DE60203537T2

DE60203537T2 - 5ht1-rezeptoragonist enthaltendes arzneimittel

Info

Publication number: DE60203537T2
Application number: DE60203537T
Authority: DE
Inventors: Robert William Ware Baker; Alan David Ware Dow; Simon John Ware Summers; Julian Harlow Westrup
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2001-12-05
Filing date: 2002-12-04
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2022-12-05
Also published as: NZ532829A; WO2003047552A2; RU2004120292A; NO329896B1; US20050032867A1; HUP0402178A3; GB0129117D0; DE60203537D1; IS2481B; AU2002358602B2; KR100591237B1; JP2005515991A; ES2236608T3; PL194702B1; TW200304384A; HUP0402178A2; HK1069111A1; CA2469019A1; KR20050044720A; RU2285526C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, welche in der Lage ist, sich im Magendarmtrakt schnell zu zersetzten und zu dispergieren, umfassend Sumatriptan als Wirkstoff, insbesondere eine in fester Dosierungsform vorliegende Zusammensetzung, die geschluckt werden soll.
Sumatriptan (zum Beispiel im GB-Patent Nr. 2162522 beschrieben) ist bei der Behandlung von Zuständen nützlich, die mit kephalischem Schmerz, wie Migräne, Horton-Syndrom, chronischer paroxysmaler Hemikranie, Kopfschmerz, der in Zusammenhang mit vaskulären Störungen steht, Kopfschmerz, der in Zusammenhang mit Substanzen oder deren Entzug steht, Rebound-Kopfschmerz und Spannungskopfschmerz in Zusammenhang stehen.
Ein ausgedehntes weltweites Programm klinischer Tests hat die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Sumatriptan (verkauft als subcutane, orale, intranasale und rektale Formulierungen) als eine akute Behandlung für Migräne gezeigt.
Mit einer subcutanen Sumatriptaninjektion (6 mg) wird bei Linderung von Kopfschmerz ein statistisch signifikanter Unterschied vom Placebo schon 10 Minuten nach dem Dosieren gesehen; eine Kopfschmerzlinderung wurde 2 Stunden nach der Injektion bei 70–82% der Patienten, die diese Dosierungsform verwendeten, berichtet.
Mit einem Sumatriptan Nasenspray (20 mg) wird bei Linderung von Kopfschmerz ein statistisch signifikanter Unterschied vom Placebo schon 15 Minuten nach dem Dosieren gesehen; eine Kopfschmerzlinderung wurde 2 Stunden nach der Dosis bei 55–64% der Patienten, die diese Dosierungsform verwendeten, berichtet.
Mit den zur Zeit verkauften Sumatriptantabletten (50 mg und 100 mg) wird bei Linderung von Kopfschmerz ein statistisch signifikanter Unterschied vom Placebo schon 30 Minuten nach dem Dosieren gesehen; eine Kopfschmerzlinderung wurde 4 Stunden nach der Dosis bei 65–78% der Patienten, die diese Dosierungsform verwendeten, berichtet.
WO92/15295 (Glaxo Group Limited) offenbart bekannte in fester Dosierungsform vorliegende pharmazeutische Zusammensetzungen und insbesondere Film-beschichtete Tabletten, welche bei der Behandlung von Zuständen, die mit kephalischem Schmerz in Zusammenhang stehen, nützlich sind.
Die Pharmakokinetik von Sumatriptan ist gut bekannt. Der oralen Dosierung einer Sumatriptanlösung an gesunde Freiwillige folgend, ist die Arzneistoffabsorption schnell, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen in ungefähr einer Stunde erreicht werden. Zurzeit verkaufte Tablettenformulierungen (verkauft als Imigran^® und Imitrex^® erreichen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen ein wenig später, manchmal bis zu 2 Stunden nach der Dosis. Frühere pharmakokinetische Studien mit einer Vielfalt an oralen Sumatriptanformulierungen, einschließlich Lösungen, zeigten eine ähnliche Einwirkung des Arzneistoffs, wie durch das Messen der Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve (AUC) für den Zeitraum von 0 – Unendlich gemessen wurde, und ähnliche maximale beobachtete Plasmakonzentrationen (Cmax) verglichen zu den zur Zeit verkauften Tabletten. Nahrung hat keine wesentliche Wirkung auf die gesamte Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Sumatriptan, verzögert aber Tmax (Zeit, bis zu den maximalen beobachteten Serumkonzentrationen) um etwa 0,5 Stunden; dies ist für die meisten im Dünndarm absorbierten Verbindungen typisch, da Nahrung die Magenentleerung verzögert. Eine ähnliche Verzögerung wird beobachtet, wenn Sumatriptan an Patienten während eines Migräneanfalls verabreicht wird. Es wird geglaubt, dass eine Magenstauung, als ein Ergebnis eines Migräneanfalls für die Änderung im pharmakokinetischen Profil verantwortlich ist. Diese Verzögerung führt zu niederen systemischen Konzentrationen während der anfänglichen Absorptionsphase. Eine verzögerte Zersetzungs-(Tablettenerosions-)geschwindigkeit für die zurzeit verkauften Sumatriptantabletten im Magen und verzögerte Magenentleerung sind wahrscheinliche Folgen der Magenstauung. Jegliche Verzögerung bei der Absorption einer Migränebehandlung verzögert wahrscheinlich den Beginn der Schmerzlinderung.
In Fuseau E. et al., Clinical Therapeutics, 23 (2), 242–51, Feb. 2001 wurde die Wirkung der Verkapselung auf die Absorption von Sumatriptantabletten in gesunden Freiwilligen und Patienten während einer Migräne untersucht. Es wurde geschlossen, dass Verkapselung die Sumatriptanabsorption verzögert; die während der ersten zwei Stunden nach der Dosis beobachteten Konzentrationen waren nicht äquivalent und waren niedriger, wenn die Tablette verkapselt war. Verkapselung wurde daher mit einer Tendenz zu langsameren Eintritt der Wirksamkeit in Zusammenhang gebracht, wie durch das Messen der Kopfschmerzlinderung und Übelkeit und der Zeit bis zur bedeutenden Linderung gemessen wurde.
Orale Verabreichung stellt einen bevorzugten Verabreichungsweg für Pharmazeutika dar, da dieser Weg besonders zweckmäßig und verträglich für Patienten ist. Unglücklicherweise können, wie vorstehend angegeben ist, zurzeit verkaufte orale Zusammensetzungen von Sumatriptan mit bestimmten Nachteilen bei der Behandlung in Zusammenhang mit kephalischem Schmerz in Zusammenhang stehen. Zum Beispiel stehen derartige Zustände, insbesondere Migräne mit Übelkeit, Erbrechen und Magen-Darm-Fehlfunktion in Form von verringerter Magenmobilität und verzögerter Magenentleerung in Zusammenhang, was möglicherweise zu einer Verzögerung und/oder einer Verschlechterung der Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneistoffs führt.
WO92/11003 (Laboratoires Glaxo) offenbart pharmazeutische Brausezusammensetzungen zur oralen Verwendung, welche bei der Behandlung von mit kephalischem Schmerz in Zusammenhang stehenden Zuständen nützlich sind. Derartige Brausezusammensetzungen sollen, bevor sie vom Patienten genommen werden, in einem wässrigen Medium gelöst werden. Die in WO92/11003 offenbarten Brausezusammensetzungen führen dazu, dass der Arzneistoff schneller in das Plasma absorbiert wird, verglichen zu herkömmlichen Tablettenformulierungen.
Allerdings erfordert ein Brausetablettenformulierung Wasser, damit man die Medikation nehmen kann, d. h. sie muss vor dem Schlucken gelöst/suspendiert werden. Dies wird aus der Perspektive der Zweckmäßigkeit für den Patienten als kommerziell nicht attraktiv betrachtet, und für einen Patienten, welcher z. B. an Migräne in alltäglichen Umständen leidet, kann es indiskret sein, eine derartige Formulierungsart verwenden zu müssen.
