine schlechte Akzeptanz der verordneten Therapie oder die Wahl eines anderen, möglicherweise weniger wirksamen Therapeutikums zur Folge haben kann.
Eine Methode, eine mögliche Nichtakzeptanz der verordneten Therapie anzugehen, ist die Entwicklung von Feststoffpräparaten mit kontrollierter Freisetzung, die Erythromycin-Derivate enthalten. Aufgrund der Eigenschaften dieser Makrolide, wie bei vielen anderen schlecht löslichen basischen Wirkstoffen, konnten sie leider nicht in einer einzelnen oralen Dosierungsform eingebaut werden, um eine kontrollierte, effiziente Arzneimittelfreisetzung über einen Zeitraum von 24 Stunden mit reproduzierbarer Bioverfügbarkeit bereitzustellen. Das liegt daran, dass diese Erythromycin-Derivate leicht alkalische, praktisch wasserunlösliche und säureempfindliche Wirkstoffe sind. Die Löslichkeit eines basischen Wirkstoffs verringert sich mit zunehmendem pH-Wert, während er sich distal in Richtung auf den Dickdarm bewegt (pH 6 bis 8), wohingegen er im Magen (pH 1,2) und der oberen oder proximalen Region des Dünndarms (pH 5) löslich ist. Ein schlecht löslicher basischer Wirkstoff hat demnach zur Folge, dass eine geringere Wirkstoffmenge zur Absorption im unteren oder distalen Darm verfügbar ist. Eine Tagesdosis von 500 mg Clarithromycin muss in einer relativ kleinen Matrix aufgenommen werden, um leicht geschluckt werden zu können, so dass ein relativ kleiner Raum für die Optimierung biopharmazeutischer und physikochemischer Eigenschaften einer Formulierung bleibt. Folglich tritt in der Herstellung einer 24-Stunden-Tablette das Problem auf, dass eine hohe Dosis von schlecht löslichem Clarithromycin vorliegt und gleichzeitig seine reproduzierbare und pH-unabhängige kontinuierliche Freisetzung von der Dosierungsform gewährleistet werden muss, während es sich durch den Verdauungstrakt bewegt.
Das US-Patent Nr. 4,842,866 offenbart die Entwicklung einer Erythromycin-Derivat-Formulierung mit kontrollierter Freisetzung unter Verwendung einer Alginatmatrix, die ein wasserlösliches Alginat und ein Komplexsalz von Rlginsäure umfasst, mit einem Kation, das ein lösliches Alginatsalz hervorbringt, und einem anderen Kation, das alleine ein unlösliches Alginatsalz hervorbringt. In-vivo-Tierstudien haben jedoch ergeben, dass reproduzierbar bioverfügbare Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung aus Makrolid-Antibiotika unter Verwendung von Alginaten oder einer beliebigen anderen monolithischen Hydrogeltablette nicht möglich waren, und zwar aufgrund ihrer inhärenten Probleme wie Säureinstabilität, schlechte Wirkstofflöslichkeit und variabler und pH-abhängiger Magen-Darm-Transit. Ein Hauptansatz, der seither zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Erythromycin-Derivaten angewendet wurde, ist die Verwendung einer organischen Säure, z.B. Zitronensäure, zusammen mit dem schlecht löslichen basischen Wirkstoff in Form eines physikalischen Gemischs in einer festen Dosierungsform. Dieser Ansatz wird in dem japanischen Patent Nr. 163823 offenbart, auf das im US-Patent Nr. 5,705,190 Bezug genommen wird, und es wird davon ausgegangen, dass die Formulierung mit der organischen Säure ein Mikroumfeld mit niedrigem pH-Wert schafft, um die Löslichkeit des Wirkstoffs innerhalb der Dosierungsform zu verbessern, während er sich im Verdauungstrakt abwärts bewegt. Die Verwendung von Zitronensäure löste zwar das Problem der schlechten und variablen Magen-Darm-Absorption von Makroliden, aber das Problem der Säureinstabilität in diesen Formulierungen blieb, da Clarithromycin und freie Zitronensäure in diesen Dosierungsformen nahe beieinander liegen. Einerseits sind Clarithromycin, Roxithromycin und andere Erythromycin-Derivate Berichten zufolge säureempfindliche Wirkstoffe, andererseits werden sie aber in diesen oralen Feststoffformulierungen im direkten Kontakt mit Säuren verwendet.
Eine orale Formulierung, die ein physikalisches Gemisch aus 6-O-Methyl-Erythromycin A und Zitronensäure enthält, mit verbesserter Bioverfügbarkeit ist im japanischen Patent Nr. 163823/1985 offenbart.
Das US-Patent Nr. 5,705,190 beschreibt eine orale pharmazeutische Feststoffformulierung mit kontrollierter Freisetzung, die einen in Wasser schlecht löslichen Wirkstoff, ein wasserlösliches Alginatsalz, ein Komplexsalz von Alginsäure mit einem Metallkation und eine organische Carbonsäure enthält, wodurch die Auflösung des Wirkstoffs erleichtert wird.
Das japanische Patent Nr. 89/42,625 beschreibt die Herstellung filmbeschichteter Mikrokörnchen eines Wirkstoffs mit anhaltender Wirkung, die neben Clarithromycin auch AEA und Wasser enthalten.
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 01/26663A1 beschreibt eine pharmazeutische Formulierung mit verlängerter Wirkung, die ein Erythromycin-Derivat und ein hydrophiles, wasserlösliches Polymer enthält, die bei der oralen Verabreichung ein verbessertes Geschmacksprofil und weniger Nebenwirkungen im Magen-Darm-Bereich im Vergleich zur gewöhnlichen Formulierung aufweist.
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 00/48607 beschreibt eine verbesserte pharmazeutische Formulierung zur kontrollierten Freisetzung von Clarithromycin oder seinem Derivat, die durch eine neuartige kombinierte Matrix ermöglicht wird, die aus einer fetthaltigen und einer hydrophilen Komponente besteht, in die außerdem ein Tensid und ein pH-Modulator gegeben werden kann, wenn ein zusätzlicher Einfluss auf das Freisetzungsprofil der aktiven Substanz erwünscht ist.
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 00/02567 beschreibt mit Wasser mischbare pharmazeutische Zusammensetzungen, die bis zu etwa 40% eines Makrolids enthalten, wie zum Beispiel ein Azalid-Antibiotikum, das durch die Reaktion von Makrolid mit Säure in einem nichtwässrigen, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittelsystem hergestellt wird.
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 01/49246A2 betrifft Tabletten mit anhaltender Freisetzung, die Hydroxypropylmethylcellulose als Matrixmaterial und Clarithromycin als aktiven Bestandteil enthalten.
Es besteht folglich Bedarf an der Entwicklung einer pharmazeutischen Zusammensetzung aus schlecht löslichen basischen Wirkstoffen, insbesondere aus Makrolidantibiotika, die alle deren Probleme wie schlechte Löslichkeit, pH-abhängige Löslichkeit und nicht reproduzierbare Bioverfügbarkeit überwindet, ohne dass das Problem der Instabilität des Wirkstoffs infolge der Verwendung seines physikalischen Gemischs mit Zitronensäure entsteht. Außerdem müssen zwei weitere Probleme bei Makrolid-Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung angegangen werden, d.h. (a) die Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung mit dem Altern aus dem Gemisch aus Zitronensäure und Alginatmatrix und (b) nicht wiederholbare Auflösungsprofile verschiedener Chargen der oben erwähnten Dosierungsform, wie im Patent Nr. WO/00/48607 offenbart.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Anmeldung stellt eine lösliche und stabile Makrolidform sowie Dosierungsformen davon bereit. In bevorzugten Ausgestaltungen werden isolierte Citratsalze von Makroliden in oralen Feststoffformulierungen mit kontrollierter, langsamer Freisetzung, die zur Reduzierung der Tagesdosisverordnung von Nutzen sind, und insbesondere eine einmal pro Tag verabreichte Clarithromycin-Formulierung bereitgestellt.
