DE69825193T2

DE69825193T2 - Pyridazinon-Verbindungen enthaltenden Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung

Info

Publication number: DE69825193T2
Application number: DE69825193T
Authority: DE
Inventors: Toru Hirakata-shi Iwao; Tomoyo Hirakata-shi Seki; Nobuo Hirakata-shi Kondo; c/o The Green Cross Corp. C. R.Lab. Yasuo Ueda
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1997-01-31
Filing date: 1998-01-29
Publication date: 2005-08-11
Anticipated expiration: 2018-01-30
Also published as: TW482675B; CN1114408C; CN1194139A; EP0860169B1; KR19980070938A; HK1016070A1; ES2224296T3; EP0860169A3; KR100509170B1; EP0860169A2; CA2228078C; CA2228078A1; DE69825193D1; US5942249A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, welche eine Pyridazinon-Verbindung der Formel (I)
enthält,
wobei R¹, R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₆-Alkylrest sind, X ein Halogenatom, eine Cyanogruppe oder ein Wasserstoffatom ist, Y ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist und A ein C₁-C₈-Alkylenrest ist, welcher mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon (hierin nachstehend als Pyridazinon-Verbindungen bezeichnet).
Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Pyridazinon-Verbindungen sind in der Literatur bekannt, sie sind bekannt dafür, eine überlegene Thrombozytenaggregations hemmende Wirkung, eine Herz stimulierende Wirkung, eine gefäßerweiternde Wirkung, eine anti-SRS-A-Wirkung (Langsam reagierende Anaphylaxiesubstanzen), eine hemmende Wirkung auf die Thromboxan-A2-Synthase und dergleichen aufzuweisen, und von ihnen wird erwartet, als Antithrombozytenmittel und dergleichen ( EP 482 208 , EP 744 950 ) nützlich zu sein.
Die gegenwärtigen Erfinder haben nun in Hinblick auf Pyridazinon-Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung herausgefunden, dass (a) Pyridazinon-Verbindungen gegenüber Hitze, Licht, Feuchtigkeit und dergleichen relativ stabil sind, aber nach oraler Verabreichung weniger Auflösung zeigen, da ihre Löslichkeit in Wasser bei einem pH-Wert von etwa 4 zu sinken beginnt, und sie im neutralen Bereich kaum löslich werden und dass (b) die Bioverfügbarkeit (hierin nachstehend als BV abgekürzt), welche die Absorption durch Hunde nach Fasten zeigt, niedrig ist (etwa 10 %) und dass die Absorption große interindividuelle Unterschiede zeigt. Sie haben daher daraus geschlossen, dass man diese Probleme hinsichtlich der Auflösung und Absorption von Pyridazinon-Verbindungen lösen muss, bevor man die Verbindungen für Präparate zur oralen Verabreichung verwendet.
In EP-A-0 482 208 und EP-A-0 742 211 werden 3(2H)-Pyridazinonderivate und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze offenbart. Die Beschaffenheit der pharmazeutisch verträglichen Salze ist nicht weiter spezifiziert.
WO 95/22329 offenbart die Pyridazinon-Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze. In diesem Zusammenhang werden die Salze der organischen Säuren Acetat, Succinat, Maleat, Fumarat, Maleat und Tartrat erwähnt.
US-A-5 364 646 offenbart pharmazeutische Formen von Pimobendan zur oralen Verabreichung, umfassend Zitronensäure, welches eine konstante befriedigende Resorption sichert, sogar falls ein höherer pH-Wert im Magen-Darm-Trakt wirkt.
