ES2236608T3 - Composicion farmaceutica que comprende un agonista del receptor 5ht1. - Google Patents
Composicion farmaceutica que comprende un agonista del receptor 5ht1.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica de una forma farmacéutica sólida recubierta para administración por vía oral y que en la administración se disgrega y se dispersa dentro del tracto gastrointestinal, que comprende sumatriptán o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo, en la que la cantidad de sumatriptán, expresada como el peso de la base libre, está en el intervalo de 20 mg a 150 mg; y que comprende el componente básico de un par efervescente, un disgregante y un material de carga insoluble, en la que el componente básico comprende de 5 a 50% en peso, el disgregante comprende de 0, 5 a 10% en peso y el material de carga insoluble comprende de 35 a 80% en peso, incluyendo dicho material de carga insoluble un agente de transporte que comprende de 1 a 99% en peso, basado en el peso seco de la forma farmacéutica; y en la que más de 70% del ingrediente activo se disuelve en líquido gástrico simulado (SGF) en un intervalo de 5 minutos en un equipo USPII a la velocidad discriminativa de las palas de 10 rpm.
Description
Composición farmacéutica que comprende un
agonista del receptor 5HT1.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para administración por vía oral que puede
disgregarse y dispersarse rápidamente dentro del tracto
gastrointestinal que comprende sumatriptán como ingrediente activo,
en concreto una composición en forma farmacéutica sólida que está
destinada a ser tragada.
El sumatriptán, descrito por ejemplo en la
patente de Gran Bretaña nº 2162522, es útil en el tratamiento de
dolencias asociadas con dolor cefálico como migraña, cefalalgia
histamínica, jaqueca paroxística crónica, cefalea asociada con
trastornos vasculares, cefalea asociada con sustancias o su
retirada, cefalea de rebote y cefalea de tensión.
Un extenso programa de estudios clínicos en todo
el mundo ha demostrado la eficacia y tolerabilidad del sumatriptán
(comercializado en formulaciones subcutáneas, orales, intranasales y
rectales) como un tratamiento inmediato para la migraña.
Con la inyección subcutánea de sumatriptán (6 mg)
se observa ya una diferencia importante respecto al placebo en el
alivio de la cefalea 10 minutos después de la administración; el 70
- 82% de los pacientes que usaron esta forma farmacéutica informaron
de alivio de la cefalea 2 horas después de la inyección.
Con la pulverización nasal de sumatriptán (20 mg)
se observa ya una diferencia importante respecto al placebo en el
alivio de la cefalea 15 minutos después de la dosificación; el 55 -
64% de los pacientes que usaron esta forma farmacéutica informaron
de alivio de la cefalea 2 horas después de la dosis.
Con los comprimidos de sumatriptán
comercializados actualmente (50 mg y 100 mg) se observa una
diferencia importante respecto al placebo en el alivio de la cefalea
30 minutos después de la administración; el 65 - 78% de los
pacientes que usaron esta forma farmacéutica informaron de alivio de
la cefalea 4 horas después de la dosis.
El documento WO92/15295 (Glaxo Group Limited)
describe composiciones farmacéuticas de presentaciones sólidas
conocidas y, en concreto comprimidos recubiertos, útiles en el
tratamiento de dolencias asociadas con el dolor cefálico.
La farmacocinética del sumatriptán es muy
conocida. Tras la administración por vía oral de disolución de
sumatriptán a voluntarios sanos, la absorción del fármaco es rápida,
con concentraciones máximas en el plasma que se consiguen en
aproximadamente una hora. Las formulaciones de comprimidos
comercializadas actualmente (comercializadas como Imigran® e
Imitrex®) alcanzan concentraciones medias máximas en el plasma un
poco más tarde, algunas veces hasta dos horas después de la dosis.
Estudios farmacocinéticos previos con diversas formulaciones orales
de sumatriptán, incluyendo disoluciones, demostraron exposición
similar al fármaco que la medida por el área bajo la curva de
concentración frente a tiempo (AUC) para el periodo de tiempo
comprendido entre 0 e infinito y similares concentraciones máximas
observadas en el plasma (C_{max}) comparadas con los comprimidos
comercializados actualmente. La comida no tiene un efecto importante
en la biodisponibilidad global del sumatriptán administrado por vía
oral, pero retrasa el T_{max} (tiempo para las máximas
concentraciones séricas observadas) aproximadamente 0,5 horas; ésto
es típico de la mayoría de los compuestos que se absorben en el
intestino delgado debido a que la comida retrasa el vaciado
gástrico. Un retraso similar se observa cuando se administra el
sumatriptán a pacientes durante una crisis de migraña. Se cree que
la estasis gástrica como resultado de una crisis de migraña es
responsable del cambio en el perfil farmacocinético. Este retraso
resulta en menores concentraciones sistémicas durante la fase de
absorción inicial. Una velocidad de disgregación reducida (erosión
del comprimido), para los comprimidos de sumatriptán comercializados
actualmente, en el estómago y vaciado retrasado del estómago son
consecuencias probables de la estasis gástrica. Cualquier retraso en
la absorción de un tratamiento para la migraña probablemente retrasa
el comienzo del alivio del dolor.