In einer Ausgestaltung wird eine pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freisetzung bereitgestellt, umfassend ein Makrolid-Citrat-Salz, wenigstens ein hydrophiles Polymer, ein Bindemittel, einen Füllstoff und ein Schmiermittel, wobei das Makrolid-Citrat-Salz erhalten wird durch Dispergieren eines Makrolids in einem organischen Lösungsmittel, Zugeben einer wässrigen Lösung, die eine äquimolare Menge an Zitronensäure umfasst, zu dem Makrolid und Verdampfen des organischen Lösungsmittels.
In einer anderen Ausgestaltung wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung aus Makrolid-Citrat-Salz bereitgestellt. Das Verfahren umfasst das Vermischen mehrerer Komponenten, umfassend ein Makrolid-Citrat-Salz, einen Füllstoff und wenigstens ein hydrophiles Polymer, um ein erstes Gemisch aus den mehreren Komponenten zu bilden, Granulieren des Gemischs in Anwesenheit eines Bindemittels zur Bildung von Körnchen, die getrocknet, korrekt klassiert und geschmiert werden, um eine orale feste Formulierungsdosis kontrollierter Freisetzung zu bilden, wobei der Granulierungsschritt langsam durchgeführt wird, so dass ein Lösungsmittel oder ein Gemisch aus Lösungsmittel und Bindemittel in geringen Mengen zum ersten Gemisch gegeben wird. Das Verfahren kann ferner das Komprimieren der geschmierten Körnchen zur Bildung einer Tablette und/oder das Beschichten der oralen festen Formulierungsdosis mit kontrollierter Freisetzung umfassen.
Die Makrolid-Citrat-Salze gemäß bevorzugten Ausgestaltungen der Formulierungen und Verfahren werden mit einem Verfahren hergestellt, das die folgenden Schritte umfasst: Dispergieren eines Makrolids in einem organischen Lösungsmittel, Zugeben einer wässrigen Lösung, die Zitronensäure umfasst, zu dem Makrolid, um ein Gemisch zu bilden, und Entfernen des organischen Lösungsmittels aus dem Gemisch zum Bilden eines Makrolid-Citrat-Salzes, wobei die Zitronensäure und das Makrolid in im Wesentlichen äquimolaren Mengen vorliegen. Das Verfahren kann ferner das Waschen des Makrolid-Citrat-Salzes mit kaltem Wasser und das Trocknen des Salzes/Verdampfen des Wassers umfassen.
Die Verfahren können ferner das Charakterisieren des isolierten Makrolid-Citrat-Salzes durch Analysieren von wenigstens einer Eigenschaft des isolierten Citratsalzes umfassen, wie zum Beispiel die Beurteilung seines Schmelzpunktes, die Beurteilung seiner Stabilität, die Beurteilung seiner pH-Löslichkeit, die Beurteilung seines Wassergehalts, die Prüfung des Salzes durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) oder die Prüfung des Salzes durch Differentialscanningkalorimetrie (DSC).
In bevorzugten Ausgestaltungen der Formulierungen und Verfahren ist das Makrolid Clarithromycin oder Roxithromycin; der Füllstoff ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lactose, Stärken, Glucose, Saccharose, Mannitol und Cellulose; wenigstens ein hydrophiles Polymer ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Povidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose und Methacrylsäurecopolymeren; und/oder das organische Lösungsmittel ist Aceton. In bevorzugten Ausgestaltungen liegt die pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freisetzung in fester oraler Dosierungsform vor, wie zum Beispiel als eine Tablette, mit einer Wirkungskraft von 500 mg Clarithromycin, die vorzugsweise auf eine Einzeldosisverordnung pro Tag ausgelegt ist.
In einer weiteren Ausgestaltung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung für die verlängerte Freisetzung eines Erythromycin-Derivats in der Magen-Darm-Umgebung bereitgestellt, umfassend das Citratsalz eines Erythromycin-Derivats, insbesondere von Clarithromycin, und ein pharmazeutisch akzeptables Polymer, so dass ihr Auflösungsprofil dem handelsüblicher Produkte und dem einer ähnlichen Zusammensetzung unter Verwendung eines physikalischen Gemischs aus Wirkstoff und Zitronensäure anstelle des Salzes entspricht, wobei die F2-Werte zwischen 63 und 67 liegen.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 zeigt vergleichende Auflösungsprofile von Clarithromycin in einer Tablette (500 mg) mit kontrollierter Freisetzung, die mit verschiedenen Verfahren hergestellt wurde. Das Auflösungsmedium enthielt 0,05 M Phosphatpuffer – pH 6,8 (900 ml); das angewendete analytische Verfahren war das HPLC-Verfahren von Clarithromycin U.S.P.; der Tablettentyp war rechteckig, gelb und filmbeschichtet; und der Verpackungstyp war eine Blisterpackung. Serie 1 ist eine Formulierung, die Clarithromycin-Citrat-Salz gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung umfasst (Ch. Nr. RD-12R2); Serie 2 ist die Referenzformulierung Biaxin-XL^TM (Abbott Labs); und Serie 3 ist eine Formulierung, die ein physikalisches Gemisch aus Clarithromycin und Zitronensäure umfasst (Ch. Nr. RD-17).
2 zeigt vergleichende Auflösungsprofile von Clarithromycin in einer Tablette (500 mg) mit kontrollierter Freisetzung verschiedener Chargen, die durch Verwenden von Clarithromycin-Citrat-Salz gemäß bevorzugten Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden. Das Auflösungsmedium enthielt 0,05 M Phosphatpuffer – pH 6,8 (900 ml); das angewendete analytische Verfahren war das HPLC-Verfahren von Clarithromycin, U.S.P.; der Tablettentyp war rechteckig, gelb und filmbeschichtet; der Verpackungstyp war eine Blisterpackung. Serie 1 ist die Charge RD-12 R₂; Serie 2 ist die Charge RD-22C; und Serie 3 ist die Charge RD-27I.
3 zeigt ein vergleichendes Auflösungsprofil von Clarithromycin in einer Tablette (500 mg) mit kontrollierter Freisetzung unter Verwendung des physikalischen Gemischs aus äquimolaren Mengen von Clarithromycin und Zitronensäure, aufbewahrt bei Raumtemperatur (RT) und bei 40°C/75% relative Feuchte (RH) über einen Zeitraum von 4 Monaten. Das Auflösungsmedium enthielt 0,05 M Phosphatpuffer – pH 6,8 (900 ml); das angewendete analytische Verfahren war das HPLC-Verfahren von Clarithromycin, U.S.P.; der Tablettentyp war rechteckig, gelb und filmbeschichtet; und der Verpackungstyp war eine Blisterpackung. Die dargestellte Chargennummer ist RD-17.