Es ist daher eine erfindungsgemäße Aufgabe, eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung bereitzustellen, die verbesserte Auflösung und Absorption von Pyridazinon-Verbindungen zeigt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Auflösung und Absorption von Pyridazinon-Verbindungen eher durch Zugeben einer organischen Säure, ausgewählt aus Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure oder Weinsäure, zu einer Zusammensetzung davon verbessert werden, als durch ein typisches Formulierungsverfahren, welches nicht genügend Wirkungen bereitstellen kann, wobei dieser Befund zur Vollendung der vorliegenden Erfindung geführt hat.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung bereit, welche eine Pyridazinon-Verbindung der Formel (I) enthält:
wobei
R¹, R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₆-Alkylrest sind;
X ein Halogenatom, eine Cyanogruppe oder ein Wasserstoffatom ist;
Y ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist; und
A ein C₁-C₈-Alkylenrest ist, welcher gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituiert ist,
oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon und eine organische Säure, die aus Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure oder Weinsäure ausgewählt ist.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHUNGEN
1 ist eine graphische Darstellung, welche die Ergebnisse des Auflösungstestes aus dem Experimentellen Beispiel 1 zeigt.
2 ist eine graphische Darstellung, welche die BV von im Experimentellen Beispiel 2 getesteten Beaglen zeigt.
Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Symbole werden im Folgenden erklärt. Der Niederalkylrest an R¹, R² und R³ kann linear oder verzweigt sein und weist 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Beispiele dafür schließen eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexylgruppe und dergleichen ein. Vorzugsweise sind R¹ und R² Wasserstoffatome, und R³ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Der Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an R³ wird durch eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butylrest und dergleichen beispielhaft erläutert.
Das Halogenatom an X und Y ist ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom. Vorzugsweise ist X ein Halogenatom, und vorzugsweise ist Y ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom.
Der Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen an A, welcher mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, kann linear oder verzweigt sein. Beispiele dafür schließen eine Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, Hexylen-, Heptylen-, Octylen-, 2,2-Dimethylethylen-, 2,2-Diethylethylen-, 2,2-Di-n-propylethylen-, Hydroxymethylen-, 1-Hydroxyethylen-, 2-Hydroxyethylen-, 3-Hydroxypropylengruppe und dergleichen ein. Vorzugsweise ist A ein Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituiert ist.
Während die Bindungsposition der Methylengruppe und des Pyridinrings in der Formel (I) nicht besonders beschränkt ist, ist sie vorzugsweise an der Position 3 relativ zum Stickstoffatom des Pyridinrings. Y kann an jeder Position am Benzolring sein, ist aber vorzugsweise an der Position 4.
In Formel (I) wird eine Pyridazinon-Verbindung (I) bevorzugt, wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist.
Insbesondere wird eine Pyridazinon-Verbindung der Formel (I) bevorzugt, wobei R¹ und R² Wasserstoffatome sind, R³ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X ein Halogenatom ist, Y ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom ist und A ein Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welcher mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann.
Stärker bevorzugt schließt eine Pyridazinon-Verbindung (I) 4-Brom-6-(3-phenylpropoxy)-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-(3-phenylpropoxy)-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-[3-(4-chlorphenyl)propoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)propoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-(2,2-dimethyl-3-phenylpropoxy)-5-(3-pyridylmethylamino)-3- (2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-(2,2-dimethyl-3-phenylpropoxy)-5-(3-pyridylmethylamino)-3-(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethylpropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-[3-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethylpropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-[3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon und 4-Chlor-6-[3-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon ein.
Die erfindungsgemäße Pyridazinon-Verbindung (I) umfasst Stereoisomere und optische Isomere.
Die Pyridazinon-Verbindung (I) kann zum Beispiel durch das in EP 482 208 offenbarte Verfahren oder durch ein anderes Verfahren hergestellt werden.
Das pharmakologisch verträgliche Salz der Pyridazinon-Verbindung (I) kann ein Salz mit einer anorganischen Säure (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat und dergleichen), ein Salz mit einer organischen Säure (z. B. Acetat, Succinat, Maleat, Fumarat, Malat, Tartrat und dergleichen) und dergleichen sein. Die Pyridazinon-Verbindung (I) kann in die vorstehend erwähnten Salze durch ein bekanntes Verfahren umgewandelt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden organischen Säuren sind Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, wobei Zitronensäure ein besonderer Vorzug gegeben wird. Die organische Säure wird vorzugsweise in einem Anteil von 0,05 – 20 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil der Pyridazinon-Verbindung zugegeben.