Zusätzlich ist, falls der Wirkstoff einen von Natur aus bitteren Geschmack aufweist (und besonders, falls ein derartig bitter schmeckender Wirkstoff eine empfohlene therapeutische Dosis von 25 mg oder mehr aufweist, wie es im Fall von Sumatriptan und seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate davon ist) ein Hauptnachteil von Formulierungen, bei denen eine Brausetablette vor dem Schlucken in Wasser aufgelöst wird, dass der bittere Geschmack die Lösung widerwärtig macht; es ist schwierig, das Maskieren des Geschmacks derartiger Lösungen erfolgreich zu bewerkstelligen. Das Nehmen eines widerwärtigen Medikaments ist besonders für Patienten, die an kephalischem Schmerz und besonders an Migräne leiden, auf Grund der Zunahme von Übelkeit, die sich ergeben würde, was wiederum mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit zum Erbrechen führen würde, problematisch.
Zusätzlich müssen traditionelle Brausetabletten im Allgemeinen in einer besonders trockenen Umgebung hergestellt werden, d. h. sie erfordern mehr Kontrollen bei der Herstellung. Traditionelle Brausetabletten neigen auch dazu, besonders brüchig zu sein und müssen im Allgemeinen bei der kommerziellen Herstellung schnell in nicht durchlässige Packungen gepackt werden, um das Eindringen von Feuchtigkeit und/oder das Aufbrechen von Tabletten zu vermeiden.
Obwohl traditionelle Brausetabletten in der Theorie direkt geschluckt werden können, wird dies in der Praxis nicht empfohlen und würde zusätzlich weitere Nachteile präsentieren. Derartige Brausetabletten neigen dazu, relativ groß zu sein, und daher ist es schwierig, sie zu schlucken; derartige Brausetabletten sind im Allgemeinen auch nicht beschichtet (und man kann sie nicht leicht durch herkömmliche Verfahren mit einem Film beschichten, und man kann sie speziell nicht mit einer wässrigen Filmschicht bereitstellen) und sind, wie vorstehend angegeben, besonders brüchig. Daher bedeuten, wenn der Wirkstoff einen von Natur aus bitteren Geschmack aufweist (und besonders, falls ein derartig bitter schmeckender Wirkstoff eine empfohlene therapeutische Dosis von 25 mg oder mehr aufweist, wie es im Fall von Sumatriptan und seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate davon ist) diese Charakteristika wahrscheinlich, dass es widerwärtig wäre, eine Tablette auf diese Weise zu schlucken. Zusätzlich würde durch das Ausmaß des erzeugten Brauseschaums beim direkten Schlucken einer derartigen Tablette ein Nachteil in Hinblick auf das Ausdehnen des Magens, erhöhtem Gas in der Speiseröhre und erhöhter Übelkeit verursacht werden. Wieder würden diese Nachteile besonders für Patienten, die an kephalischem Schmerz und besonders an Migräne leiden, problematisch sein, wobei Widerwärtigkeit und/oder erhöhtes Gas und/oder erhöhte Übelkeit die Wahrscheinlichkeit für Erbrechen erhöhen würde.
Es würde höchst vorteilhaft sein, ein Medikament zu haben, das für den Patienten die Zweckmäßigkeit einer Tablettenformulierung, welche als ganzes geschluckt wird, mit dem Nutzen der raschen Absorptionseigenschaften einer Brauseformulierung kombinieren könnte. Eine derartige Formulierung wäre besonders bei der Behandlung von Zuständen, die mit Magen-Darm-Fehlfunktion, wie Migräne, und Zuständen, bei welchen eine schnelle Zersetzung und Verteilung einer oral verabreichten Zusammensetzung erfordert wird, vorteilhaft.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine sich schnell zersetzende und dispergierende, in fester Dosierungsform vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung, welche ein verbessertes pharmakokinetisches Profil (eine erhöhte Absorptionsgeschwindigkeit) relativ zu den zurzeit verkauften festen Sumatriptan Dosierungsformulierungen aufweist; von einer derartigen Zusammensetzung wird erwartet, dass sie einen schnelleren Wirkungseintritt und/oder eine schnellere Wirkungsgeschwindigkeit für einen Patienten, welcher an kephalischem Schmerz, besonders an Migräne, leidet, bereitstellt. Die vorliegende Erfindung stellt daher eine einzigartige Lösung des Problems der Magenstauung in einem derartigen Patienten bereit.
Es ist überraschenderweise festgestellt worden, dass die Lösungsgeschwindigkeit von Sumatriptan aus einer oral verabreichten Zusammensetzung durch die Verwendung einer Brausekombination in Kombination mit einem Sprengmittel, einem unlöslichen Füllstoff und einem feuchtigkeitsziehenden Mittel verstärkt werden kann. Von der erhöhter Lösungsgeschwindigkeit ist auch gezeigt worden, dass sie zu einer verbesserten Absorption in vivo führt.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung in einer ersten Ausführungsform eine Filmbeschichtete, in fester Dosierungsform vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung bereit und welche sich bei der Verabreichung zersetzt und im Magendarmtrakt dispergiert, umfassend Sumatriptan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon als Wirkstoff, wobei die Menge an Sumatriptan, ausgedrückt als Gewicht der freien Base, im Bereich von 20 mg bis 150 mg liegt; und
die die Basenkomponente einer Brausekombination, ein Sprengmittel und einen unlöslichen Füllstoff umfasst, wobei die Basenkomponente 5 bis 50 Gew.-% umfasst, das Sprengmittel 0,5 bis 10 Gew.-% umfasst und der unlösliche Füllstoff 35 bis 80 Gew.-% umfasst, wobei der unlösliche Füllstoff ein feuchtigkeitsziehendes Mittel einschließt, welches 1 bis 99 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Dosierungsform, umfasst; und
wobei mehr als 70%, bevorzugt mehr als 80%, stärker bevorzugt mehr als 90% des Wirkstoffes in künstlicher Magenflüssigkeit (SGF) innerhalb von 5 Minuten in einem USPII-Apparat bei einer charakteristischen Blattrührergeschwindigkeit von 10 U/min gelöst wird.
In erfindungsgemäßen bevorzugten Ausführungsformen ist das Ausmaß an hergestelltem Brauseschaum (Volumen an Gas) beträchtlich geringer als jener, der durch traditionelle Brausetabletten hergestellt wird. Insbesondere kann, wie nachstehend angegeben wird, die Menge in % an Basenkomponente wesentlich kleiner als 50% sein, und auch die absolute Menge dieser Komponente in einer Einzeldosisform wird typischerweise, angesichts der kleineren Größe der gesamten Dosierungseinheit (typischerweise weist eine Einzeldosisform ein Zielverdichtungsgewicht zwischen etwa 100 mg und etwa 600 mg auf, vorzugsweise zwischen 150 mg und 450 mg), viel niedriger sein als in traditionellen Brausetabletten.
Im erfindungsgemäßen Kontext ist mit „zur oralen Verabreichung" gemeint, dass die pharmazeutische Zusammensetzung in einer festen Dosierungsform vorliegt, welche als ganzes geschluckt werden soll, und die vor allem vor der Verabreichung nicht in Wasser gelöst oder suspendiert werden soll; allerdings kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung in bestimmten Ausführungsformen den Anforderungen einer auflösbaren Tablette im Hinblick auf den Feinheitsgrad der Dispersion und der Dispersionsgeschwindigkeit, wie sie durch das Europäische Arzneibuch und/oder Britische Pharmakopöe definiert ist, genügen. Derartige Dosierungsformen können die Form von Tabletten annehmen und können gemäß den herkömmlichen, im pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannten, Techniken zur Herstellung fester Dosierungsformen hergestellt werden. Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer „Schluck"-Tablette. Zur Vermeidung jeglichen Zweifels ist eine „Schluck"-Tablette eine Tablette, die im ganzen geschluckt werden soll (im Allgemeinen mit einer kleinen Menge an Flüssigkeit, z. B. Wasser); es ist keine, die in erster Linie für die Lösung oder Suspension in Wasser vor der Verabreichung vorgesehen ist (wie zum Beispiel eine Tablette, die in WO92/11003 beschrieben wird, und welche auch eine wesentliche Menge an beiden Komponenten einer Brausekombination enthält), und sie ist auch keine, die in erster Linie für die Lösung „in den Mund" (in einer „oralen Schmelz-"Form) vorgesehen ist.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche erfindungsgemäße Salze schließen Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate und Sulfate, und mit organischen Säuren, zum Beispiel Tartrate, Maleate, Fumarate, Succinate und Sulfonate gebildet werden, ein.