4 zeigt ein vergleichendes Auflösungsprofil von Clarithromycin in einer Tablette (500 mg) mit kontrollierter Freisetzung unter Verwendung von Clarithromycin-Citrat-Salz, aufbewahrt bei Raumtemperatur (RT) und bei 40°C/75% RH über einen Zeitraum von 4 Monaten. Das Auflösungsmedium enthielt 0,05 M Phosphatpuffer – pH 6,8 (900 ml); das angewendete analytische Verfahren war das HPLC-Verfahren von Clarithromycin, U.S.P.; der Tablettentyp war rechteckig, gelb und filmbeschichtet; und der Verpackungstyp war eine Blisterpackung. Die dargestellte Chargennummer ist RD-16.
5 zeigt eine vergleichende Plasmakonzentration-Zeit-Kurve für KF-Tabletten aus Clarithromycin (500 mg) (der Test umfasste eine äquivalente Menge an Clarithromycin-Citrat-Salz, Ch. Nr. RD 271) im Vergleich zu einer Referenzformulierung (Biaxin-XL^TM).
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausgestaltung
Das Citratsalz eines Makrolids, insbesondere von Clarithromycin, überwindet, wenn es nach der Herstellung und Charakterisierung isoliert wird, die Nachteile einer schlechten und pH-abhängigen Löslichkeit des reinen Wirkstoffs sowie die Nachteile einer Wirkstoffinstabilität des physikalischen Gemischs aus Wirkstoff und Zitronensäure. Dieses in einer oralen Tablette mit kontrollierter, langsamer Freisetzung aus Makrolidantibiotika, insbesondere Clarithromycin, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Polymer verwendete Citratsalz liefert eine Dosierungsform, die bioäquivalent zu der handelsüblicher Produkte ist, und hat gleichzeitig Vorzüge wie eine ausgezeichnete Stabilität, ein reproduzierbares Freisetzungsmuster nach dem Altern und wiederholbare Auflösungsprofile zwischen verschiedenen Chargen.
Es wird hier ein Vergleich von Stabilitätsdaten und Unreinheitsprofilen der pharmazeutischen Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung präsentiert, die mit dem Citratsalz von Clarithromycin und mit dem physikalischen Gemisch aus Wirkstoff und Zitronensäure hergestellt wurden, wobei alle anderen verwendeten Exzipienten und Polymere gleich waren. Man fand, dass die orale Tablette kontrollierter Freisetzung mit dem Citratsalz äußerst stabil war und ein sehr gutes Unreinheitsprofil von Clarithromycin gemäß E. P. im Vergleich zur anderen aufwies.
Außerdem werden hierin Studien über den Einfluss des Alterns auf die Auflösung von Clarithromycin in den beiden oben erwähnten Dosierungsformen präsentiert. Der Nachteil einer Verlangsamung der Wirkstoffauflösung mit dem Altern im physikalischen Gemisch war bei der Tablette mit Citratsalz von Clarithromycin nicht vorhanden.
Ferner werden hierin Studien über die Wiederholbarkeit von Auflösungsprofilen verschiedener Chargen oraler Tabletten mit kontrollierter Freisetzung unter Verwendung von Clarithromycin-Citratsalz und geringfügigen Variationen bei den Exzipienten präsentiert. Alle geprüften Chargen waren sich ähnlich, die F2-Werte lagen zwischen 57 und 71.
Darüber hinaus werden hierin Studien über die Bioäquivalenz der einzelnen Dosis einer oralen Tablette (500 mg) kontrollierter Freisetzung aus Clarithromycin, bestehend aus seinem Citratsalz, mit einer einzelnen Dosis eines ähnlichen handelsüblichen Produkts präsentiert. Eine randomisierte, aus zwei Behandlungen, zwei Methoden, zwei Zeiträumen, einer einzelnen Dosis bestehende pharmakokinetische Bioäquivalenz-Crossover-Studie mit den beiden oben erwähnten Produkten an gesunden, erwachsenen, männlichen Probanden ergab, dass alle pharmakokinetischen Parameter, d.h. C_max, T_max, AUC, C_min usw., zueinander und zu veröffentlichen Berichten äquivalent waren. Die höheren T_max und niedrigeren C_max Werte im Vergleich zu denen des Produkts mit sofortiger Freisetzung (SF) aus Clarithromycin legen nahe, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein Produkt mit verlängerter Freisetzung (VF) mit einer geringeren Tendenz zur Erzeugung von gastrointestinalen und anderen nachteiligen Effekten ist, die mit SF-Produkten einhergehen, wobei der AUC-Wert gleichzeitig nicht beeinträchtigt wird und C_min therapeutische Äquivalenz mit besserer Patientenakzeptanz aufweist.
In einem Versuch, die orale Clarithromycinformulierung mit kontrollierter Freisetzung unter Verwendung von Zitronensäure (um die Löslichkeit des Wirkstoffs zu erhöhen) und verschiedenen Polymeren zu entwickeln, kam es im Laufe der Experimente zu einigen sehr interessanten Beobachtungen. Man fand, dass, wenn Clarithromycin mit Zitronensäure physikalisch in einem äquimolaren Verhältnis zusammen mit Lactose, Polymeren und Povidon vermischt wurde, wobei das gesiebte und gründlich vermengte Gemisch dann unter Verwendung einer 50:50 v/v Lösung aus Alkohol und Wasser granuliert wurde, innerhalb von 1–3 Tagen bei hoher Temperatur (in diesen Beispielen 60° und 85°C) meistens Flecken auf der Tablettenoberfläche erschienen, die sich innerhalb von 7 bis 15 Tagen verstärkten und dunkel wurden. Obwohl Geschwindigkeit und Intensität dieser Fleckenbildung von dem angewendeten Granulationsverfahren abhängig waren, lag sie in fast allen folgenden durchgeführten Experimenten vor:
a) Schnelle Granulation
Wenn das Granulationsverfahren in einer hohen Geschwindigkeit mit dem gleichen Verfahren wie oben erwähnt erfolgte, wiesen die Tabletten innerhalb von 2 Tagen bei 85°C nasse, gelbe Flecken auf, die sich nach weiteren 2 bis 3 Tagen verschlimmerten, bräunlich wurden und eine unebene Oberfläche aufwiesen. Selbst bei 40°C und 75% RH wiesen die Tabletten nach nur 19 Tagen hellbraune Flecken und ein raues Erscheinungsbild auf.
b) Separate Granulation von Clarithomycin und Zitronensäure
Man vermutete, dass die oben erwähnte Fleckenbildung stattfand, da Makrolide in Anwesenheit von Säuren instabil sind. Folglich wurden Clarithromycin und Zitronensäure nicht miteinander vermischt, sondern unter Verwendung der gleichen Inhaltsstoffe separat granuliert. Mehrere rötliche Flecken erschienen sowohl bei 40°C und 75% relativer Feuchte (RH) als auch bei 60°C innerhalb von 7–8 Tagen.
c) Schnelle Granulation unter Verwendung eines alkoholischen und alkoholisch-wässrigen Lösungsmittels
Die Ergebnisse waren die gleichen wie unter (a).
d) Trennung von Polymer von Granulation
Die Ergebnisse waren die gleichen wie unter (a).
e) Langsame Granulation
Als das physikalische Gemisch aus Clarithromycin, Zitronensäure, Lactose und Polymeren, wie die unter (a) verwendeten, unter Verwendung geringer Lösungsmittelmengen langsam granuliert wurde, waren die Tabletten besser. Sehr helle, pink-bräunliche Flecken erschienen langsam nach 3 Tagen bei 85°C, und bei 60°C und 40°C/75% RH über einen Zeitraum von 30 Tagen passierte gar nichts.