Wann die organische Säure zuzugeben ist, ist nicht besonders beschränkt, und eine organische Säure kann vor der Granulierung oder nach der Granulierung zugegeben werden, aber vor der Verdichtung. Unter Beachtung der Absorption der Pyridazinon-Verbindung wird eine organische Säure vorzugsweise vor der Granulierung zugegeben.
Durch Zugabe einer organischen Säure zu einer Pyridazinon-Verbindung kann die Auflösung und Absorption der Pyridazinon-Verbindung verbessert werden, und eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, welche gegenüber Hitze, Licht, Feuchtigkeit und dergleichen stabil ist, kann bereitgestellt werden.
Beim Formulieren der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung wird die Pyridazinon-Verbindung vorzugsweise mikronisiert. Die Pyridazinon-Verbindung als ein Bulkpulver weist eine durchschnittliche Teilchengröße von 20 μm auf. Mikronisierung durch ein bekanntes Verfahren kann die durchschnittliche Teilchengröße auf 7 – 10 μm bringen. Die Mikronisierung der Pyridazinon-Verbindung steuert zur Verbesserung der Auflösung und Absorption bei.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur oralen Verabreichung kann durch ein herkömmliches Verfahren unter Verwendung von Excipienten, Bindemitteln, Sprengmitteln, Gleitmitteln und dergleichen in eine Darreichungsform einer Tablette, Kapsel, eines Pulvers, Granulatkornes, einer Pille und dergleichen formuliert werden. Die zu verwendenden Excipienten und dergleichen sind nicht besonders beschränkt. Beispiele für Excipienten schließen Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glucose, Mannit, Sorbit, kristalline Cellulose, Siliciumdioxid und dergleichen ein. Beispiele für Bindemittel schließen Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Gummi arabicum, Tragant, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen ein. Beispiele für Sprengmittel schließen Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumzitrat, Dextrin, Pektin, Carboxymethylcellulose-Calcium, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium, teilweise vorgelierte Stärke und dergleichen ein. Beispiele für Gleitmittel schließen Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol, Silica, hydriertes Pflanzenöl und dergleichen ein. Die Verwendung von Lactose oder die Verwendung von Hydroxypropylcellulose als ein Bindemittel kann unerwarteterweise zu einer unerwünschten Färbung des Präparats führen. Daher wird die Verwendung anderer Excipienten und anderer Bindemittel bevorzugt. Bevorzugte Excipienten können kristalline Cellulose, Maisstärke, Mannit und dergleichen sein. Bevorzugte Bindemittel können Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen sein.
Der Excipient, das Bindemittel, das Sprengmittel und das Gleitmittel sind in einem Anteil von vorzugsweise 10 – 150 Gewichtsteilen, bzw. 0,5 – 10 Gewichtsteilen, 1 – 20 Gewichtsteilen und 0,1 – 1,5 Gewichtsteilen, pro Gewichtsteil der Pyridazinon-Verbindung enthalten.
Obwohl die Darreichungsform des erfinderischen Arzneimittels nicht beschränkt ist, ist sie vorzugsweise eine Tablette. Wenn zum Beispiel Tabletten hergestellt werden, wird Wasser zu einer Beimengung an Inhaltsstoffen in einem Anteil von 5 – 35 % (Gew./Gew.) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wird durch ein Rühr-Granulierungsverfahren unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsmixers und dergleichen, gefolgt von Verdichtung (Feuchtgranulierungstablettierungsverfahren) granuliert, oder die betreffenden Inhaltsstoffe werden homogen gemischt, gefolgt von Kompressionsformung (Direkt tablettierungsverfahren), oder sie werden durch ein anderes Verfahren hergestellt. Auf die Tabletten wird vorzugsweise ein Überzugsbasismaterial, wie zum Beispiel im Handel erhältliches HA "SANKYO", erzeugt von Sankyo Co., Ltd. und dergleichen aufgetragen, um die Feuchtigkeitsbeständigkeit zu erhöhen.
Die vorliegende Erfindung wird im Detail durch Beispiele und Experimentelle Beispiele erklärt.