En el documento Fuseau E. et al., Clinical
Therapeutics., 23(2), 242-51, Feb. 2001 se
estudiaba el efecto del encapsulado en la absorción de comprimidos
de sumatriptán en voluntarios sanos y pacientes durante una migraña.
Se concluyó que el encapsulado retrasaba la absorción del
sumatriptán; las concentraciones observadas durante las primeras dos
horas después de la dosis no fueron equivalentes y fueron menores
cuando el comprimido estaba encapsulado. El encapsulado se asoció,
de esta forma, con una tendencia hacia un más lento comienzo de la
eficacia como se midió por el alivio de la cefalea y las nauseas y
tiempo para un alivio significativo.
La administración por vía oral constituye una
ruta preferida para la administración de fármacos ya que esta ruta
es especialmente conveniente y aceptable para los pacientes.
Desafortunadamente, como se indicó anteriormente, las composiciones
orales de sumatriptán comercializadas actualmente pueden estar
asociadas con ciertas desventajas en el tratamiento de dolencias
asociadas con el dolor cefálico. Por ejemplo, tales dolencias,
especialmente la migraña, están asociadas con nauseas, vómitos y
disfunción gastrointestinal en forma de motilidad gástrica reducida
y vaciado gástrico retrasado que conduce potencialmente a un retraso
y/o deterioro de la velocidad de absorción del fármaco.
El documento WO92/11003 (Laboratoires Glaxo)
describe composiciones farmacéuticas efervescentes para uso por vía
oral útiles en el tratamiento de dolencias asociadas con el dolor
cefálico. Tales composiciones efervescentes están destinadas a
disolverse y/o dispersarse en un medio acuoso antes de ser tomadas
por el paciente. Las composiciones efervescentes descritas en el
documento WO92/11003 resultan en que el fármaco se absorbe más
rápidamente en el plasma cuando se compara con formulaciones
convencionales de comprimidos.
Sin embargo, una formulación de un comprimido
efervescente requiere agua para permitirle ingerir la medicación, es
decir, tiene que ser disuelta/suspendida antes de tragarla. Ésto no
se considera comercialmente atractivo desde la perspectiva de la
conveniencia del paciente y, para un paciente que sufre de, por
ejemplo, migrañas en circunstancias cotidianas, puede ser indiscreto
tener que usar tal tipo de formulación.
Además, una desventaja clave de formulaciones en
las que un comprimido efervescente se disuelve primero en agua antes
de tragarlo, en las que el ingrediente activo tiene un sabor
intrínsecamente amargo (y especialmente en las que tal ingrediente
activo de sabor amargo tiene una dosis terapéutica recomendada de 25
mg o mayor, como es el caso del sumatriptán y sus sales
farmacéuticamente aceptables y sus solvatos), es que el sabor amargo
hace que la disolución tenga mal sabor; el enmascaramiento del sabor
de tales disoluciones es difícil de conseguir con éxito. Tomar un
medicamento del mal sabor es especialmente problemático para
pacientes que sufren de dolor cefálico, y especialmente de migraña,
debido al aumento de las nauseas que resultaría, lo que a su vez
conduciría a una probabilidad aumentada de vómitos.
Además, los comprimidos efervescentes
tradicionales necesitan prepararse, por regla general, en un entorno
especialmente seco, es decir, requieren más controles de
fabricación. Los comprimidos efervescentes tradicionales tienden
también a ser especialmente desmenuzables y en general en la
fabricación comercial tienen que ser empaquetados rápidamente en
envoltorios no permeables para evitar el acceso de humedad y/o la
rotura del comprimido.
Aunque los comprimidos efervescentes
tradicionales pueden, en teoría, tragarse directamente, en la
práctica ésto no se recomienda y además presentaría desventajas
adicionales. Tales comprimidos efervescentes tienden a ser
relativamente grandes, y de esta forma esto dificulta tragarlos;
tales comprimidos efervescentes no son también generalmente
recubiertos (y no son fácilmente recubribles por métodos
convencionales, y especialmente no pueden estar provistos de un
recubrimiento acuoso) y, como se indicó anteriormente, son
especialmente desmenuzables. De esta forma, estas características
significan que probablemente un comprimido en el que un ingrediente
activo tiene un sabor intrínsecamente amargo (y especialmente en el
que tal ingrediente activo de sabor amargo tiene una dosis
terapéutica recomendada de 25 mg o mayor, como es el caso del
sumatriptán y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus
solvatos), tragado de esta forma sería de mal sabor. Además,
existiría un desventaja causada por la envergadura la efervescencia
producida al tragar tal comprimido directamente, en términos de
distensión del estómago, aumento de gas en el esófago y aumento de
las nauseas. De nuevo estas desventajas serían especialmente
problemáticas para un paciente que sufre dolor cefálico, y en
concreto migraña, en el que el mal sabor y/o aumento de gas y/o
aumento de las nauseas aumentaría la probabilidad del vómito.