Man war der Ansicht, dass die besten Ergebnisse erhalten wurden, wenn die Granulation langsam erfolgte (d.h. durch Zugabe des Lösungsmittels in mehreren kleinen Aliquoten über einen längeren Zeitraum, anstelle von wenigen größeren Aliquoten oder alles auf einmal über einen relativ kurzen Zeitraum), nachdem Clarithromycin und Zitronensäure direkt miteinander vermischt wurden, wohingegen die schlechtesten Ergebnisse erhalten wurden, wenn die beiden separat granuliert wurden. Das bedeutet, dass eine gewisse Reaktion zwischen Clarithromycin und Zitronensäure stattfindet, die, wenn man sie zum Abschluss kommen lässt, ein äußerst stabiles Produkt ergeben kann. Dies führte zunächst zur Isolation des Citratsalzes von Clarithromycin und Verwendung desselben nach der Charakterisierung und Standardisierung zur Herstellung einer Tablette kontrollierter Freisetzung, um im Hinblick auf Löslichkeit, Stabilität und Freisetzungsmuster von Clarithromycin reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten.
Es ist zu beachten, dass der hierin verwendete Begriff „äquimolar" bedeutet, dass im Wesentlichen die gleiche Molzahl verwendet wird. Die Mengen können von exakt äquimolar um 2–5% oder mehr variieren und noch immer äquimolar sein.
Herstellung von Clarithromycin/Roxithromycin-Citratsalz
Clarithromycin/Roxithromycin wurde in einer ausreichenden Acetonmenge dispergiert. Aceton wird zwar bevorzugt, doch können auch andere organische Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugte organische Lösungsmittel sind mit Wasser mischbar, reagieren nicht mit dem Wirkstoff und Zitronensäure und/oder haben einen relativ hohen Dampfdruck. Zitronensäure wurde in einem äquimolaren Verhältnis genommen und separat in wenig Wasser aufgelöst. Es können auch andere wässrige Lösungen verwendet werden, vorausgesetzt, sie behindern die Bildung des Salzes nicht. Die Zitronensäurelösung wurde unter Rühren langsam zum Wirkstoffbrei gegeben, so dass zuerst der Wirkstoff solubilisiert wurde und dann die Bildung des Salzes unter weiterem Rühren und allmählicher Verdampfung von Aceton stattfand. Nach der Salzbildung kann die Lösungsmittelverdampfung alternativ durch jedes beliebige geeignete Mittel fortfahren, einschließlich Filtration, Wärme, reduzierter Druck (Vakuum), Trockenmittel und Kombinationen solcher Verfahren, die alle unter den Begriff „verdampfen" fallen. Dieses Salz würde mit wenig kaltem Wasser gewaschen und bei 40–45°C getrocknet. Es können auch andere Lösungsmittel als Waschflüssigkeit verwendet werden, wie zum Beispiel Alkohol und Lösungsmittelgemische, und es können andere Trocknungstemperaturen und -verfahren (wie oben erwähnt) verwendet werden. Beim Testen wies das so hergestellte Material Eigenschaften auf, die sich von denen des reinen Wirkstoffs sowie von denen seines physikalischen Gemischs mit Zitronensäure wie in Tabelle-1 dargestellt völlig unterschieden.
TABELLE-I
TABELLE-1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 zeigt, dass Clarithromycin, obwohl es recht stabil ist, den Nachteil einer sehr schlechten und pH-5 abhängigen Löslichkeit hat. Dieser Nachteil wird zwar mit dem physikalischen Gemisch aus Clarithromycin und Zitronensäure in äquimolarem Verhältnis überwunden, aber das Endprodukt ist sehr instabil, wie durch die Stabilitätsschnellstudien und DSK-Kurven dargestellt wird. Diese beiden Bestandteile beginnen ab dem Moment, da sie in trockener Form vermischt werden, miteinander zu reagieren, wie von den Peaks der Differentialscanningkalorimetrie (DSK) von einem frischen und einem 3 Monate alten Gemisch gezeigt wird. Der Zitronensäure-Peak bei 73,63°C tritt nur bei dem frisch hergestellten physikalischen Gemisch und nicht bei dem 3 Monate alten, bei Raumtemperatur aufbewahrten Gemisch auf, wobei bei keinem von beiden ein spitzer Wirkstoff-Peak bei etwa 220°C vorliegt, wie bei der DSK von reinem Wirkstoff oder seinem Citratsalz. Stattdessen ist ein breiter Peak bei 191,89°C, beginnend von 182,1°C bis 214,35°C (eine Mischung vieler Peaks darstellend), vorhanden, der auf die Abwesenheit des Wirkstoffs Clarithromycin in intakter Form hinweist.
Clarithromycin-Citrat-Salz hat die kombinierten Vorteile von beiden – den Vorteil einer hohen Stabilität des reinen Wirkstoffs und den Vorteil einer hohen und pH-unabhängigen Löslichkeit seines physikalischen Gemischs. Dieses Salz wies bei der thermogravimetrischen Analyse einen externen Lösungsmittel- und Feuchtigkeitsgehalt von 2,46% (bei 59,92°C) und Hydratwasser entsprechend 2,09 bei 71,97°C auf, was mit einem Molekül Hydratwasser äquivalent ist. Ein Molverhältnis von 1:1 zwischen Clarithromycin und Zitronensäure zusammen mit einem Molekül Hydratwasser im Salz wurde ferner durch eine Elementaranalyse bestätigt, bei der der prozentuale Anteil von Kohlenstoff bei 52,89%, der prozentuale Anteil von Stickstoff bei 1,24% und der prozentuale Anteil von Wasserstoff bei 8,28% lag.
Ein ähnliches Muster wurde bei Roxithromycincitrat beobachtet. Es wies eine weit höhere und pH-unabhängige Löslichkeit im Vergleich zu reinem Roxithromycin bis zu einem pH-Wert von 6,00 und eine weit bessere Stabilität als sein physikalisches Gemisch auf, wobei Letzteres nach nur 4 Tagen bei 85°C feucht und dunkelfarbig wurde und einen faulen Geruch hatte, wie im Falle von Clarithromycin. Der Wirkstoffgehalt betrug 760–790 μg/mg (im unveränderten Zustand) und Wasser lag bei 6–8% im Salz. DSK-Kurven zeigten einzelne Peaks für beide – Roxithromycin (Schmelzpunkt 127°C) und sein Citratsalz (Schmelzpunkt 122°C) – jeweils bei 122,51°C und 120,03°C. Das physikalische Gemisch von Roxithromycin und Zitronensäure (frisch zubereitet) wies zwei Peaks in der DSK bei 73,36°C (Zitronensäure) und bei 122,74°C (Roxithromycin) auf. Die TGA-Kurve zeigte, dass der externe Feuchtigkeits- und Lösungsmittelgehalt bei 3,35% (bei 60,94°C) und Hydratwasser bei 3,10% bei 91,54°C lag, was äquivalent zu zwei Molekülen Hydratwasser ist.
Alle obigen Daten zeigen deutlich, dass durch eine Salzbildung durch Reagieren von Makrolid-Antibiotika, z.B. Clarithromycin und Roxithromycin, mit organischer Carbonsäuresäure, z.B. Zitronensäure, ihre drei Hauptnachteile, d.h. schlechte Löslichkeit, pH-abhängige Löslichkeit und Instabilität in Anwesenheit freier Säuren, überwunden werden können. Bei Verwendung des physikalischen Gemischs in einer beliebigen oralen festen Dosierungsform (Tablette, Kapsel oder Trockensirup) kann ferner stets das Risiko einer Nichtreproduzierbarkeit des Freisetzungsmusters des Wirkstoffs infolge einer unvollständigen Reaktion zwischen Wirkstoff und Säure unter verschiedenen Herstellungsbedingungen bestehen, wie die verschiedenen oben erwähnten Experimenten demonstrieren.