In den folgenden Beispielen und Experimentellen Beispielen wurde durch ein herkömmliches Verfahren hergestelltes 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)propoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon-hydrochlorid (hierin nachstehend einfach als Pyridazinonhydrochlorid bezeichnet) als eine Pyridazinon-Verbindung verwendet.
Beispiel 1
Es wurden Tabletten hergestellt, welche Pyridazinonhydrochlorid (10,0 mg) als einen Wirkstoff, Zitronensäure (5,0 mg, hergestellt von Showa Chemical Industry Co., Ltd.) als eine organische Säure, Lactose (123,0 mg) als einen Excipienten, Hydroxypropylcellulose (4,0 mg, HPC-SL, hergestellt von Nippon Soda Co., Ltd.) als ein Bindemittel, Croscarmellose-Natrium (7,0 mg, Ac-Di-Sol, hergestellt von Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) als ein Sprengmittel und Magnesiumstearat (1,0 mg, hergestellt von TAIHEI CHEMICAL Co., Ltd.) als ein Gleitmittel enthielten.
Die Tabletten wurde durch das Feuchtgranulierungstablettierungsverfahren erzeugt, wobei der Wirkstoff, die organische Säure, der Excipient, das Bindemittel und das Sprengmittel gemischt wurden, dazu wurde 12 % (Gew./Gew.) Wasser gegeben, und das Gemisch wurde durch Rührgranulierungsverfahren granuliert. Dann wurden die erhaltenen Granulatkörner 30 min lang bei 80 °C getrocknet und durch ein 0,5 mm (32 mesh) Sieb passiert, um ein Pulver zur Verdichtung zu geben. Das Gleitmittel und das Sprengmittel wurden zu dem erhaltenen Pulver gegeben, und das Gemisch wurde mit einer Matritze und einem Stempel mit einem ⌀ von 7,5 mm und typischen R-Oberflächen verpresst, um Tabletten zu geben.
Der Wirkstoff, Pyridazinonhydrochlorid, wurde durch Trockenmikronisierung eines Bulkpulvers mit einem Turbomühlenmikronisierer (TJ-60, hergestellt von Turbo Kogyo Co., LTD, Luftdruck 7,5 – 8,5 kg/cm², Zulaufregelung 8,0 – 8,5) hergestellt. Die durchschnittliche Teilchengröße des Bulkpulvers war etwa 20 μm. Das erhaltene Mikronisierungsprodukt hatte ein durchschnittliche Teilchengröße von etwa 7 μm. Die durchschnittliche Teilchengröße war ein Mittelwert aus drei unter Verwendung eines Teilchengrößenmessgeräts (CIS-1, hergestellt von GALAI) durchgeführten Bestimmungen, hierin nachstehend das gleiche.
Beispiel 2
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, mit Ausnahme, dass die Menge an Zitronensäure auf 15,0 mg geändert wurde und die Menge an Lactose auf 113,0 mg geändert wurde, wurden Tabletten hergestellt.
Beispiel 3
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, mit Ausnahme, dass die Menge an Zitronensäure auf 50,0 mg geändert wurde und die Menge an Lactose auf 78,0 mg geändert wurde, wurden Tabletten hergestellt.
Beispiel 4
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, mit Ausnahme, dass die Menge an Zitronensäure auf 7,5 mg geändert wurde und die Menge an Lactose auf 120,5 mg geändert wurde, wurden Tabletten hergestellt.
Beispiel 5
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurden Tabletten hergestellt, welche Pyridazinonhydrochlorid, (10,0 mg) als einen Wirkstoff, Zitronensäure als eine organische Säure (15,0 mg, hergestellt von Showa Chemical Industry Co., Ltd.), kristalline Cellulose (15,0 mg, Avicel PH101, hergestellt von Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) als einen Excipienten, Hydroxypropylmethylcellulose (4,0 mg, TC-SR, hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) als ein Bindemittel, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose (7,0 mg, L-HPC, hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) als ein Sprengmittel und Magnesiumstearat (1,0 mg) als ein Gleitmittel enthielten.