Eine bevorzugte Form von Sumatriptan ist das Succinatsalz, insbesondere das 1 : 1 Succinat.
Geeigneterweise umfasst Sumatriptan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, wenn es gemäß der Erfindung verwendet wird, von etwa 0,001 bis etwa 55 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis etwa 45%, stärker bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 40%, besonders etwa 1 bis etwa 35%, ganz besonders etwa 20 bis etwa 35%, bezogen auf das Trockengewicht der Dosierungsform.
Die Bedeutung der Begriffe Zerfall und Dispersion, wie sie hierin verwendet werden, wird dem Fachmann gut verständlich sein.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung ferner die Säurekomponente einer Brausekombination.
Eine Brausekombination besteht im Wesentlichen aus einer Säurekomponente und einer Basenkomponente, wobei die Komponenten sich in Gegenwart von Wasser, um ein Gas zu bilden, umsetzen. Die Säurekomponente kann zum Beispiel Sumatriptan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon selbst (wobei es einen sauren Charakter aufweist oder eine Komponente mit saurem Charakter in einer wässrigen Umgebung bereitstellen kann) oder eine aliphatische Carbonsäure oder ein Salz davon, wie Citronen- oder Weinsäure und Salze davon umfassen. In einer anderen Ausführungsform kann die Säurekomponente stattdessen durch die Magensäure als durch einen Teil der pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt werden. Vorzugsweise ist die Säurekomponente Sumatriptan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon (besonders in Form von Salzen davon, zum Beispiel das Succinatsalz, wie Sumatriptansuccinat (1 : 1)). Die Säurekomponenten können alleine oder in Kombination miteinander verwendet werden. Geeigneterweise umfasst die Säurekomponente Sumatriptan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, zusammen mit einer aliphatischen Carbonsäure oder einem Salz davon, wie Citronen- oder Weinsäure und Salze davon. Geeigneterweise umfasst die Säurekomponente (einschließlich Sumatriptan oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon, falls es als eine Säurekomponente arbeitet) bis zu etwa 55 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 50%, stärker bevorzugt etwa 10 bis etwa 45%, besonders etwa 15 bis etwa 40%, ganz besonders etwa 20 bis etwa 35%, bezogen auf das Trockengewicht der Dosierungsform. Die Basenkomponente kann zum Beispiel ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Magnesiumcarbonat oder Calciumcarbonat umfassen. Die Basenkomponente ist vorzugsweise Natriumbicarbonat. Die Basenkomponenten können allein oder in Kombination miteinander verwendet werden. Geeigneterweise umfasst die Basenkomponente von etwa 5 bis etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 7 bis etwa 20%, stärker bevorzugt etwa 8 bis etwa 15%, besonders etwa 9 bis etwa 12%, bezogen auf das Trockengewicht der Dosierungsform. Säuren können monoprotisch oder polyprotisch sein; gleichermaßen können Basen monobasisch oder polybasisch sein. In Begriffen von Säure/Base Normalitäten (N) berechnet, kann das Verhältnis von Säurekomponente zu Basenkomponente zweckmäßigerweise innerhalb des Bereichs von etwa 1 : 10 bis etwa 10 : 1 sein, vorzugsweise von etwa 1 : 5 bis etwa 5 : 1, stärker bevorzugt etwa 1 : 3 bis etwa 3 : 1, am meisten bevorzugt 1 : 2 bis etwa 2 : 1.
Sprengmittel quellen, wenn sie in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden, an, wenn sie mit Wasser in Kontakt kommen. Geeignete Sprengmittel werden Fachleuten gut bekannt sein, und eine nicht beschränkende Liste an Beispielen schließt Croscarmellose-Natrium, Natriumstärkeglycolat, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Povidon, Stärke (z. B. Maisstärke, vorgelierte Stärke), niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, Alginsäure, Natriumalginat, tribasisches Calciumphosphat, Calciumsulfat, Calciumcarboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, pulverisierte Cellulose, kolloidale Kieselsäure, Docusat-Natrium, Guargummi, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Methylcellulose, Polacrilin-Kalium und Polyvinylpyrrolidon ein. Croscarmellose-Natrium wird bevorzugt. Die Sprengmittel können alleine oder in Kombination miteinander verwendet werden. Geeigneterweise umfasst das Sprengmittel von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis etwa 8%, stärker bevorzugt etwa 3 bis etwa 7%, besonders etwa 4 bis etwa 6%, ganz besonders etwa 5%, bezogen auf das Trockengewicht der Dosierungsform.
Unlösliche Füllstoffe sind inerte Substanzen, welche eine Fülle und Stabilität bereitstellen, wenn sie in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden. Einige unlösliche Füllstoffe können auch als feuchtigkeitsziehende Mittel wirken. Feuchtigkeitsziehende Mittel weisen, wenn sie in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden, eine poröse Beschaffenheit auf und ziehen Wasser in und rund um die feste Dosierungsform an. Geeignete feuchtigkeitsziehende Mittel werden Fachleuten gut bekannt sein, und eine nicht beschränkende Liste an Beispielen schließt mikrokristalline Cellulose (zum Beispiel als Avicel^TM erhältlich), Croscarmellose-Natrium, Crospovidon, Stärke, Calciumcarboxymethylcellulose, verkieselte mikrokristalline Cellulose, Magnesiumoxid und Tragant ein. Mikrokristalline Cellulose wird bevorzugt. Die feuchtigkeitsziehenden Mittel können alleine oder in Kombination miteinander verwendet werden. Geeigneterweise umfasst das feuchtigkeitsziehende Mittel von etwa 1 bis etwa 99 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis etwa 80%, stärker bevorzugt etwa 5 bis etwa 65%, besonders etwa 12 bis etwa 55%, ganz besonders etwa 18 bis etwa 50%, bezogen auf das Trockengewicht der Dosierungsform. Andere geeignete unlösliche Füllstoffe schließen dibasisches Calciumphosphatdihydrat, wasserfreies dibasisches Calciumphosphat (zum Beispiel als Emcompress^TM erhältlich), tribasisches Calciumphosphat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumsulfat, Celluloseacetat, pulverisierte Cellulose, Kaolin, Polymethacrylate und Talk ein. Wasserfreies dibasisches Calciumphosphat wird bevorzugt. Die unlösliche Füllstoffe können alleine oder in Kombination miteinander verwendet werden. Geeigneterweise umfasst der unlösliche Füllstoff, einschließlich dem feuchtigkeitsziehenden Mittel von etwa 35 bis etwa 80%, vorzugsweise 40 bis etwa 70%, stärker bevorzugt etwa 45 bis 65%, bezogen auf das Trockengewicht der Dosierungsform.
Daher wird in einer erfindungsgemäßen Ausführungsform eine in fester Dosierungsform vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung, wie hierin vorstehend beschrieben, bereitgestellt, wobei Sumatriptan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon von etwa 0,001 bis etwa 55 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis etwa 45%, stärker bevorzugt etwa 0,1 bis 40%, besonders etwa 1 bis etwa 35%, ganz besonders etwa 20 bis etwa 35% umfasst, wobei die Basenkomponente der Brausekombination von etwa 5 bis etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 7 bis etwa 20%, stärker bevorzugt etwa 8 bis etwa 15%, besonders etwa 9 bis etwa 12% umfasst, wobei das Sprengmittel von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 8%, stärker bevorzugt etwa 3 bis etwa 7%, besonders etwa 4 bis etwa 6%, ganz besonders etwa 5% umfasst, wobei das unlösliche Füllmittel, einschließlich dem feuchtigkeitsziehenden Mittel von etwa 35 bis etwa 80 Gew.-%, vorzugsweise etwa 40 bis etwa 70%, stärker bevorzugt etwa 45 bis etwa 65% umfasst und wobei das feuchtigkeitsziehende Mittel von etwa 1 bis etwa 80 Gew.-%, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 65%, stärker bevorzugt etwa 12 bis etwa 55%, besonders etwa 18 bis etwa 50%, bezogen auf das Trockengewicht der Dosierungsform umfasst.