Sería sumamente ventajoso disponer de un
medicamento que combinara la conveniencia para el paciente de una
formulación de un comprimido que pueda ser tragado entero con el
beneficio de as propiedades de absorción rápida de una formulación
efervescente. Tal formulación sería especialmente ventajosa en el
tratamiento de dolencias asociadas con disfunción gastrointestinal
como migraña y dolencias en la que se requiere una rápida
disgregación y dispersión de una composición administrada por vía
oral.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas de presentaciones que se disgregan y dispersan
rápidamente que tienen un perfil farmacocinético mejorado (una
velocidad de absorción aumentada) respecto a las presentaciones
sólidas de sumatriptán comercializadas actualmente; se espera que
tal composición proporcione comienzos de acción más rápidos y/o
mayor velocidades eficaces para un paciente que sufre dolor
cefálico, especialmente migraña. De este modo, la presente invención
proporciona una solución única al problema de la estasis gástrica en
tal paciente.
Se ha descubierto sorprendentemente que la
velocidad de disolución del sumatriptán de una composición
administrada por vía oral se puede mejorar por el uso de un par
efervescente junto con un disgregante, un material de carga
insoluble y un agente de transporte. La mejorada velocidad de
disolución ha demostrado también dar como resultado una mejorada
absorción in vivo.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona, en un primer aspecto, una composición farmacéutica de
una forma farmacéutica sólida recubierta para administración por vía
oral y que en la administración se disgrega y se dispersa dentro del
tracto gastrointestinal, que comprende sumatriptán o una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptable como ingrediente
activo, en la que la cantidad de sumatriptán, expresada como el peso
de la base libre, está en el intervalo de 20 mg a 150 mg; y
- que comprende el componente básico de un par efervescente, un disgregante y un material de carga insoluble, en la que el componente básico comprende de 5 a 50% en peso, el disgregante comprende de 0,5 a 10% en peso y el material de carga insoluble comprende de 35 a 80% en peso, incluyendo dicho material de carga insoluble un agente de transporte que comprende de 1 a 99% en peso, basado en el peso seco de la forma farmacéutica; y
- en la que más de 70%, preferentemente más del 80%, más preferentemente más del 90% del ingrediente activo se disuelve en líquido gástrico simulado (SGF) en un intervalo de 5 minutos en un equipo USPII a la velocidad discriminativa de las palas de 10 rpm.
En realizaciones preferidas de la presente
invención, la envergadura de la efervescencia (volumen de gas)
producida es considerablemente menor que la producida por los
comprimidos efervescentes tradicionales. En concreto, como se indica
a continuación, el % de cantidad del componente básico puede ser
considerablemente menor del 50% y también la cantidad absoluta de
este componente en una única unidad de la forma farmacéutica será,
por regla general, mucho menor que en comprimidos efervescentes
tradicionales en vista del menor tamaño de la forma farmacéutica
unitaria completa (por regla general, una única unidad de la forma
farmacéutica tiene un peso objetivo de compresión entre
aproximadamente 100 mg y aproximadamente 600 mg, preferentemente
entre 150 mg y 450 mg).
En el contexto de la presente invención, por
"para administración por vía oral" se entiende que la
composición farmacéutica es una forma farmacéutica sólida que está
destinada a ser tragada entera, y que ante todo no está destinada a
disolución o suspensión en agua antes de la administración; sin
embargo, la composición de la presente invención puede, en ciertas
realizaciones, cumplir los requerimientos de un comprimido
dispersable en términos de excelente calidad de dispersión y
velocidad de dispersión como definen la Farmacopea Europea y la
Farmacopea Británica. Tales formas farmacéuticas pueden tomar la
forma de comprimidos y pueden prepararse según técnicas
convencionales muy conocidas en la técnica de farmacia para la
fabricación de formas farmacéuticas sólidas. Preferentemente, la
composición de la presente invención está en forma de un comprimido
"tragable". Para evitar la duda, un comprimido "tragable"
es un comprimido que está destinado a ser tragado entero
(generalmente con una pequeña cantidad de líquido, por ejemplo
agua); no es el que está principalmente destinado a disolución o
suspensión en agua antes de la administración (como, por ejemplo, un
comprimido como se describe en el documento WO92/11003 y que
contiene también una cantidad considerable de ambos componentes de
un par efervescente), y tampoco es el que está principalmente
destinado a disolución "en la boca" (en una forma "que se
funde en la boca").
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
según la invención incluyen sales de adición de ácidos formadas con
ácidos inorgánicos como hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos y
sulfatos y con ácidos orgánicos, por ejemplo tartratos, fumaratos,
succinatos y sulfonatos.
Una forma preferida del sumatriptán es la sal de
succinato, especialmente el succinato 1:1.