Der Wirkstoff, Pyridazinonhydrochlorid, wurde durch Mikronisierung eines Bulkpulvers mit einem Stiftmühlen-Mikronisierer (KOLLOPLEX 160Z, hergestellt von Powrex Corporation, Stiftdrehung 9000 U/Min, Breite der Einspeisungsöffnung ca. 1 cm, Beladungsmenge 500 g) hergestellt. Das Stiftmühlenmikronisierungsprodukt hatte eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 10 μm.
Beispiel 6
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5, mit Ausnahme, dass keine niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose zugegeben wurde, dass die Menge an kristalliner Cellulose auf 90,0 mg geändert wurde und dass teilweise vorgelierte Stärke (30,0 mg, PCS, hergestellt von Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) als ein Sprengmittel zugegeben wurde, wurden Tabletten erhalten.
Beispiel 7
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5, mit Ausnahme, dass die Menge an kristalliner Cellulose auf 56,5 mg geändert wurde, dass Maisstärke (56,5 mg, hergestellt von MATSUTANI KAGAKU KOGYO Co., Ltd.) als ein Excipient zugegeben wurde und dass Zitronensäure nach dem Passieren durch ein Sieb zugegeben wurde, wurden Tabletten erhalten.
Beispiel 8
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6, mit Ausnahme, dass die Menge an kristalliner Cellulose auf 45,0 mg geändert wurde und dass Maisstärke in einer Menge von 45,0 mg zugegeben wurde, wurden Tabletten erhalten.
Beispiel 9
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8, mit Ausnahme, dass Maisstärke zu D-Mannit (hergestellt von TOWA CHEMICAL INDUSTRY Co., Ltd.) geändert wurde, wurden Tabletten erhalten.
Beispiel 10
Es wurden Tabletten hergestellt, welche Pyridazinonhydrochlorid (10,0 mg) als einen Wirkstoff, Zitronensäure (15,0 mg.) als eine organische Säure, kristalline Cellulose (75,0 mg) als einen Excipienten, Lactose (15,0 mg), Hydroxypropylcellulose (4,0 mg) als ein Bindemittel, teilweise vorgelierte Stärke (30,0 mg) als ein Sprengmittel und Magnesiumstearat (1,0 mg) als ein Gleitmittel enthielten.
Die Tabletten wurden durch das Direkttablettierungsverfahren hergestellt. Genauer, wurden der Wirkstoff und die organische Säure gemischt, und das erhaltene Gemisch wurde mit einer Stiftmühle wie in Beispiel 5 mikronisiert, wozu ein Excipient, bzw. ein Bindemittel und ein Sprengmittel, welche durch ein Sieb passiert wurden, gegeben wurden. Dann wurde ein Gleitmittel dazu gegeben, um ein Pulver zur Verdichtung zu geben. Unter Verwendung einer Matritze und eines Stempels mit einem ⌀ von 7,5 mm und typischen R-Oberflächen wurden Tabletten erzeugt.
Beispiele 11 –13
Gemäß dem Feuchtgranulationstablettierungsverfahren von Beispiel 1 wurden unverhüllte Tabletten mit den in Tabelle 1 gezeigten Formulierungen hergestellt, wobei die Tabletten mit einem Überzugsmittel beschichtet wurden [Überzugsbasis HA "SANKYO" (hergestellt von Sankyo Co., Ltd.) und Triacetin] durch ein Dragierverfahren, um filmbeschichtete Tabletten zu geben.
Tabelle 1
Referenzbeispiel 1
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, mit Ausnahme, dass keine Zitronensäure zugegeben wurde und dass die Menge an Lactose auf 128,0 mg geändert wurde, wurden Tabletten erhalten.
Referenzbeispiel 2
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, mit Ausnahme, dass keine Zitronensäure zugegeben wurde und dass die Menge an Lactose auf 127,0 mg geändert wurde und dass Zuckerester (1,0 mg, DK-Ester SS, hergestellt von DAI-ICHI KOGYO SEIYAKU CO., LTD.) als ein oberflächenaktives Mittel zugegeben wurde, wurden Tabletten erhalten.