In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie hierin vorstehend beschrieben, bereitgestellt, wobei die Basenkomponente der Brausekombination Natriumbicarbonat umfasst, wobei das Sprengmittel Croscarmellose-Natrium umfasst und wobei das unlösliche Füllmittel mikrokristalline Cellulose umfasst.
In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform wird eine in fester Dosierungsform vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung, wie hierin vorstehend beschrieben, bereitgestellt, wobei die Basenkomponente der Brausekombination Natriumbicarbonat umfasst, wobei das Sprengmittel Croscarmellose-Natrium umfasst und wobei das unlösliche Füllmittel dibasisches Calciumphosphat, vorzugsweise wasserfreies dibasisches Calciumphosphat, umfasst.
In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform wird eine in fester Dosierungsform vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung, wie hierin vorstehend beschrieben, bereitgestellt, wobei die Basenkomponente der Brausekombination Natriumbicarbonat umfasst, wobei das Sprengmittel Croscarmellose-Natrium umfasst und wobei das unlösliche Füllmittel dibasisches Calciumphosphat oder mikrokristalline Cellulose oder ein Gemisch davon umfasst.
Die Einbeziehung von einem oder mehrerer unlöslicher Füllstoffe in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen stellt auch die Zusammensetzung mit verbesserten Eigenschaften zur Handhabung während der Herstellung im Vergleich zu einer herkömmlichen Tablettenformulierung bereit (zum Beispiel, eine Formulierung wie in WO92/15295 offenbart).
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Inhaltsstoffen kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ferner pharmazeutisch verträgliche Träger und Exzipienten, wie Bindemittel (z. B. vorgelierte Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose) und Gleitmittel (z. B. Stearinsäure, Magnesiumstearat, Talk, Natriumbenzoat und hydriertes Pflanzenöl) enthalten.
Obwohl erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen und insbesondere Tabletten-Zusammensetzungen im Allgemeinen nicht durchlässiges (z. B. Folie/Folie) Verpacken für eine kommerzielle Langzeitaufbewahrung erfordern wird, sind sie in bestimmten Ausführungsformen (und insbesondere in jenen Ausführungsformen, bei denen Sumatriptan als Sumatriptansalz (1 : 1) vorliegt und kein anderes und/oder keine stärkere konjugierte Säurekomponente vorliegt) in der Lage, einer Aufbewahrung in einem offenen Gefäß bei Umgebungsbedingungen von 30°C/60% rel. Luftfeuchtigkeit mindestens 1 Monat lang standzuhalten, und können im Allgemeinen in Standard-Tablettetiereinrichtungen erzeugt werden, d. h. mit normalen Kontrollen und keinen besonderen schwierigen Anforderungen für niedrige Luftfeuchtigkeit.
Viele Arzneistoffe weisen einen von Natur aus bitteren Geschmack auf. Der unangenehme Geschmack, welcher manchmal mit oraler Verabreichung einer Zusammensetzung, umfassend Sumatriptan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, in Zusammenhang steht, kann im Wesentlichen durch die Verwendung einer Filmbeschichtung auf den festen Kern eliminiert werden. Der feste Kern umfasst Sumatriptan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon. Darüber hinaus verzögert die Filmbeschichtung, wenn sie in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet wird, die Zersetzung der festen Dosierungsform, bis sie den Magen erreicht. Eine Filmschicht kann auch beim Schlucken helfen, es kann die feste Dosierungsform ästhetisch ansprechender machen, und macht im Allgemeinen die feste Dosierungsform weniger brüchig.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie hierin vorstehend beschrieben, in Form einer Tablette bereit.
Die Filmbeschichtung umfasst geeigneterweise ein Polymer. Geeignete Polymere werden Fachleuten gut bekannt sein, und eine nicht beschränkende Liste an Beispielen schließt Celluloseether, zum Beispiel, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Methylcellulose, und Copolymere von Methacrylsäure und Methylmethacrylat ein. Vorzugsweise wird die Filmbeschichtung Hydroxypropylmethylcellulose umfassen.
Die gesamten Feststoffe für die Filmbeschichtung werden im Allgemeinen in einer Menge von etwa 0,5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 4%, stärker bevorzugt etwa 2 bis etwa 3%, bezogen auf das Trockengewicht der Dosierungsform, auf die feste Dosierungsform angewendet, zum Beispiel auf den Tablettenkern. Zum Beispiel werden etwa 8 mg an Schicht für einen Tablettenkern, der etwa 300 oder etwa 400 mg wiegt, verwendet, und etwa 4 mg Schicht werden für einen Tablettenkern, der etwa 175 mg wiegt, verwendet.
Die Filmbeschichtung kann zusätzlich jeglichen pharmazeutisch verträglichen Farbstoff oder jegliches opazitätserhöhende Mittel, einschließlich wasserlöslicher Farbstoffe, Aluminiumspäne von wasserlöslichen Farbstoffen und anorganische Pigmente, wie Titandioxid und Eisenoxid, umfassen.
Die Filmbeschichtung kann auch eine oder mehrere bei polymeren Filmbeschichtungen herkömmlich verwendete Weichmacher enthalten, zum Beispiel Polyethylenglycol, Propylenglycol, Dibutylsebecat, Mineralöl, Sesamöl, Diethylphthalat und Triacetin. Markenfilmbeschichtungsmaterialien, wie Opaspray und Opadry, welche von Cotorcon Ltd., UK, erhältlich sind, können verwendet werden.
Der Geschmack der oralen Zusammensetzungen kann auch durch die Verwendung von Geschmacksstoffen und/oder Süßungsmitteln verbessert werden. Geeignete Geschmacksstoffe werden einem Fachmann gut bekannt sein und eine nicht beschränkende List von Beispielen schließt Zitronen-, Orangen-, Grapefruit-, Vanille-, Karamel-, Butterscotch-, Haselnuss- oder Minzgeschmack ein. Geeignete Süßungsmittel zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden Fachleuten gut bekannt sein, und eine nicht beschränkende Liste an Beispielen schließt Saccharose, Saccharin, Cyclaminsäure und Alkali- oder Erdalkalimetallsalze davon, Mannitol, Acesulfam-K, Steviosid, Thaumatin und Aspartam ein. Die Geschmackstoffe und/oder die Süßungsmittel können alleine oder in Kombination miteinander verwendet werden.
In einer zweiten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine in fester Dosierungsform vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben, zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die mit kephalischem Schmerz, wie Horton-Syndrom, chronischer paroxysmaler Hemikranie, Kopfschmerz, der in Zusammenhang mit vaskulären Störungen steht, Kopfschmerz, der in Zusammenhang mit Substanzen oder deren Entzug steht, Rebound-Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz und insbesondere Migräne, in Zusammenhang stehen. Vorzugsweise liegt Sumatriptan als Sumatriptansuccinatsalz (1 : 1) vor.
Es ist selbstverständlich, dass Bezugnahme auf Behandlung Prophylaxe ebenso wie die Linderung manifestierter Symptome einschließen soll.
Gemäß einer dritten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die Verwendung einer in fester Dosierungsform vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung, wie hierin vorstehend beschrieben, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen, die mit kephalischem Schmerz, wie Horton-Syndrom, chronischer paroxysmaler Hemikranie, Kopfschmerz, der in Zusammenhang mit vaskulären Störungen steht, Kopfschmerz, der in Zusammenhang mit Substanzen oder deren Entzug steht, Rebound-Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz und insbesondere Migräne, in Zusammenhang stehen. Vorzugsweise liegt Sumatriptan als Sumatriptansuccinatsalz (1 : 1) vor.