Wird allerdings das vollständig in Reaktion getretene Material, d.h. das Citratsalz, verwendet, so wird ein beständiges Freisetzungsmuster unabhängig von den Herstellungsbedingungen (Granulation) und der Lagerungsdauer erhalten. Außerdem wird das Risiko nachteiliger Wirkungen der freien Säure auf den Wirkstoff während seiner Lagerungsdauer beseitigt, indem das Citratsalz von Makrolid-Antibiotika in pharmazeutischen Dosierungsformen verwendet wird.
Herstellung einer Tablette mit kontrollierter Freisetzung aus Makrolid-Antibiotika unter Verwendung ihres isolierten Citratsalzes
Das wie oben hergestellte Clarithromycin-Citratsalz wies eine sehr hohe und pH-unabhängige Löslichkeit sowie eine ausgezeichnete Stabilität auf. Man beschloss daher, es für eine Tablette mit kontrollierter Freisetzung für eine einzelne Tagesdosis zu verwenden, um 500 mg Clarithromycin in einem Zeitraum von 24 Stunden zuzuführen. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß umfasst bevorzugten Ausgestaltungen eine pharmazeutisch aktive Verbindung und ein pharmazeutisch akzeptables Polymer. Die pharmazeutisch aktive Verbindung ist das Citratsalz eines Erythromycin-Derivats. Vorzugsweise ist das Erythromycin-Derivat 6-O-Methyl-Erythromycin A, bekannt als Clarithromycin. Die Citratsalzmenge (äquivalent zu 500 mg Clarithromycin) schwankt zwischen etwa 65 Gew.-% und etwa 80 Gew.-% der Zusammensetzung. Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung etwa 70 Gew.-% des Citratsalzes von Clarithromycin.
Das pharmazeutisch akzeptable Polymer ist ein wasserlösliches, hydrophiles Polymer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Povidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Methacrylsäure-Copolymeren usw. Vorzugsweise wird das Polymer ausgewählt aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose. Bevorzugter ist das Polymer Hydroxypropylmethylcellulose zwei unterschiedlicher Güten. Am meisten bevorzugt wird es, dass ein Polymer eine Hydroxypropylmethylcellulose hoher Viskosität ist, wobei der prozentuale Anteil der Methoxygruppe zwischen 19,0 und 24,0, der prozentuale Anteil der Hydroxypropoxygruppe zwischen 7,0 und 12,0 und die Viskosität in cp zwischen 11.250 und 21.000 liegt. Das am meisten bevorzugte Polymer dieser Gruppe (U.S.P. Substitutionstyp 2208) ist eine hochviskose Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 15.000 cp, die im Handel unter dem Markennamen Methocel K-15 M^TM von Dow Chemical Company erhältlich ist.
Ein weiteres Polymer ist ebenfalls eine Hydroxypropylmethylcellulose hoher Viskosität, allerdings mit einer niedrigeren Viskosität als die oben erwähnte, d.h. zwischen 3000 und 5600 cp. Außerdem ist der prozentuale Anteil der Methoxygruppe anders und liegt zwischen 28,0 und 30,0, und der prozentuale Anteil der Hydroxypropoxygruppe liegt zwischen 7 und 12. Das am meisten bevorzugte Polymer dieser Gruppe (U.S.P. Substitutionstyp 2910) ist eine hochviskose Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 4000 cp, die im Handel unter dem Markennamen Methocel E4M^TM von Dow Chemical Company erhältlich ist.
Die Polymermenge in der Zusammensetzung liegt im Allgemeinen zwischen etwa 5 Gew.-% und etwa 15 Gew.-% der Zusammensetzung. Vorzugsweise liegt die Polymermenge zwischen etwa 5 Gew.-% und etwa 10 Gew.-% der Zusammensetzung. Bevorzugter liegt die Polymermenge zwischen etwa 6 Gew.-% und etwa 8 Gew.-% der Zusammensetzung. Die Zusammensetzung umfasst gewöhnlich pharmazeutisch akzeptable Exzipienten und/oder Füllstoffe und Streckmittel (diese Begriffe werden hierin untereinander austauschbar benutzt) wie Lactose, Stärken, Glucose, Saccharose, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, andere Cellulosen, und kann ferner Schmiermittel wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole usw. umfassen. Die Schmiermittelmenge liegt im Allgemeinen zwischen etwa 0,5 Gew.-% und etwa 10 Gew.-% der Zusammensetzung. Vorzugsweise werden als Schmiermittel Magnesiumstearat und Talk in einer Gesamtmenge von etwa 1,0 Gew.-% und etwa 5 Gew.-% der Zusammensetzung verwendet. Die Menge der Füllstoffe und Streckmittel liegt zwischen etwa 10 Gew.-% und etwa 40 Gew.-% der Zusammensetzung/Formulierung. Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung für die verlängerte Freisetzung der aktiven Verbindung daraus umfasst:
etwa 665 mg Clarithromycin-Citrat-Salz, äquivalent zu etwa 500 mg Clarithromycin; und
36 bis 100 mg Methocel K 15 M^TM; und
24 bis 40 mg Methocel E 4M^TM
Die Formulierungen werden im Allgemeinen durch Trockenvermischen des aktiven Wirkstoffs, d.h. Citratsalz von Erythromycin-Derivat, mit Polymeren, Füllstoffen und anderen Exzipienten (die alle durch ein Sieb mit wenigstens 250-μm-Öffnung geleitet werden) hergestellt, woraufhin eine Nassgranulation folgt, bei der Bindemittel verwendet werden, die in alkoholisch-wässrigen Lösungsmitteln, z.B. Povidon, löslich sind. Die Granulation erfolgt mit Verfahren, die in der Technik bekannt sind. Die nassen Körnchen werden getrocknet, gesiebt und auf eine angemessene Größe gemahlen. Schmiermittel (die ebenfalls durch ein Sieb mit wenigstens 250-μm-Öffnung geleitet werden) werden mit den trockenen Körnchen vermischt, um die Endformulierung zu erhalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Körnchen oder Trockensirups verabreicht werden. Die Tabletten können durch Komprimieren der oben erwähnten geschmierten Körnchen unter Verwendung geeigneter Stanzen und Matrizen hergestellt werden. Tabletten und Pillen/Körnchen können zusätzlich mit Filmbeschichtungen, enterischen Beschichtungen und anderen Beschichtungen zur kontrollierten Freisetzung für Lichtschutz und Geschmacksmaskierung geschützt werden. Die Beschichtung kann mit einem pharmazeutisch akzeptablen Farbstoff gefärbt werden. Die Menge an Farbstoff und anderen Exzipienten in der Beschichtungsflüssigkeit kann variieren, ohne sich in irgendeiner Weise auf die Leistung der Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung auszuwirken.
Die Beschichtungsflüssigkeit umfasst im Allgemeinen Filmbildungspolymere wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Celluloseester oder -ether, ein Acrylpolymer oder ein Polymergemisch. Die Beschichtungslösung kann eine wässrige oder alkoholisch-wässrige Lösung sein, die ferner Weichmacher wie Glykole, Rizinusöl, Triethylcitrat, Trübungsmittel wie Titandioxid, Antihaftmittel wie Talk, Magnesiumstearat, Glycerylmonostearat und einen pharmazeutisch akzeptablen Farbstoff umfasst.