Referenzbeispiele 3 – 5
Ein Bulkpulver (2 g) von Pyridazinonhydrochlorid und ein wasserlösliches Polymer (10 g) wurden gemischt, dazu wurde Methanol oder eine gemischte Methanol/Dichlormethanlösung (1/l) gegeben, gefolgt von Auflösung unter Erhitzen bei 50 °C. Das Gemisch wurde in einem Rotationsverdampfer bei 50 °C zur Trockene eingedampft und über Nacht unter verringertem Druck bei 60 °C getrocknet. Das trockene Produkt wurde in einer Probenmühle mikronisiert und unter verringertem Druck bei 60 °C getrocknet, um eine amorphe Zusammensetzung zu geben. Unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidonvinylacetat (Kollidon VA64, hergestellt von BASF), Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-55, hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), als die wasserlöslichen Polymere wurden die Zusammensetzungen der Referenzbeispiele 3 bis 5 erhalten.
Experimentelles Beispiel 1: Auflösungstest
Die Tabletten der Beispiele 1 bis 3 und des Referenzbeispiels 1 wurden einem Auflösungstest unter Verwendung eines Phosphatpuffers (pH-Wert 6,8) unterzogen. Der Test folgte dem Auflösungstest (Blattrüherverfahren) gemäß der 12. Ausgabe der Japan Pharmacopoeia, wobei die Rotationszahl 100 U/min war, die Menge der Testlösung 900 ml war und sowohl die Probenmenge als auch die Menge von ergänzender Lösung 10 ml waren.
Die Probe wurde 10 min lang bei 15000 U/min zentrifugiert, und eine interne Standardlösung (0,5 ml) wurde auf 0,5 ml des so erhaltenen Überstandes gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter den folgenden Bedingungen einer HPLC unterzogen.
HPLC Bedingugungen
Standardlösung: Pyridazinonhydrochlorid (0,020 g) wurde genau abgewogen und in Methanol gelöst, um die Gesamtmenge von exakt 20 ml zu erzeugen. Ein Milliliter davon wurde genommen, und Phosphatpuffer (pH-Wert 6,8) wurde zugegeben, um die Gesamtmenge von exakt 100 ml zu erzeugen. Zu 0,5 ml davon wurde eine Lösung des internen Standards (0,5 ml) gegeben, um eine Standardlösung zu geben.
interne Standardlösung: 2-Acetonaphton (5 μg/ml) wurde in einer gemischten Methanol Acetonitrillösung (15 : 9) gelöst, um eine interne Standardlösung zu geben.
Detektor: UV Absorptionsmeßgerät (Messwellenlänge 290 nm)
Säule: Nucleosil 100-5-C18 (⌀ 4,6 × 250 mm, hergestellt von GL Science)
Säulentemperatur: 40 °C
Mobile Phase: Gemisch aus Wasser·Methanol·Acetonitril (6 : 5 : 3)
Flussgeschwindigkeit: 1,4 ml/min
Analysenzeit: 20 min
Probenmenge: 10 μ1
Die Beziehung zwischen der prozentualen Auflösung und der Auflösungszeit wird in 1 gezeigt. Wie in 1 gezeigt wird, zeigten die Zitronensäure enthaltenden Tabletten ein schnelleres Auflösungsmuster als die Tabletten ohne Zitronensäure.
Experimentelles Beispiel 2: Absorptionstest
Die Zusammensetzungen aus Beispiel 2 und aus den Referenzbeispielen 1 bis 5 wurden einem Absorptionstest unter Verwendung von Beaglen unterzogen. Der Test schloss die Verabreichung (10 mg/kg Körpergewicht) der Zusammensetzungen an die Hunde (Körpergewicht 10 – 12 kg, n = 5 oder 10), die 20 h lang vor der Verabreichung fasteten, wobei die Hunde nach der Verabreichung 5 h lang fasteten, und die Bestimmung des zeitlichen Verlaufs der Arzneistoffkonzentration im Plasma nach der Verabreichung ein. Die Arzneistoffkonzentration im Plasma wurde durch HPLC unter den folgenden Bedingungen bestimmt.