Apropiadamente, el sumatriptán o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptable cuando se usan según la
invención comprenden de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 55%
en peso, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente
45%, más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
40%, especialmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35%, más
especialmente de aproximadamente 20 a aproximadamente 35%, basado en
el peso seco de la forma farmacéutica.
Los destinatarios expertos entenderán bien el
significado de los términos disgregación y dispersión como se usan
en la presente memoria.
En una realización de la presente invención la
composición farmacéutica comprende además el componente ácido de un
par efervescente.
Un par efervescente consiste básicamente en un
componente ácido y un componente básico, componentes que reaccionan
en presencia de agua para formar un gas. El componente ácido puede
comprender, por ejemplo, sumatriptán o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable por sí mismo (cuando tiene un carácter
ácido o puede proporcionar un componente con carácter ácido en un
medio acuoso), o un ácido carboxílico alifático o una de sus sales,
como los ácidos cítrico o tartárico y sus sales. Alternativamente,
el ácido del estómago puede proporcionar el componente ácido en vez
de ser parte de la composición farmacéutica. Preferentemente el
componente ácido es sumatriptán o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable (especialmente en forma de sus sales,
por ejemplo la sal de succinato, como succinato de sumatriptán
(1:1)). Los componentes ácidos pueden usarse solos o en combinación
con otro. Apropiadamente, el componente ácido comprende sumatriptán
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, junto con
un ácido carboxílico alifático o una de sus sales, como los ácidos
cítrico y tartárico y sus sales. Apropiadamente, el componente ácido
(incluyendo el sumatriptán o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable cuando está funcionando como el
componente ácido) comprende hasta aproximadamente 55% en peso,
preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50%, más
preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 45%,
especialmente de aproximadamente 15 a aproximadamente 40%, más
especialmente de aproximadamente 20 a aproximadamente 35%, basado en
el peso seco de la forma farmacéutica. El componente básico puede
comprender, por ejemplo, un carbonato o bicarbonato de un metal
alcalino o metal alcalinotérreo, como bicarbonato de sodio,
bicarbonato de potasio, bicarbonato de magnesio o carbonato de
calcio. El componente básico es preferentemente bicarbonato de
sodio. Los componentes básicos pueden usarse solos o en combinación
con otro. Apropiadamente, el componente básico comprende de
aproximadamente 5 a aproximadamente 50% en peso, preferentemente de
aproximadamente 7 a aproximadamente 20%, más preferentemente de
aproximadamente 8 a aproximadamente 15%, especialmente de
aproximadamente 9 a aproximadamente 12%, basado en el peso seco de
la forma farmacéutica. Los ácidos pueden ser monopróticos o
polipróticos; de forma similar las bases pueden ser monobásicas o
polibásicas. Calculado en términos de normalidades ácido/base (N),
la proporción del componente ácido respecto al componente básico
puede estar convenientemente dentro del intervalo de aproximadamente
1:10 a aproximadamente 10:1, preferentemente de aproximadamente 1:5
a aproximadamente 5:1, más preferentemente de aproximadamente 1:3 a
aproximadamente 3:1, lo más preferentemente de aproximadamente 1:2 a
aproximadamente 2:1.
Los disgregantes, cuando se usan en las
composiciones de la presente invención, se hinchan cuando entran en
contacto con el agua. Los técnicos expertos conocerán bien
disgregantes adecuados y una lista no limitante de ejemplos incluye
croscarmelosa de sodio, glicolato almidón de sodio,
polivinilpirrolidona reticulada, povidona, almidón (por ejemplo,
almidón de maíz, almidón pregelatinizado), hidroxipropilcelulosa de
sustitución baja, ácido algínico, alginato de sodio, fosfato
tribásico de calcio, sulfato de calcio, carboximetilcelulosa de
calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dióxido
coloidal de silicio, docusato de sodio, goma guar,
hidroxipropilcelulosa, silicato de aluminio y magnesio,
metilcelulosa, polacrilina de potasio y polivinilpirrolidona. Se
prefiere la croscarmelosa de sodio. Los disgregantes pueden usarse
solos o en combinación con otro. Apropiadamente, el disgregante
comprende de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10% en peso,
preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8%, más
preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 7%,
especialmente de aproximadamente 4 a aproximadamente 6%, más
especialmente aproximadamente 5%, basado en el peso seco de la forma
farmacéutica.
Los materiales de carga insolubles son sustancias
inertes que proporcionan volumen y estabilidad cuando se usan en las
composiciones de la presente invención. Algunos materiales de carga
insolubles pueden actuar también como agentes de transporte. Los
agentes de transporte cuando se usan en las composiciones de la
presente invención tienen una naturaleza porosa y atraen agua dentro
de y a través de toda la forma farmacéutica sólida. Los expertos en
la técnica conocerán bien agentes de transporte adecuados y una
lista no limitante de ejemplos incluye celulosa microcristalina
(disponible como, por ejemplo, Avicel®), croscarmelosa de sodio,
crospovidona, almidón, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa
microcristalina modificada con sílice, óxido de magnesio y
tragacanto. Se prefiere la celulosa microcristalina. Los agentes de
transporte pueden usarse solos o en combinación con otro.