Die einem Patienten in einer Einzeldosis verabreichte Tagesdosis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann bei 500 mg bis 1000 mg liegen, die einmal täglich über einen Zeitraum von fünf bis vierzehn Tagen verabreicht wird.
Stabilitätsdaten, Auflösungs- und Unreinheitsprofile von Clarithromycin-Tabletten kontrollierter Freisetzung
Die filmbeschichteten Tabletten mit kontrollierter Freisetzung aus Clarithromycin-Citrat-Salz (RD/12 R₂) wiesen in Studien ihres Auflösungsprofils in Phosphatpuffer (pH 6,8) sehr ähnliche Freisetzungsmuster im Vergleich zu den beschichteten aus äquivalenten Mengen Clarithromycin und Zitronensäure in Form eines physikalischen Gemischs (RD/17) sowie zu dem handelsüblichen Produkt (1) auf, wobei der Ähnlichkeitsfaktor – F2-Wert – zwischen 63 und 67 lag.
Verschiedene Chargen, die mit Clarithromycin-Citrat-Salz und unter Verwendung einer/eines ähnlichen Herstellungsformel und -verfahrens wie RD/12 R₂ (mit geringfügigen Abweichungen) hergestellt wurden, hatten sehr gute, wiederholbare Auflösungsprofile (2), mit F2-Werten zwischen 57 und 71, ein Merkmal, das der Alginatmatrixtablette fehlt (Ref. Patent Nr. W0/00/48607).
Für einen Vergleich der exakten Unterschiede hinsichtlich Stabilität und Freisetzungsmuster von Clarithromycin nach dem Altern in KF-Tabletten, die mit Clarithromycin-Citrat-Salz und mit dem physikalischen Gemisch aus Clarithromycin und Zitronensäure hergestellt wurden, wurden zwei Chargen, RD/16 und RD/17, gleichzeitig unter Verwendung der exakt gleichen Exzipienten, Polymere usw. in den gleichen Mengen hergestellt, mit der Ausnahme, dass in RD/16 Clarithromycin-Citratsalz äquivalent zu 500 mg Clarithromycin verwendet wurde, wohingegen in RD/17 äquivalente Mengen von Wirkstoff und Zitronensäure in Form eines physikalischen Gemischs verwendet wurden. Die Tabletten wurden komprimiert, filmbeschichtet, in Blisterpackungen verpackt und unter den gleichen Bedingungen (gemäß ICH-Richtlinien) 4 Monate lang unter beschleunigten Bedingungen (40°C/75% RH) und 2 Monate lang unter Belastungsbedingungen (60°C) aufbewahrt. Proben von beiden wurden monatlich auf den Gehalt von Clarithromycin und allen möglichen Unreinheiten von Clarithromycin hin analysiert, die in der europäischen Pharmakopöe erwähnt sind (Ref. Pharmeuropa, Bd. 13, Nr. 4, Okt. 2001, S. 752).
Es wurde beobachtet, dass im Falle von RD/17 eine nennenswerte Zunahme der Unreinheiten, insbesondere der Unreinheit I (Imp. I) (3-O-Decladinosyl-6-o-methylerythromycin A), nach nur 2 Monaten bei 60°C, wobei Imp. I auf 0,62% anstieg, und nach 3 Monaten bei 40°C/75 RH, mit einem Anstieg auf 0,29%, vorlag, so dass die E. P.-Anforderungen nicht erfüllt wurden (E. P. Grenzwert für Imp. I liegt bei 0,2%). Bei 60°C traten in RD/17 auch einige unbekannte Unreinheiten auf, die weit über dem EP-Grenzwert lagen. Der Abbau von Clarithromycin stieg bei 60°C (2 Monate) auf 2% und bei 40°C/75% RH (3 Monate) auf 2,94 in RD/17 im Vergleich zu 0,92% bei 60°C (2 Monate) und 2,15% bei 40°C/75% RH (3 Monate) in RD/16 an, bei der alle Unreinheiten, einschließlich Unreinheit I, gut innerhalb der EP-Grenzwerte lagen (Imp. I bei 60°C, 2 Monate – 0,19%; bei 40°C/75% RH, 3 Monate – 0,18%). Die Zunahme von Imp. I in der Tablette mit dem physikalischen Gemisch, d.h. RD/17, war in der Anwesenheit der freien Zitronensäure begründet, da Imp. I Berichten zufolge in Anwesenheit von Säure bei hohen Temperaturen zunimmt.
Anders als die Unreinheitsprofile wurden die Auflösungsprofile beider obigen Chargen auch nach einer 4-monatigen Aufbewahrung bei 40°C/75% RH unter Verpackungsbedingungen in Blisterpackungen untersucht und mit der Ausgangssituation verglichen. 3 zeigt die vergleichenden Auflösungsprofile von RD/17 bei RT und RH (4 Monate), wohingegen 4 den gleichen Vergleich für RD/16 darstellt. Es ist deutlich erkennbar, dass bei RD/17 nach 4 Monaten unter RH ein drastischer Rückgang der Freisetzungsrate vorliegt, die bei RD/16 allerdings fast gleich bleibt. Der Nachteil einer Verlangsamung der Auflösung von Clarithromycin mit dem Altern, die im Patent Nr. W0/00/48607 für Tabletten mit verlängerter Freisetzung aus Clarithromycin mit einem physikalischen Gemisch aus Wirkstoff und Zitronensäure in einer Alginatmatrix offenbart wird, wurde somit ebenfalls durch die Verwendung des Citratsalzes von Makroliden überwunden.
Die Vermutungen, auf deren Basis das Citratsalz von Makroliden in der Matrix von Tabletten mit kontrollierter Freisetzung verwendet wurde, erwiesen sich somit als wahr, wie von den oben erwähnten Stabilitätsdaten und Auflösungsprofilen belegt wird. Die Hauptvorzüge, d.h. ausgezeichnete Stabilität, Reproduzierbarkeit des Freisetzungsmusters nach dem Altern, geringste Variationen zwischen Auflösungsprofilen verschiedenen Chargen und effiziente Freisetzung von Clarithromycin in kontrollierter Weise über einen Zeitraum von 24 Stunden, liegen ohne weiteres auf der Hand.
Bioäquivalenzstudie
Die Bioäquivalenzstudie einer Einzeldosis einer oralen Tablette mit kontrollierter, langsamer Freisetzung aus Clarithromycin-Citratsalz, das 500 mg Clarithromycin entspricht, wurde im Vergleich zu einer Einzeldosis Biaxin-XL^TM (500 mg) von Abbott Labs., USA, unter Verwendung einer randomisierten, aus zwei Behandlungen, zwei Methoden, zwei Zeiträumen, einer Einzeldosis bestehenden pharmakokinetischen Bioäquivalenz-Crossover-Studie an gesunden, erwachsenen, männlichen, menschlichen Probanden unter Fastenbedingungen durchgeführt.
Man untersuchte in verschiedenen Zeitabständen von bis zu 48 Stunden genommene Plasmaproben mit einem validierten Hochleistungsflüssigchromatographieverfahren mittels eines elektrochemischen Detektors auf Clarithromycin (beschrieben in „Comparison of bronchopulmonary pharmacokinetics of Clarithromycin and azithromycin", Antimicrob. Agents Chemother (1996) Bd 40, Seiten 2375–2379).