HPLC Bedingungen

Detektor: UV Absorptionsmeßgerät (Messwellenlänge 286 nm)
Säule: Superspher RP-18e (⌀ 4,0 × 250 mm, hergestellt von Merck)
Schutzssäule: Lichrospher RP-18e (⌀ 4,0 × 4,0 mm, 5 μm, erzeugt von Merck)
Mobile Phase: CH₃CN/10mM CH₃CCOONa = 42/58
Flussgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Säulentemperatur: 50 °C
Analysenzeit: 30 min
Probenmenge: 30 μl

Die maximale Arzneistoffkonzentration (C_max) im Plasma nach der Verabreichung der Zusammensetzug wird in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Die BV jeder Zusammensetzung in Beaglen wird in 2 gezeigt. Die Tabletten aus Beispiel 2 zeigten eine BV von etwa 30 %, was eine etwa drei Mal größere Absorption als das Bulkpulver von Pyridazinonhydrochlorid anzeigte. Andererseits war die beste BV der Zusammensetzungen der Referenzbeispiele etwa 20 %. Die interindividuellen Unterschiede, die in Tabletten aus Beispiel 2 gesehen wurden, waren nicht mehr als eine Sekunde des Unterschieds, der mit den Zusammensetzungen der Referenzbeispiele gefunden wurde.
Die Tabletten aus Beispiel 2 wurden nach Verabreichung nach Nahrungsaufnahme einem Absorptionstest unterzogen. Der Test wurde auf die gleiche Weise wie in der vorstehenden Verabreichung unter Fasten durchgeführt, mit Ausnahme, dass feste Standardnahrung (ca. 300 g) 30 min vor der Verabreichung der Tabletten gegeben wurde. Die Ergebnisse der Absorption durch Verabreichung nach Nahrungsaufnahme werden in Tabelle 3 zusammen mit den Ergebnissen der Verabreichung unter Fasten gezeigt.
Tabelle 3
Die durchschnittliche BV bei Verabreichung nach Nahrungsaufnahme war 29 %, was ähnlich zu dem Ergebnis war, welches durch Verabreichung unter Fasten erhalten wurde.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, welche gegenüber Hitze, Licht, Feuchtigkeit und dergleichen stabil ist und welche verbesserte Auflösung und Absorption einer Pyridazinon-Verbindung zeigt, bereitgestellt werden.
Diese Anmeldung basiert auf der Anmeldung Nr. 19115/1997, eingereicht in Japan.

Claims

Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend eine Pyridazinon-Verbindung der Formel (I)
wobei R¹, R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₆-Alkylrest sind; X ein Halogenatom, eine Cyanogruppe oder ein Wasserstoffatom ist; Y ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist; und A ein C₁-C₈-Alkylenrest ist, welcher gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon in Kombination mit einer organischen Säure, die aus Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure oder Weinsäure ausgewählt ist.
Zusammensetzung zur oralen Verabreichung nach Anspruch 1, wobei in der Formel (I) der Rest R¹ ein Wasserstoffatom ist.
Zusammensetzung zur oralen Verabreichung nach Anspruch 1, wobei die Pyridazinon-Verbindung der Formel (I) 4-Brom-6-(3-(4-chlorphenyl)propoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon ist.
Zusammensetzung zur oralen Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die organische Säure Zitronensäure ist.
Zusammensetzung zur oralen Verabreichung nach Anspruch 1, wobei die Pyridazinon-Verbindung oder das pharmakologisch verträgliche Salz davon mikronisiert ist.
Zusammensetzung zur oralen Verabreichung nach Anspruch 1, welche mindestens einen Excipienten umfasst, der aus kristalliner Cellulose, Maisstärke und Mannit ausgewählt ist.
Zusammensetzung zur oralen Verabreichung nach Anspruch 1, welche ferner Hydroxypropylmethylcellulose als ein Bindemittel umfasst.
Zusammensetzung zur oralen Verabreichung nach Anspruch 1, welche eine Tablette ist.
Zusammensetzung zur oralen Verabreichung nach Anspruch 8, welche mit einem feuchtigkeitsbeständigen Überzug beschichtet ist.