Es ist selbstverständlich, dass die Menge der angewendeten Verbindungen als der Wirkstoff in fester Dosierungsform enthaltenden erfindungsgemäßen Zusammensetzungen von den besonderen verwendeten Verbindungen abhängen wird. Ferner wird die genaue angewendete therapeutische Dosis vom Alter und dem Zustand des Patienten und von der Art des zu behandelnden Zustands abhängen und wird letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes liegen.
Die Zusammensetzungen können zum Beispiel 1 bis 4 Mal pro Tag, vorzugsweise einmal oder zweimal, verabreicht werden. Die Menge an Sumatriptan, vorzugsweise in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes wird im Bereich von 20 mg bis 150 mg, zum Beispiel 25, 50 oder 100 mg, ausgedrückt als Gewicht pro freier Base sein. Typischerweise wird die Zusammensetzung bei der Behandlung von kephalischem Schmerz, insbesondere von Migräne als eine Einzeldosis verabreicht; falls ein Patient Rebound- oder Wiederkehr-Kopfschmerz, dann kann eine nachfolgende Einzeldosis nach einem geeignetem Zeitraum in Übereinstimmung mit den durch den behandelnden Arzt bereitgestellten Anweisungen verabreicht werden. Daher ist die Behandlung von kephalischem Schmerz, insbesondere von Migräne, die im Kontext der vorliegenden Erfindung ins Auge gefasst wird, im Wesentlichen mittels einer akuten Verabreichung des Wirkstoffs als Einzeldosis.
Daher können zur Herstellung von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen der Wirkstoff, die Säurekomponente, falls vorhanden, und die Basenkomponente mit geeigneten Exzipienten, wie einem unlöslichen Füllstoff und Sprengmittel, gemischt werden. Falls gewünscht, kann eine oder mehrere Komponenten dieses Pulvergemisches granuliert werden. Tabletten können zum Beispiel durch Verdichtung des verwendeten Pulvergemisches hergestellt werden. Falls erforderlich, kann ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat als ein Hilfsmittel zur Tablettierung verwendet werden.
Die feste Dosierungsform (insbesondere eine Tablette) kann dann unter Verwendung einer Suspension, umfassend ein geeignetes Polymer in einem geeigneten Lösungsmittel, Film-beschichtet werden. Das bevorzugte Lösungsmittel für die Film-beschichtenden Verbindungen ist gereinigtes Wasser, aber verschiedene Klassen organischer, in diesem Fachgebiet verwendeter Lösungsmittel, wie Alkohole, Ketone, Ether und chlorierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Ethanol, Aceton, Dichlormethan und dergleichen können auch verwendet werden. Das Lösungsmittel erscheint nicht im Endprodukt.
Bei der Behandlung von akuten Zuständen, wie Migräne, ist es höchst wünschenswert, dass pharmazeutische Zusammensetzungen eine gute Bioverfügbarkeit und einen raschen Wirkungseintritt aufweisen. Von den in fester Dosierungsform vorliegenden erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist bestimmt worden, dass sie ausgezeichnete Zerfalls- und Dispersionseigenschaften aufweisen, welche zu verbesserten pharamakokinetischen Parametern führen. Wenn sie mit herkömmlichen Tablettenformulierungen verglichen werden, zerfallen und dispergieren die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen rascher, was dazu führt, dass der Wirkstoff schneller freigesetzt wird. Die erhöhte Arzneistofffreisetzungsgeschwindigkeit führt zu schnellerer Absorption in das Plasma, und es wird daher erwartet, dass dies zu einem verstärkten Wirkungseintritt führt.
Um die Erfindung weiter zu veranschaulichen, zeigen Tabellen 1A und 1B Lösungsdaten für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, verglichen mit einer herkömmlichen Tablettenzusammensetzung. Alle Zusammensetzungen enthielten Sumatriptansuccinatsalz (1 : 1) als den Wirkstoff und waren Film-beschichtet.
Tabelle 1A
Tabelle 1B
Die Daten in Tabelle 1A wurden gemäß USP (25-NF20 Ergänzung 2) <711 Auflösung> an einem USPII-Apparat bei einer charakteristischen Blattrührergeschwindigkeit von 10 U/min unter Verwendung von 900 ml künstlicher Magenflüssigkeit (SGF) als Lösungsmedium bei 37,0°C ± 0,5°C erzeugt. SGF umfasste 0,01 M wässrige Salzsäure mit 2 g/l Natriumchlorid. Derartige Lösungstests werden typischerweise bei 50 U/min durchgeführt, aber die charakteristische Blattrührergeschwindigkeit von 10 U/min wurde als ein Modell für einen Patienten mit verringerter Magenmotilität gewählt. Ein ähnliches Lösungsprofil wurde gezeigt, wenn Wasser als das Lösungsmedium verwendet wurde.
Die Daten in Tabelle 1B wurden gemäß USP (25-NF20 Ergänzung 2) <711 Auflösung> an einem USPII-Apparat bei einer charakteristischen Blattrührergeschwindigkeit von 30 U/min unter Verwendung des gleichen Lösungsmediums erzeugt.
1 veranschaulicht das an einem USPII-Apparat bei einer charakteristischen Blattrührergeschwindigkeit von 10 U/min erzeugte Lösungsprofil der Formulierung aus Referenzbeispiel 4 graphisch, im Vergleich zu der entsprechenden in WO92/15295 offenbarten Formulierung (d. h. wie in Tabelle 1A gezeigt).
Daher ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung in der Lage, im Magendarmtrakt rasch zu zerfallen und zu dispergieren und/oder ist in der Lage, rasch in vivo Absorption des Wirkstoffs bei Verabreichung einer Einzeldosis bereitzustellen.
Als eine vierte erfindungsgemäße Ausführungsform wird eine in fester Dosierungsform vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben, bereitgestellt, wobei mehr als etwa 90%, vorzugsweise mehr als etwa 95% des Wirkstoffs in künstlicher Magenflüssigkeit (SGF) innerhalb von 5 Minuten in einem USPII-Apparat bei einer charakteristischen Blattrührergeschwindigkeit von etwa 30 U/min gelöst wird.
Die Beispiele 8 bis 16 in den Tabellen 2A und 2B veranschaulichen erfindungsgemäße Zusammensetzungen, bei welchen das Sumatriptan als sein Succinatsalz (1 : 1) vorliegt. Die Beispiele 1 bis 7 veranschaulichen Zusammensetzungen mit einem nicht beschichteten Tablettenkern und sind deshalb selbst nicht erfindungsgemäß.
Darüber hinaus veranschaulichen diese Beispiele Zusammensetzungen, wobei dibasisches Calciumphosphat und/oder mikrokristalline Cellulose als unlösliche Füllstoffe angewendet werden, wobei die mikrokristalline Cellulose als das feuchtigkeitsziehende Mittel wirkt, Croscarmellose-Natrium als das Sprengmittel angewendet wird, Natriumbicarbonat die Basenkomponente der Brausekombination ist, Sumatriptansuccinat und/oder Citronensäure die Säurekomponente der Brausekombination ist und Magnesiumstearat ein Gleitmittel ist.
Die in den Tabellen 1, 2A und 2B bereitgestellten Daten veranschaulichen darüber hinaus, wie spezifische Mengen an Basenkomponente einer Brausekombination, eines Sprengmittels und eines unlöslichen Füllstoffs mit Sumatriptan oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon als Wirkstoff kombiniert werden können, um eine pharmazeutische Zusammensetzung mit raschen Zerfalls- und Dispersionseigenschaften herzustellen.
Tabelle 2B

TCW: Verdichtungszielgwicht
AFTW: durchschnittliches Tablettenendgewicht

Um die Erfindung weiter zu veranschaulichen, sind pharmakokinetische Daten erhalten worden, die (mittels relevanter Tests an Menschen) erfindungsgemäße Formulierungen mit festen Dosierungen mit den entsprechenden herkömmlichen Tablettenformulierungen vergleichen.