Apropiadamente el agente de transporte comprende de aproximadamente
1 a aproximadamente 99% en peso, preferentemente de aproximadamente
1 a aproximadamente 80%, más preferentemente de aproximadamente 5 a
aproximadamente 65%, especialmente de aproximadamente 12 a
aproximadamente 55%, más especialmente de aproximadamente 18% a
aproximadamente 50%, basado en el peso seco de la forma
farmacéutica. Otros materiales de carga insolubles adecuados
incluyen fosfato dibásico de calcio dihidratado, fosfato dibásico de
calcio anhidro (disponible como, por ejemplo, Emcompress®), fosfato
tribásico de calcio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio,
sulfato de calcio, acetato de celulosa, celulosa en polvo, caolín,
polimetacrilatos y talco. Se prefiere el fosfato dibásico de calcio
anhidro. Los materiales de carga insolubles pueden usarse solos o en
combinación con otros. Apropiadamente, los materiales de carga
insolubles, incluyendo el agente de transporte, comprenden de
aproximadamente 35 a aproximadamente 80%, preferentemente de
aproximadamente 40 a aproximadamente 70%, más preferentemente de
aproximadamente 45 a 65%, basado en el peso seco de la forma
farmacéutica.
De esta forma, en una realización de la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica de una forma
farmacéutica sólida como se describió anteriormente en la que el
sumatriptán o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable comprende de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 55%
en peso, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente
45%, más preferentemente de aproximadamente 0,1 a 40%, especialmente
de aproximadamente 1 a aproximadamente 35%, más especialmente de
aproximadamente 20% a aproximadamente 35%, el componente básico del
par efervescente comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente
50% en peso, preferentemente de aproximadamente 7 a aproximadamente
20%, más preferentemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 15%,
especialmente de aproximadamente 9 a aproximadamente 12%, el
disgregante comprende de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10%
en peso, preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8%,
más preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 7%,
especialmente de aproximadamente 4 a aproximadamente 6%, más
especialmente aproximadamente 5%,el material de carga insoluble,
incluyendo el agente de transporte, comprende de aproximadamente 35
a aproximadamente 80% en peso, preferentemente de aproximadamente 40
a aproximadamente 70%, más preferentemente de aproximadamente 45 a
aproximadamente 65%, y el agente de transporte comprende de
aproximadamente 1 a aproximadamente 80% en peso, preferentemente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 65%, más preferentemente de
aproximadamente 12 a aproximadamente 55%, especialmente de
aproximadamente 18 a aproximadamente 50%, basado en el peso seco de
la forma farmacéutica.
En una realización adicional de la presente
invención se proporciona una composición farmacéutica como se
describió anteriormente en la que el componente básico del par
efervescente comprende bicarbonato de sodio, el disgregante
comprende croscarmelosa de sodio y el material de carga insoluble
comprende celulosa microcristalina.
En una realización adicional de la presente
invención se proporciona una composición farmacéutica de una forma
farmacéutica sólida como se describió anteriormente en la que el
componente básico del par efervescente comprende bicarbonato de
sodio, el disgregante comprende croscarmelosa de sodio y el material
de carga insoluble comprende fosfato dibásico de calcio,
preferentemente fosfato dibásico de calcio anhidro.
En una realización adicional de la presente
invención se proporciona una composición farmacéutica de una forma
farmacéutica sólida como se describió anteriormente en la que el
componente básico del par efervescente comprende bicarbonato de
sodio, el disgregante comprende croscarmelosa de sodio y el material
de carga insoluble comprende fosfato dibásico de calcio anhidro o
celulosa microcristalina o una de sus mezclas.
La inclusión de uno o más materiales de carga
insolubles en las composiciones de la presente invención
proporcionan también la composición con mejoradas propiedades de
manejo durante la fabricación comparada con una formulación
convencional de comprimidos (por ejemplo, una formulación como se
describía en el documento WO92/15295).
Además de los ingredientes descritos antes, la
composición farmacéutica de la presente invención puede comprender
además vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables, como
agentes aglomerantes (por ejemplo, almidón pregelatinizado,
polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa) y lubricantes (por
ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, talco, benzoato de
sodio y aceite vegetal hidrogenado).
Aunque las composiciones farmacéuticas según la
presente invención y, en concreto las composiciones de comprimidos,
requerirán en general envoltorios no permeables (por ejemplo, papel
de aluminio/papel de aluminio) para almacenamiento comercial a largo
plazo, en ciertas realizaciones (y en concreto aquellas
realizaciones en las que el sumatriptán está presente como la sal
succinato de sumatriptán (1:1) y no otra y/o no está presente un
componente conjugado del ácido más fuerte) son capaces de resistir
el almacenamiento en un recipiente abierto en unas condiciones
ambientales de 30ºC/60% HR durante al menos 1 mes y pueden
generalmente fabricarse en instalaciones para formar pastillas
estándar, es decir, con controles normales y requerimientos de
humedad baja no especialmente
onerosos.
onerosos.