1. Beispiel Herstellung einer CR-Formulierung aus Clarithromycin (500 mg) unter Verwendung seines isolierten Citratsalzes
Verfahren zur Herstellung einer KF-Tablette aus Clarithromycin (500 mg) mittels seines Citratsalzes
Das Citratsalz von Clarithromycin wurde, nachdem es durch 60 mesh geleitet worden war, mit Lactose (100 mesh) und Starch-1500 (60 mesh – 30 mg/Tablette) in einem Rapid Mixer Granulator (RMG) trocken vermischt. Das gründlich vermischte Gemisch wurde dann mit einer alkoholisch-wässrigen Lösung (90:10) aus Povidon K-30 im RMG granuliert, bis korrekte Körnchen von 18 mesh erzeugt wurden. Diese getrockneten Körnchen wurden dann mit Methocel K-15M^TM (60 mesh) und Methocel E-4M^TM (100 mesh) (beide von Dow Chemical Co.) zusammen mit anderen Schmiermitteln (60 mesh) geometrisch vermischt. Das Gemisch wurde geschlagen und dann durch 22 mesh gesiebt, um erneut mit rechteckigen Stanzen und Matrizen (Länge 20,10 ± 0,1 mm; Breite 9,63 ± 0,05 mm) auf ein durchschnittliches Gewicht von etwa 927 mg und eine Dicke von 6,40 ± 0,1 mm komprimiert zu werden. Die Tabletten mit geringfügiger Bröckligkeit und guter Härte wurden für ein besseres Aussehen und eine Geschmacksmaskierung filmbeschichtet mit Opadry^TM Weißstoff von Colorcon, Asia- und Chinolingelb als Färbemittel (Beschichtung entsprach 2–3% der Gewichtszunahme). Nach dem vollständigen Trocknen und Testen wurden sie in Blisterpackungen verpackt.
2. Beispiel
Herstellung einer Formulierung mit kontrollierter Freisetzung aus Clarithromycin unter Verwendung seines isolierten Citratsalzes
Das Citratsalz von Clarithromycin, entsprechend 500 mg Clarithromycin, wurde mit Methocel K-15 M^TM, Methocel E 4M^TM von Dow Chemical Co. und Lactose (Monohydrat) (nachdem jeder Bestandteil durch ein Sieb mit wenigstens 250-μm-Öffnung geleitet worden war) in einem Rapid Mixer Granulator (RMG) trocken vermischt. Das gründlich vermengte Gemisch wurde in demselben RMG unter Verwendung einer alkoholisch-wässrigen Lösung aus Povidon granuliert, bis eine korrekte Granulation erreicht war. Die Körnchen wurden dann getrocknet, gesiebt und auf eine angemessene Größe gemahlen. Talk; Magnesiumstearat und Stärkederivate wurden durch ein Sieb mit 250-μm-Öffnung geleitet und mit den getrockneten Körnchen vermischt. Die geschmierten Körnchen wurden dann in den Trichter einer Kompressionsmaschine gefüllt und zu rechteckigen Tabletten mit einem Gewicht von etwa 920 mg und geeigneter Dicke, Härte und Bröckligkeit komprimiert. Die Tabletten wurden dann für ein besseres Aussehen und zur Geschmacksmaskierung unter Verwendung von Opadry^TM Weißstoff von Colorcon, Asia- und Chinolingelb als Färbemittel filmbeschichtet (etwa 2% des Tablettengewichts). Drei Beispiele verschiedener Formulierungen A, B und C sind nachfolgend in Tabelle-2 dargestellt, die gemäß dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt wurden.
TABELLE-2
3. Beispiel
Die Bioäquivalenzstudie einer Einzeldosis einer oralen Tablette mit kontrollierter, langsamer Freisetzung aus Clarithromycin-Citratsalz, entsprechend 500 mg Clarithromycin, wurde im Vergleich zu einer Einzeldosis Biaxin-XL^TM (500 mg) von Abbott Labs., USA, mit einer randomisierten, aus zwei Behandlungen, zwei Methoden, zwei Zeiträumen, einer Einzeldosis bestehenden pharmakokinetischen Crossover-Studie an gesunden, erwachsenen, männlichen, menschlichen Probanden unter Fastenbedingungen durchgeführt. Die menschlichen Probanden wurden aus der Altersgruppe der 18- bis 35-Jährigen ausgewählt. Es handelte sich um medizinisch fitte Personen mit einem normalen Verhältnis zwischen Gewicht und Größe, die keinerlei bekannten Arzneimittelallergien oder Infektionskrankheiten oder Leber-, Nieren- oder Herz- Kreislauf-Erkrankungen hatten und nicht unter Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit litten. Sie wurden im Anschluss an eine vollständige physische, biochemische und hämatologische Untersuchung einem Screening-Verfahren unterzogen. Jede Testperson erhielt eine Einzeldosis von 500 mg Clarithromycin-(VF)-Tabletten (entweder eine Standard- oder Testprobe, je nach Randomisierungstabelle), nachdem sie über Nacht gefastet hatten. Über einen Zeitraum von 2 Stunden nach dem Schlucken der Tablette durfte keine Nahrung aufgenommen werden. Während der Studie wurde den Probanden eine Standarddiät verordnet. Nach einer Auswaschperiode von 7 Tagen wurde jeder Proband auf die andere Formulierung umgestellt. Blutproben wurden vor der Dosisverabreichung (0 h) und 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 24,0 und 98,0 h nach der Dosisverabreichung entnommen. Die entnommenen Blutproben wurden in heparinisierte Auffangröhrchen übertragen und zentrifugiert und bei –20°C bis zum Analysezeitpunkt aufbewahrt. Plasmaproben wurden durch HPLC und ECD analysiert, deren Ergebnisse die in 5 dargestellte Plasmakonzentration-Zeit-Kurve für Clarithromycin lieferten. Die vergleichenden pharmakokinetischen Parameter für sowohl Standard- als auch Testprobe sind in Tabelle-3 enthalten.
TABELLE-3
Die Daten in Tabelle-3 oben zeigen deutlich, dass bei den Tabletten mit verlängerter Freisetzung (VF) aus sowohl Referenz- (Biaxin-XL^TM) als auch Testformulierung, wenn sie in einer Einzeldosis von 500 mg Clarithromycin verabreicht werden, alle pharmakokinetischen Parameter äquivalent zueinander sind, wobei die AUC-Werte äquivalent zu denen eines Produktes mit sofortiger Freisetzung (SF) aus Clarithromycin (Biaxin^TM) sind, das in einer Einzeldosis von 500 mg verabreicht wird, wie in der WO 01/26663 A1 offenbart, sowie zu denen eines ähnlichen Produktes mit verlängerter Freisetzung, das in einer Einzeldosis von 500 mg verabreicht wird (Ref. Patent Publ. Nr. WO 01/26663 A1). Außerdem ist der T_max, d.h. 6 h, fast der gleiche wie der in dem obigen Patent erwähnte (5–5,5 h), verglichen mit 2,2 h des SF-Produkts, wodurch gezeigt wird, dass es ein Produkt mit verlängerter Freisetzung ist. Der eindeutig aus den Daten in Tabelle 3 hervorgehende Hauptvorteil ist, dass der C_max niedriger ist als der des SF-Produktes (etwa 1,0 μg/ml verglichen mit 2,57 μg/ml des SF-Produkts), was bedeutet, dass gastrointestinale und andere nachteilige Nebenwirkungen, die normalerweise mit Clarithromycin-SF-Tabletten einhergehen, in diesem erfindungsgemäßen VF-Produkt geringer sind, was eine bessere Patientenakzeptanz zur Folge hat, ohne dass AUC und C_min nach 24 h gleichzeitig beeinträchtigt werden (wobei Letzterer höher als die oder äquivalent zur minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Clarithromycin ist, über die in der Literatur für verschiedene Mikroorganismen berichtet wird).