Die besonderen pharmakokinetischen Charakteristika, auf welche hierin nachstehend Bezug genommen wird, werden als entweder durchschnittliche Werte oder mittlere Werte, so wie geeignet (aber vorzugsweise wie nachstehend in den Tabellen 3 bis 6 angegeben) für jede Charakteristik aus den einzelnen Werten, die für jede getestete Person erhalten wurden, berechnet werden (ob ein menschlicher Freiwilliger oder ein menschlicher Patient). Im Allgemeinen werden derartige durchschnittliche oder mittlere Werte unter Verwendung von Tests, die mindestens 15 Leute, vorzugsweise mindestens 20 Leute und typischerweise zwischen 15 und 35 Leute, typischer zwischen 20 und 35 Leute enthalten, berechnet.
2 zeigt die durchschnittlichen Plasmakonzentrations-Zeitprofile in vivo für Sumatriptan, folgend einer Studie an 24 gesunden, im nüchternen Zustand stehenden Freiwilligen mit einer oralen Einzelverabreichung einer Standardtablette von Sumatriptan oder einer erfindungsgemäß formulierten Tablette, wobei beide Tabletten 50 mg of Sumatriptan (berechnet als Sumatriptanbase) enthielten; wobei beide Tabletten Sumatriptansuccinat 1 : 1 als Wirkstoff enthielten und beide Tabletten Film-beschichtet waren.
Tabelle 3 zeigt die durchschnittlichen Plasmakonzentrations-Zeitprofile aus der durch 2 veranschaulichten Studie für die ersten 30 Minuten nach der Dosis.
Tabelle 3
3 zeigt die durchschnittlichen Plasmakonzentrations-Zeitprofile in vivo für Sumatriptan, folgend einer Studie an 31 gesunden, im nüchternen Zustand stehenden Freiwilligen mit einer oralen Einzelverabreichung einer Standardtablette von Sumatriptan oder einer erfindungsgemäß formulierten Tablette, wobei beide Tabletten 100 mg of Sumatriptan (berechnet als Sumatriptanbase) enthielten; wobei beide Tabletten Sumatriptansuccinat 1 : 1 als Wirkstoff enthielten und beide Tabletten Film-beschichtet waren.
Tabelle 4 zeigt die durchschnittlichen Plasmakonzentrations-Zeitprofile aus der durch 3 veranschaulichten Studie für die ersten 30 Minuten nach der Dosis.
Tabelle 4
Die Daten der Studien aus welchen Tabellen 3 und 4 abgeleitet sind, zeigen, dass obwohl die erfindungsgemäßen Tablettenformulierungen ein ähnliches Bioverfügbarkeitsprofil wie die entsprechenden herkömmlichen Tabletten, bezogen auf AUC (0 – unendlich) und Cmax, aufweisen, die erfindungsgemäßen Tablettenformulierungen relativ zu der herkömmlichen Tablette eine merkliche Erhöhung in den Plasmakonzentrationen, welche während der ersten 30 Minuten nach dem Dosieren erreicht werden, aufweisen.
Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Tablettenformulierungen verglichen mit den entsprechenden herkömmlichen Tabletten signifikante Verbesserungen in einer Anzahl von Parametern, welche diesen frühen Zeitraum, nach dem Dosieren, kennzeichnen, wie nachstehend in Tabelle 5 (bezogen auf die in 2 veranschaulichte Studie) und Tabelle 6 (bezogen auf die in 3 veranschaulichte Studie) dargelegt wird. Tabelle 5

T5: Zeit zum Erreichen der Plasmakonzentration von 5 ng/ml
T10: Zeit zum Erreichen der Plasmakonzentration von 10 ng/ml

In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform stellt die Verabreichung einer Einzeldosis von einer in fester Dosierungsform vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben, in menschlichen Patienten, relativ zu einer in fester Dosierungsform vorliegenden Standardformulierung von Sumatriptan eine Erhöhung der durchschnittlichen Plasmakonzentration von Sumatriptan in vivo von mehr als oder gleich viel wie etwa 20%, vorzugsweise mehr als oder gleich etwa 25%, bei etwa 15 Minuten nach der Dosis bereit.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor, und die Erhöhung der durchschnittlichen Plasmakonzentration relativ zur Standardformulierung, welche bei 15 Minuten nach der Dosis bereitgestellt wird, ist mehr als oder gleich 20%.
In einer weiteren besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor, und die Erhöhung der durchschnittlichen Plasmakonzentration relativ zur Standardformulierung, welche bei 15 Minuten nach der Dosis bereitgestellt wird, ist mehr als oder gleich viel wie 25%.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform stellt die Verabreichung einer Einzeldosis von einer in fester Dosierungsform vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben in menschlichen Patienten, relativ zu einer in fester Dosierungsform vorliegenden Standardformulierung von Sumatriptan eine Erhöhung der durchschnittlichen Plasmakonzentration von Sumatriptan in vivo von mehr als oder gleich viel wie etwa 20%, vorzugsweise mehr als oder gleich etwa 25%, bei etwa 20 Minuten nach der Dosis bereit.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor, und die Erhöhung der durchschnittlichen Plasmakonzentration relativ zur Standardformulierung, welche bei 20 Minuten nach der Dosis bereitgestellt wird, ist mehr als oder gleich 20%.
In einer weiteren besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor, und die Erhöhung der durchschnittlichen Plasmakonzentration relativ zur Standardformulierung, welche bei 20 Minuten nach der Dosis bereitgestellt wird, ist mehr als oder gleich 25%.
Die in fester Dosierungsform vorliegenden Standardformulierungen sind jene, welche derzeit verkauft werden. Insbesondere sind, bezüglich Sumatriptan, die in fester Dosierungsform vorliegenden Standardformulierungen jene, die als Imigran^® und Imitrex^® Tabletten (25 mg, 50 mg und 100 mg) verkauft werden, und einschließlich jener Formulierungen, welche in WO92/15295 beschrieben werden.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird eine in fester Dosierungsform vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben, bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung 50 mg Sumatriptan (berechnet als Sumatriptanbase) enthält und wobei die Verabreichung einer Einzeldosis in menschlichen Patienten eine durchschnittliche Plasmakonzentration von Sumatriptan in vivo von mehr als oder gleich etwa 7,0 ng/ml, vorzugsweise mehr als oder gleich etwa 7,5 ng/ml, stärker bevorzugt mehr als oder gleich etwa 8,0 ng/ml bei etwa 15 Minuten nach der Dosis bereitstellt.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird eine in fester Dosierungsform vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben, bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung 50 mg Sumatriptan (berechnet als Sumatriptanbase) enthält und wobei die Verabreichung einer Einzeldosis in menschlichen Patienten eine durchschnittliche Plasmakonzentration von Sumatriptan in vivo von mehr als oder gleich etwa 13,0 ng/ml, vorzugsweise mehr als oder gleich etwa 13,5 ng/ml, stärker bevorzugt mehr als oder gleich etwa 14,0 ng/ml bei etwa 20 Minuten nach der Dosis bereitstellt.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird eine in fester Dosierungsform vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben, bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung 100 mg Sumatriptan (berechnet als Sumatriptanbase) enthält und wobei die Verabreichung einer Einzeldosis in menschlichen Patienten eine durchschnittliche Plasmakonzentration von Sumatriptan in vivo von mehr als oder gleich etwa 10,0 ng/ml, vorzugsweise mehr als oder gleich etwa 11,0 ng/ml, stärker bevorzugt mehr als oder gleich etwa 12,0 ng/ml, am meisten bevorzugt mehr als oder gleich etwa 13,0 ng/ml bei etwa 15 Minuten nach der Dosis bereitstellt.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird eine in fester Dosierungsform vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben, bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung 100 mg Sumatriptan (berechnet als Sumatriptanbase) enthält und wobei die Verabreichung einer Einzeldosis in menschlichen Patienten eine durchschnittliche Plasmakonzentration von Sumatriptan in vivo von mehr als oder gleich etwa 18,0 ng/ml, vorzugsweise mehr als oder gleich etwa 19.0 ng/ml, stärker bevorzugt mehr als oder gleich etwa 20,0 ng/ml, am meisten bevorzugt mehr als oder gleich etwa 21,0 ng/ml bei etwa 20 Minuten nach der Dosis bereitstellt.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform stellt die Verabreichung von einer Einzeldosierung einer in fester Dosierungsform vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben, in menschlichen Patienten eine Erhöhung von mehr als oder gleich etwa 20%, vorzugsweise mehr als oder gleich etwa 25%, stärker bevorzugt mehr als oder gleich etwa 30%, am meisten bevorzugt mehr als oder gleich etwa 35%, der mittleren AUC (0–0,5 Std.) in vivo relativ zu einer in fester Dosierungsform vorliegenden Standardformulierung von Sumatriptan bereit.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor, und die bereitgestellte Erhöhung der mittleren AUC (0–0,5 Std.) Plasmakonzentration relativ zur Standardformulierung ist mehr als oder gleich 20%.