Muchos fármacos tienen un sabor intrínsecamente
amargo. El sabor desagradable que se asocia a veces con la
administración por vía oral de una composición que comprende
sumatriptán o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable, puede eliminarse básicamente por el uso de un
recubrimiento en película del núcleo macizo. El núcleo macizo
comprende sumatriptán o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable. Además, cuando se usa en las
composiciones de la presente invención, el recubrimiento en película
retrasa la disgregación de la forma farmacéutica sólida hasta que
alcanza el estómago. Un recubrimiento en película puede ayudar
también a tragar, puede hacer la forma farmacéutica sólida
estéticamente más agradable y, en general, hace la forma
farmacéutica sólida menos desmenuzable.
En una realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica como se describió
anteriormente en forma de un comprimido.
El recubrimiento en película puede comprender
adecuadamente un polímero. Los expertos en la técnica conocerán bien
polímeros adecuados y una lista no limitante de ejemplos incluye
éteres de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa o metilcelulosa y copolímeros del ácido
metaacrílico y metacrilato de metilo. El recubrimiento en película
comprenderá, preferentemente, hidroxipropilmetilcelulosa.
Los sólidos de recubrimiento en película totales
se aplican, generalmente, a la forma farmacéutica sólida, por
ejemplo al núcleo del comprimido, en una cantidad en el intervalo de
aproximadamente 0,5 a 10% en peso, preferentemente de
aproximadamente 1 a aproximadamente 4%, más preferentemente de
aproximadamente 2 a aproximadamente 3%, basado en el peso de la
forma farmacéutica sólida. Por ejemplo, se usan aproximadamente 8 mg
de recubrimiento para el núcleo de un comprimido que pesa
aproximadamente 300 o aproximadamente 400 mg y se usan
aproximadamente 4 mg de recubrimiento para el núcleo de un
comprimido que pesa aproximadamente 175 mg.
El recubrimiento en película puede comprender
adicionalmente cualquier colorante u opacificante farmacéuticamente
aceptable incluyendo tintes solubles en agua, lacas de aluminio de
tintes solubles en agua y pigmentos inorgánicos como dióxido de
titanio y óxido de hierro.
El recubrimiento en película puede contener
también uno o más agentes plastificantes usados convencionalmente en
recubrimientos en película poliméricos, por ejemplo,
polietilenglicol, sebacato de dibutilo, aceite mineral, aceite de
sésamo, ftalato de dietilo y triacetina. Pueden usarse materiales de
recubrimiento en película patentados, como Opaspray y Opadry, que se
pueden conseguir de Colorcon Ltd., Reino Unido.
El sabor de las composiciones orales puede
mejorarse también por el uso de agentes aromatizantes y
edulcorantes. Los expertos en la técnica conocerán bien agentes
aromatizantes adecuados y una lista no limitante de ejemplos incluye
aromas de limón, naranja, pomelo, vainilla, caramelo, dulce de
azúcar terciado con mantequilla, avellana o menta. Los expertos en
la técnica conocerán bien agentes edulcorantes adecuados para uso en
las composiciones de la invención y una lista no limitante de
ejemplos incluye sacarosa, sacarina, ácido ciclámico, y sus sales de
metales alcalinos o alcalinotérreos, manitol, acesulfamo K,
estevioside, taumatina y aspartamo. Los agentes aromatizantes y/o
edulcorantes pueden usarse solos o en combinación con otro.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica de una forma farmacéutica
sólida para administración por vía oral, como se describió
anteriormente para uso en el tratamiento de dolencias asociadas con
dolor cefálico como cefalalgia histamínica, jaqueca paroxística
crónica, cefalea asociada con trastornos vasculares, cefalea
asociada con sustancias o su retirada, cefalea de rebote, cefalea de
tensión y, en concreto, migraña. El sumatriptán está presente,
preferentemente, como la sal succinato de sumatriptán (1:1).
Se apreciará que la referencia al tratamiento
tiene la intención de incluir la profilaxis así como el alivio de
síntomas establecidos.
Según un tercer aspecto de la presente invención,
se proporciona el uso de una composición farmacéutica de una forma
farmacéutica sólida para administración por vía oral, como se
describió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para
tratar dolencias asociadas con dolor cefálico como cefalalgia
histamínica, jaqueca paroxística crónica, cefalea asociada con
trastornos vasculares, cefalea asociada con sustancias o su
retirada, cefalea de rebote, cefalea de tensión y, en concreto,
migraña. El sumatriptán está presente, preferentemente, como la sal
succinato de sumatriptán (1:1).
Se apreciará que la cantidad de compuestos
empleados como ingrediente activo en las composiciones de formas
farmacéuticas sólidas de la invención dependerá de los compuestos
particulares usados. Además, la dosis terapéutica precisa empleada
dependerá de la edad y dolencia del paciente y de la naturaleza de
la dolencia a ser tratada y dependerá en último término del criterio
del médico adjunto.