Im Text verwendete Abkürzungen

SF – sofortige Freisetzung
VF – verlängerte Freisetzung
KF – kontrollierte Freisetzung
C_max – maximale Plasmakonzentration des Wirkstoffs
C_min – minimale Plasmakonzentration des Wirkstoffs
AUC – Bereich unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve, berechnet durch Trapezregel über den kompletten erwähnten Zeitraum.
T_max – Zeitpunkt, an dem die maximale Plasmakonzentration des Wirkstoffs erreicht wird.
MIC – minimale Hemmkonzentration
GI – gastrointestinal

Alle in der Spezifikation erwähnten Patente und Publikationen zeigen den Stand der Technik an. Alle Patente und Publikationen sind hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit in dem gleichen Ausmaß eingeschlossen, als wäre bei jeder einzelnen Publikation speziell und individuell darauf hingewiesen worden, dass sie hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist.

Claims

Pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freisetzung, umfassend: ein isoliertes Makrolid-Citrat-Salz; wenigstens ein hydrophiles Polymer; ein Bindemittel; einen Füllstoff; und ein Schmiermittel; wobei das genannte Makrolid-Citrat-Salz erhalten wird durch: Dispergieren eines Makrolids in einem organischen Lösungsmittel; Zugeben einer wässrigen Lösung, die eine äquimolare Menge an Zitronensäure umfasst, zu dem genannten Makrolid; und Verdampfen des organischen Lösungsmittels.
Pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Makrolid Clarithromycin oder Roxithromycin ist.
Pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Füllstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lactose, Stärken, Glucose, Saccharose, Mannitol und Cellulosen.
Pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das genannte wenigstens eine hydrophile Polymer Povidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose und/oder Methacrylsäurecopolymer umfasst.
Pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 4, wobei das genannte wenigstens eine hydrophile Polymer eine oder mehrere verschiedene Güte(n) von Hydroxypropylmethylcellulose umfasst und wobei die genannte(n) eine oder mehreren Güte(n) von Hydroxypropylmethylcellulose eine Viskosität von 11.250 bis 21.000 Zentipoise und eine Viskosität von 3000 bis 5600 Zentipoise hat/haben.
Pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das genannte Schmiermittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat und festem Polyethylenglykol.
Pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei die genannten hydrophilen Polymere Methocel K 15^TM und Methocel E 4M^TM sind, das genannte Bindemittel Polyvinylpyrrolidon ist, die genannten Füllstoffe Lactose und Stärkederivate sind, die genannten Schmiermittel Talk und Magnesiumstearat sind und das genannte Makrolid Clarithromycin ist.
Pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, umfassend 65–80 Gew.-% Makrolid-Citrat-Salz, 5–15 Gew.-% hydrophiles Polymer, 10–40 Gew.-% Füllstoffe und 0,5 bis 10 Gew.-% Schmiermittel.
Pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Formulierung eine feste orale Dosierungsform hat und zum Beispiel ein(e) Tablette, Kapsel, Pille, Körnchen oder Trockensirup ist.
Pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 9, wobei die genannte Formulierung auf eine Einzeldosisverordnung pro Tag ausgelegt ist.
Pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 9, wobei die genannte Formulierung eine Wirksamkeit entsprechend 500 mg Clarithromycin U.S.P. umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung aus Makrolid-Citrat-Salz, umfassend die folgenden Schritte: Vermischen mehrerer Komponenten, umfassend ein Makrolid-Citrat-Salz, einen Füllstoff und wenigstens ein hydrophiles Polymer, um ein erstes Gemisch aus den genannten mehreren Komponenten zu bilden; Granulieren des Gemischs in Anwesenheit eines Bindemittels zur Bildung von Körnchen, die getrocknet und korrekt klassiert werden; und Schmieren der Körnchen, um eine orale feste Formulierungsdosis kontrollierter Freisetzung zu bilden; wobei der genannte Granulierungsschritt langsam durchgeführt wird, so dass ein Lösungsmittel oder ein Gemisch aus Lösungsmittel und Bindemittel in geringen Mengen zum ersten Gemisch gegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 12, das ferner das Komprimieren der geschmierten Körnchen zur Bildung einer Tablette umfasst.
Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, das ferner das Beschichten der oralen festen Formulierungsdosis mit kontrollierter Freisetzung umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, bei dem das Makrolid-Citrat-Salz Clarithromycin-Citrat-Salz oder Roxithromycin-Citrat-Salz ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 15, bei dem das genannte Makrolid-Citrat-Salz durch ein Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Schritte umfasst: Dispergieren eines Makrolids in einem organischen Lösungsmittel; Zugeben einer wässrigen Lösung, die eine äquimolare Menge Zitronensäure umfasst, zu der genannten organischen Makrolid-Lösung unter Rühren, um ein zweites Gemisch zu bilden; und Verdampfen des organischen Lösungsmittels von dem zweiten Gemisch, um ein Makrolid-Citrat-Salz zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 16, ferner umfassend das Waschen des Makrolid-Citrat-Salzes mit einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Alkohol oder anderen polaren Lösungsmittelgemischen.
Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, ferner umfassend das Waschen des Makrolid-Citrat-Salzes mit kaltem Wasser und Trocknen des Salzes.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, bei dem das zweite Gemisch nach der Zugabe von Zitronensäurelösung weiter gerührt wird, so dass es zur Verdampfung des organischen Lösungsmittels kommt.
Verfahren zur Herstellung eines isolierten Makrolid-Citrat-Salzes, umfassend die folgenden Schritte: Dispergieren eines Makrolids in einem organischen Lösungsmittel; Zugeben einer wässrigen Lösung, die Zitronensäure umfasst, zu der genannten organischen Makrolid-Lösung unter Rühren, um ein Gemisch zu bilden; und Entfernen des organischen Lösungsmittels aus dem Gemisch zum Bilden eines Makrolid-Citrat-Salzes; wobei Zitronensäure und Makrolid in im Wesentlichen äquimolaren Mengen vorliegen.
Verfahren nach Anspruch 20, das ferner das Waschen des Makrolid-Citrat-Sales mit kaltem Wasser und Trocknen des Salzes umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 21, wobei das Gemisch nach der Zugabe der wässrigen Zitronensäurelösung weiter gerührt wird, so dass es zu einer Verdampfung des organischen Lösungsmittels kommt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 22, wobei das organische Lösungsmittel Aceton ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 23, wobei das Makrolid Clarithromycin oder Roxithromycin ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 24, das ferner das Charakterisieren des genannten isolierten Makrolid-Citrat-Salzes durch Analysieren von wenigstens einer Eigenschaft des isolierten Citratsalzes umfasst.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei das Analysieren von wenigstens einer Eigenschaft des isolierten Makrolid-Citrat-Salzes wenigstens eine Analyse umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Beurteilen seines Schmelzpunktes, Beurteilen seiner Stabilität, Beurteilen seiner pH-Löslichkeit, Beurteilen seines Wassergehalts, Prüfen des Salzes durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) und Prüfen des Salzes durch Differentialscanningkalorimetrie (DSC).