In einer weiteren besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor, und die bereitgestellte Erhöhung der mittleren Plasma-AUC (0–0,5 Std.) relativ zur Standardformulierung ist mehr als oder gleich 25%.
In einer weiteren besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor, und die bereitgestellte Erhöhung der mittleren Plasma-AUC (0–0,5 Std.) relativ zur Standardformulierung ist mehr als oder gleich 30%.
In einer weiteren besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor, und die bereitgestellte Erhöhung der mittleren Plasma-AUC (0–0,5 Std.) relativ zur Standardformulierung ist mehr als oder gleich 35%.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird eine in fester Dosierungsform vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben, bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung 50 mg Sumatriptan (berechnet als Sumatriptanbase) enthält und wobei die Verabreichung einer Einzeldosis in menschlichen Patienten eine mittlere AUC (0–0,5 Std.) in vivo von mehr als oder gleich etwa 3,5 ng·h/ml, vorzugsweise mehr als oder gleich etwa 4,0 ng·h/ml bereitstellt.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird eine in fester Dosierungsform vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben, bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung 100 mg Sumatriptan (berechnet als Sumatriptanbase) enthält und wobei die Verabreichung einer Einzeldosis in menschlichen Patienten eine mittlere AUC (0–0,5 Std.) in vivo von mehr als oder gleich etwa 6,0 ng·h/ml, vorzugsweise mehr als oder gleich etwa 6,5 ng·h/ml, stärker bevorzugt mehr als oder gleich etwa 7,0 ng·h/ml, bereitstellt.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform stellte die Verabreichung einer Einzeldosis von einer in fester Dosierungsform vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben, mehr als oder gleich etwa 25% der durchschnittlichen Cmax von Sumatriptan in vivo bei etwa 15 Minuten nach der Dosis bereit.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 50 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und mehr als oder gleich 25% der durchschnittlichen Cmax wird bei 15 Minuten nach der Dosis bereitgestellt.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 100 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase) und mehr als oder gleich 25% der durchschnittlichen Cmax wird bei 15 Minuten nach der Dosis bereitgestellt.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform stellte die Verabreichung einer Einzeldosis von einer in fester Dosierungsform vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben; mehr als oder gleich etwa 40%, vorzugsweise mehr als oder gleich etwa 45% der durchschnittlichen Cmax von Sumatriptan in vivo bei etwa 20 Minuten nach der Dosis bereit.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 50 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und mehr als oder gleich 40% der durchschnittlichen Cmax wird bei 20 Minuten nach der Dosis bereitgestellt.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 50 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und mehr als oder gleich 45% der durchschnittlichen Cmax wird bei 20 Minuten nach der Dosis bereitgestellt.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 100 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase) und mehr als oder gleich 40% der durchschnittlichen Cmax wird bei 20 Minuten nach der Dosis bereitgestellt.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform stellte die Verabreichung von einer Einzeldosis einer in fester Dosierungsform vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben, in menschlichen Patienten einen durchschnittlichen T5-Wert (Zeit, um eine Plasmakonzentration von 5 ng/ml zu erreichen) in vivo nach der Dosis von weniger als oder gleich etwa 90%, vorzugsweise weniger als oder gleich etwa 85%, des von einer in fester Dosierungsform vorliegenden Standardformulierung von Sumatriptan bereitgestellten Werts bereit.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 50 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und der durchschnittliche T5-Wert nach der Dosis ist weniger als oder gleich etwa 90% relativ zur Standardformulierung.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 100 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und der durchschnittliche T5-Wert nach der Dosis ist weniger als oder gleich etwa 90% relativ zur Standardformulierung.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 50 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und der durchschnittliche T5-Wert nach der Dosis ist weniger als oder gleich etwa 85% relativ zur Standardformulierung.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 100 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und der durchschnittliche T5-Wert nach der Dosis ist weniger als oder gleich etwa 85% relativ zur Standardformulierung.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform stellte die Verabreichung von einer Einzeldosis einer in fester Dosierungsform vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben, in menschlichen Patienten einen durchschnittlichen T10-Wert (Zeit, um eine Plasmakonzentration von 10 ng/ml zu erreichen) in vivo nach der Dosis von weniger als oder gleich etwa 90%, vorzugsweise weniger als oder gleich etwa 85%, stärker bevorzugt weniger als oder gleich 80%, des von einer in fester Dosierungsform enthaltenden Standardformulierung von Sumatriptan bereitgestellten Werts bereit.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 50 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und der durchschnittliche T10-Wert nach der Dosis ist weniger als oder gleich etwa 90% relativ zur Standardformulierung.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 100 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und der durchschnittliche T10-Wert nach der Dosis ist weniger als oder gleich etwa 90% relativ zur Standardformulierung.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 50 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und der durchschnittliche T10-Wert nach der Dosis ist weniger als oder gleich etwa 85% relativ zur Standardformulierung.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 100 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und der durchschnittliche T10-Wert nach der Dosis ist weniger als oder gleich etwa 85% relativ zur Standardformulierung.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 50 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und der durchschnittliche T10-Wert nach der Dosis ist weniger als oder gleich etwa 80% relativ zur Standardformulierung.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 100 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und der durchschnittliche T10-Wert nach der Dosis ist weniger als oder gleich etwa 80% relativ zur Standardformulierung.
Wie vorstehend angegeben, sind die erfindungsgemäßen Formulierungen dafür bestimmt worden, einen schnelleren Wirkungseintritt und/oder höhere Wirkungsgeschwindigkeiten für Patienten, die an kephalischem Schmerz (und insbesondere an Migräne) leiden, bereitzustellen.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform stellt die Verabreichung einer Einzeldosis von einer in fester Dosierungsform vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben, in menschlichen Patienten, die an kephalischem Schmerz, besonders an Migräne, leiden, einen Wirkungseintritt gegen einen derartigen Schmerz zwischen etwa 25 Minuten und etwa 15 Minuten, vorzugsweise zwischen etwa 20 Minuten und etwa 15 Minuten, stärker bevorzugt bei etwa 15 Minuten nach der Dosis bereit.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 50 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und die Zeit bis Wirkungseintritt ist zwischen etwa 25 Minuten und etwa 20 Minuten, vorzugsweise bei etwa 20 Minuten, stärker bevorzugt zwischen etwa 20 Minuten und etwa 15 Minuten, am meisten bevorzugt bei etwa 15 Minuten, nach der Dosis.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 100 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und die Zeit bis Wirkungseintritt ist etwa zwischen 25 Minuten und etwa 20 Minuten, vorzugsweise bei etwa 20 Minuten, stärker bevorzugt zwischen etwa 20 Minuten und etwa 15 Minuten, am meisten bevorzugt bei etwa 15 Minuten, nach der Dosis.
In einem typischen klinischen Test, welcher die Wirksamkeit einer akuten Behandlung von kephalischem Schmerz (besonders Migräne) untersucht, wird der Schmerz unter Verwendung einer 4-Punkt-Kategorieskala (IHS Richtlinien für Klinische Tests, Cephalagia, 20, 2000, Seiten 765–786) bestimmt; die Skala schließt demnach starken Schmerz, mäßigen Schmerz, leichten Schmerz und keinen Schmerz ein.