Las composiciones pueden administrarse, por
ejemplo, de 1 a 4 veces al día, preferentemente una o dos veces. La
cantidad de sumatriptán, preferentemente en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, estará en el intervalo de 20 mg a 150
mg, por ejemplo 25, 50 ó 100 mg, expresado como el peso de la base
libre. Por regle general, en el tratamiento del dolor cefálico, en
concreto migraña, la composición se administra como una dosis única;
si un paciente experimenta dolor de rebote recurrencia entonces
puede administrarse una dosis única posterior después de un periodo
adecuado de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el
médico adjunto. De esta forma, el tratamiento del dolor cefálico, en
concreto migraña, previsto en el contexto de la presente invención
es básicamente por medio de una administración única, dosis única,
del ingrediente activo.
De esta forma, para la preparación de
composiciones según la invención, el ingrediente activo, el
componente ácido, si existe, y el componente básico pueden mezclarse
con excipientes adecuados como material de carga y disgregante. Si
se desea, uno o más de los componentes de esta mezcla en polvo puede
ser granulado. Los comprimidos pueden prepararse, por ejemplo, por
compresión de la mezcla en polvo usando, si se requiere, un
lubricante como estearato de magnesio como una ayuda para la
formación de comprimidos.
La forma farmacéutica sólida (especialmente un
comprimido) puede entonces estar recubierta usando una suspensión
que comprende un polímero adecuado en un disolvente adecuado. El
disolvente preferido para los componentes del recubrimiento en
película es agua purificada, pero pueden usarse también diversas
clases de disolventes orgánicos usados comúnmente en esta técnica
como alcoholes, cetonas, éteres e hidrocarburos clorados, por
ejemplo etanol, acetona, diclorometano y similares. El disolvente no
aparece en el producto final.
Es sumamente deseable en el tratamiento de
dolencias agudas como la migraña que las composiciones farmacéuticas
tengan buena biodisponibilidad y un rápido comienzo de la acción. Se
ha determinado que las composiciones de formas farmacéuticas de la
presente invención tienen excelentes propiedades de disgregación y
dispersión que dan como resultado unos parámetros farmacocinéticos
mejorados. Cuando se comparan con las formulaciones convencionales
de comprimidos, las composiciones de la presente invención se
disgregan y se dispersan más rápidamente, lo que resulta en que el
componente activo se libera más rápidamente. La velocidad
incrementada de liberación del fármaco conduce a absorciones más
rápidas en el plasma y así se espera que conduzcan a un comienzo de
la acción
mejorado.
mejorado.
Para ilustrar adicionalmente la invención, las
Tablas 1A y 1B muestran los datos de disolución para composiciones
de la presente invención comparadas con una composición convencional
de comprimidos. Todas las composiciones contenían la sal succinato
de sumatriptán (1:1) como el ingrediente activo y estaban
recubiertas.
\vskip1.000000\baselineskip
| ^{1} por composición, véase el Ejemplo 4 en la Tabla 2A. | |
| ^{2} por composición, véase el Ejemplo 1 en la Tabla 2A. | |
| ^{3} composición como se describía en el documento WO92/15295. |
| ^{1} por composición, véase el Ejemplo 2 en la Tabla 2A. | |
| ^{2} por composición, véase el Ejemplo 6 en la Tabla 2A. | |
| ^{3} composición como se describía en el documento WO92/15295. |
Los datos de la Tabla 1A se generaron en un
equipo USP II, según la USP (25-NF 20, suplemento 2)
<Disolución 711>, a la velocidad discriminativa de las palas
de 10 rpm, usando 900 mL de líquido gástrico simulado (SGF) como
medio de disolución a 37ºC \pm 0,5ºC. El SGF comprendía una
disolución acuosa 0,01M de ácido clorhídrico con 2 g/L de cloruro de
sodio. Tales pruebas de disolución se realizan, por regla general, a
50 rpm pero se eligió la velocidad discriminativa de las palas de 10
rpm como un modelo de un paciente con motilidad gástrica reducida.
Un perfil de disolución similar se muestra cuando se usa agua como
medio de disolución.
Los datos de la Tabla 1B se generaron en un
equipo USP II, según la USP (25-NF 20, suplemento 2)
<Disolución 711>, a la velocidad discriminativa de las palas
de 30 rpm usando el mismo medio de disolución.
La Figura 1 ilustra gráficamente el perfil de
disolución, generado en un equipo USP II a la velocidad
discriminativa de las palas de 10 rpm, de la formulación de la
presente invención (Ejemplo 4) comparado con la formulación
correspondiente descrita en el documento WO92/15295 (es decir, como
se muestra en la Tabla 1A).
De esta forma, la composición de la presente
invención es susceptible de una rápida disgregación y dispersión en
el tracto gastrointestinal y/o es susceptible de proporcionar una
rápida absorción in vivo del ingrediente activo tras la
administración de una dosis única.