Der Wirkungseintritt wird entweder durch Bestimmung (i) der Zeit für Patienten, um einen Punkt auf der 4-Punkte Skala nach unten zu gehen, z. B. von stark zu mäßig, oder durch Bestimmung (ii) (die traditionellere Messung der Kopfschmerzlinderung), der Zeit für Patienten, um von starkem Schmerz oder mäßigem Schmerz auf leichten Schmerz oder keinen Schmerz zu gehen, angegeben. Die Bestimmung (ii) (auch zitiert in den vorstehend zitierten IHS Richtlinien) kann als die herausforderndere Anforderung angesehen werden; als solches kann die benötigte Zeit, um den Wirkungseintritt durch die Bestimmung (ii) zu erreichen, in jedem klinischen Test um ein gutes länger sein als die benötigte Zeit, um durch die Bestimmung (i) den Wirkungseintritt zu erreichen. Falls die Bestimmung (ii) verwendet wird, werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzung typischerweise einen Wirkungseintritt zwischen etwa 25 Minuten und etwa 20 Minuten, vorzugsweise bei etwa 20 Minuten nach der Dosis erreichen, wohingegen wenn Bestimmung (i) verwendet wird, werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzung typischerweise einen Wirkungseintritt zwischen etwa 25 Minuten und etwa 15 Minuten, vorzugsweise zwischen etwa 20 Minuten und etwa 15 Minuten, stärker bevorzugt bei etwa 15 Minuten, nach der Dosis erreichen.
Der Wirkungseintritt wird bestimmt, wenn ein statistisch signifikanter Unterschied zur Schmerzlinderung durch Placebo gesehen wird. Der Anteil an Patienten, die Schmerzlinderung über den Wirkstoff, der untersucht wird, und über Placebo erhalten, wird typischerweise unter Verwendung des Mantel-Haenszel-Verfahrens verglichen, um zu bestimmen, wann sich die notwendige statistische Signifikanz gezeigt hat.
Die aktuelle Messung der Wirksamkeit der Schmerzlinderung in derartigen klinischen Tests wird typischerweise auf zwei Wegen durchgeführt; der erste Weg verwendet eine Stoppuhr, wobei ein Patient die genaue Zeit angibt, bei der er eine Verbesserung bemerkt (d. h. wenn seine Schmerzen von „stark" auf „mäßig" gehen, wohingegen der zweite Weg einen Mediziner einbezieht, der den Grad der Schmerzen des Patienten zu einzelnen Zeitpunkten (z. B. 15 Min., 20 Min., 25 Min.) erfragt. Die vorstehend zitierten IHS Richtlinien diskutieren beide dieser Messverfahren.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform stellt die Verabreichung einer Einzeldosis von einer in fester Dosierungsform vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wie hierin vorstehend beschrieben, in menschlichen Patienten, die an kephalischem Schmerz, besonders an Migräne, leiden, Linderung von Kopfschmerz bei 2 Stunden nach der Dosis bei mehr als oder gleich 55%, vorzugsweise bei mehr als oder gleich 60%, stärker bevorzugt bei mehr als oder gleich 65%, am meisten bevorzugt bei mehr als oder gleich 70%, und besonders bevorzugt bei mehr als oder gleich 75% der Patienten bereit.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 50 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und Linderung von Kopfschmerz wird bei 2 Stunden nach der Dosis bei mehr als oder gleich 55%, vorzugsweise bei mehr als oder gleich 60%, stärker bevorzugt bei mehr als oder gleich 65%, am meisten bevorzugt bei mehr als oder gleich 70% der Patienten bereitgestellt.
In einer besonderen Ausführungsform liegt Sumatriptan als sein 1 : 1 Succinatsalz vor und liegt in einer Menge von 100 mg vor (berechnet als Sumatriptanbase), und Linderung von Kopfschmerz wird bei 2 Stunden nach der Dosis bei mehr als oder gleich 55%, vorzugsweise bei mehr als oder gleich 60%, stärker bevorzugt bei mehr als oder gleich 65%, am meisten bevorzugt bei mehr als oder gleich 70% und besonders bevorzugt bei mehr als oder gleich 75% der Patienten bereitgestellt.
Es kann gesehen werden, dass die Zeiten für den Wirkungseintritt nach der Dosis und/oder die an Patienten, bei welchen eine Linderung des Kopfschmerzes bei 2 Stunden nach der Dosis für die erfindungsgemäßen oben erwähnten Zusammensetzungen bereitgestellt wird, im Vergleich zu in fester Dosierung vorliegenden (derzeit verkauften) Standardformulierungen verbessert sind und sich jenen bereitgestellten Werten (und bezugnehmend auf das Vorstehende) nähern und/oder sie erreichen, welche bei der Verwendung von injizierbaren Formulierungen und Nasensprayformulierungen von Sumatriptan bereitgestellt werden. Derartige Verbesserungen stellen einen signifikanten klinischen Nutzen dar.
Die Verbesserungen in sowohl den pharmakinetischen Charakteristika und/oder den klinischen Charakteristika für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden, bezugnehmend auf das Vorstehende, insbesondere in Hinsicht auf Patienten mit Magenstauung gezeigt.
Die Verbesserungen in sowohl den pharmakinetischen Charakteristika und/oder den klinischen Charakteristika für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können, bezugnehmend auf das Vorstehende, auch in Hinsicht auf Patienten, die gegessen haben, z. B. die einen Migräneanfall innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit erfahren, gezeigt werden.

Claims

Film-beschichtete, in fester Dosierungsform vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, welche sich bei der Verabreichung zersetzt und im Magendarmtrakt dispergiert, umfassend Sumatriptan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon als Wirkstoff, wobei die Menge an Sumatriptan, ausgedrückt als Gewicht der freien Base, im Bereich von 20 mg bis 150 mg liegt; und die die Basenkomponente einer Brausekombination, ein Sprengmittel und einen unlöslichen Füllstoff umfasst, wobei die Basenkomponente 5 bis 50 Gew.-% umfasst, das Sprengmittel 0,5 bis 10 Gew.-% umfasst und der unlösliche Füllstoff 35 bis 80 Gew.-% umfasst, wobei der unlösliche Füllstoff ein feuchtigkeitsziehendes Mittel einschließt, welches 1 bis 99 Gew.-%, bezogen auf da Trockengewicht der Dosierungsform, umfasst; und wobei mehr als 70% des Wirkstoffes in künstlicher Magenflüssigkeit (SGF) innerhalb von 5 Minuten in einem USPII-Apparat bei einer charakteristischen Blattrührergeschwindigkeit von 10 U/min gelöst wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Sumatriptan als pharmazeutisch verträgliches Salz, das eine Komponente mit saurem Charakter in wässriger Umgebung bereitstellen kann, vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Basenkomponente 7 bis 20 Gew.-% umfasst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die weiterhin eine Säurekomponente einer Brausekombination, wobei die Säurekomponente (einschließlich des pharmazeutisch verträglichen Salzes von Sumatriptan, wenn es so wirkt) bis zu 55 Gew.-% umfasst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Basenkomponente der Brausekombination Natriumbicarbonat umfasst, das Sprengmittel Natrium-Croscarmellose umfasst und der unlösliche Füllstoff wasserfreies Calciumhydrogenphosphat oder mikrokristalline Cellulose oder ein Gemisch davon umfasst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Sumatriptan in Form seines Succinatsalzes (1 : 1) vorhanden ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Form einer Tablette.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die mit kephalischem Schmerz, wie Cluster-Kopfschmerz, chronischer paroxsysmaler Hemikranie, Kopfschmerz, der in Zusammenhang mit vaskulären Störungen steht, Kopfschmerz, der in Zusammenhang mit Substanzen oder deren Absetzung steht, Rebound-Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz und insbesondere Migräne, in Zusammenhang stehen.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen, die mit kephalischem Schmerz, wie Horton-Syndrom, chronischer paroxysmaler Hemikranie, Kopfschmerz, der in Zusammenhang mit vaskulären Störungen steht, Kopfschmerz, der in Zusammenhang mit Substanzen oder deren Entzug steht, Rebound-Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz und insbesondere Migräne, in Zusammenhang stehen.