Como un cuarto aspecto de la presente invención
se proporciona una composición farmacéutica de una forma
farmacéutica sólida para administración por vía oral como se
describió anteriormente en la que más de aproximadamente 90%,
preferentemente más de aproximadamente 95% del ingrediente activo
está disuelto en líquido gástrico simulado (SGF) dentro de un
intervalo de 5 minutos en un equipo USPII a la velocidad
discriminativa de las palas de aproximadamente 30 rpm.
Los Ejemplos 8 a 16 en las Tablas 2A y 2B
ilustran composiciones según la invención en las que el sumatriptán
está presente como su sal de succinato (1:1). Los Ejemplos 1 a 7
ilustran composiciones de núcleos de comprimidos no recubiertos y
así no son según la invención.
Además, estos ejemplos ilustran composiciones en
las que se emplean fosfato dibásico de calcio y/o celulosa
microcristalina como materiales de carga insolubles con la celulosa
microcristalina actuando como agente de transporte, se emplea
croscarmelosa de sodio como disgregante, bicarbonato de sodio es el
componente básico del par efervescente, succinato de sumatriptán y/o
ácido cítrico es el componente ácido del par efervescente y
estearato de magnesio es un lubricante.
Los datos proporcionados en las Tablas 1, 2A y 2B
ilustran adicionalmente cómo cantidades específicas del componente
básico de un par efervescente, disgregante y material de carga
pueden combinarse con el sumatriptán o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo para preparar
una composición farmacéutica con propiedades de disgregación y
dispersión rápidas.
| ^{1} equivalente a 100 mg de base libre de sumatriptán. | |
| ^{2} equivalente a 50 mg de base libre de sumatriptán. | |
| ^{3} equivalente a 25 mg de base libre de sumatriptán. | |
| TCW = peso objetivo de compresión. | |
| AFTW = peso promedio del comprimido final. |
Para ilustrar adicionalmente la invención, se han
obtenido datos farmacocinéticos comparando (por medio de estudios
relevantes en seres humanos) formas farmacéuticas sólidas de la
presente invención con las formulaciones convencionales de
comprimidos correspondientes.
Las características farmacocinéticas especiales
mencionadas a continuación se calcularán como valores medios o como
medianos, según sea apropiado (pero preferentemente como se indica a
continuación en las Tablas 3 a 6) para cada característica, a partir
de los valores individuales obtenidos para cada persona (sea un
voluntario humano o un paciente humano) estudiada. En general, tales
valores medios o medianos se calcularán usando estudios que
contienen, al menos, 15 personas, preferentemente al menos 20
personas, y generalmente entre 15 y 35 personas, más generalmente
entre 20 y 35 personas.
La Figura 2 muestra los perfiles de concentración
media en el plasma frente al tiempo in vivo para el
sumatriptán tras un estudio clínico en 24 voluntarios sanos en
ayunas de una única administración por vía oral de u comprimido
estándar de sumatriptán o un comprimidos formulado según la presente
invención, conteniendo ambos comprimidos 50 mg de sumatriptán
(calculado como base de sumatriptán); ambos comprimidos contenían
succinato de sumatriptán 1:1 como ingrediente activo y ambos
comprimidos estaban recubiertos.
La Tabla 3 muestra los perfiles de concentración
media en el plasma frente al tiempo del estudio ilustrado por la
Figura 2 para los 30 primeros minutos después de la dosis.
| ^{1} por composición, véase el Ejemplo 15 en la Tabla 2B. | |
| ^{2} composición como se describía en el documento WO92/15295. |
La Figura 3 muestra los perfiles de concentración
media en el plasma frente al tiempo in vivo para el
sumatriptán tras un estudio en 31 voluntarios sanos en ayunas de una
única administración por vía oral de u comprimido estándar de
sumatriptán o un comprimidos formulado según la presente invención,
conteniendo ambos comprimidos 100 mg de sumatriptán (calculado como
base de sumatriptán); ambos comprimidos contenían succinato de
sumatriptán 1:1 como ingrediente activo y ambos comprimidos estaban
recubiertos.
La Tabla 4 muestra los perfiles de concentración
media en el plasma frente al tiempo del estudio ilustrado por la
Figura 3 para los 30 primeros minutos después de la dosis.
| ^{1} por composición, véase el Ejemplo 14 en la Tabla 2B. | |
| ^{2} composición como se describía en el documento WO92/15295. |
Los datos de los estudios de los que se derivan
las Tablas 3 y 4 muestran que, aunque las formulaciones de
comprimidos según la presente invención tienen un perfil de
biodisponibilidad similar al correspondiente al de los comprimidos
convencionales basado en AUC(de 0 a infinito) y C_{max},
las formulaciones de comprimidos según la presente invención
muestran un marcado aumento en las concentraciones en el plasma
conseguido durante los primeros 30 minutos después de la
administración respecto a los comprimidos convencionales.
En concreto, las formulaciones de comprimidos de
la presente invención muestran mejoras considerables en varios
parámetros que caracterizan este temprano periodo de tiempo tras la
administración comparado con los comprimidos convencionales
correspondientes, como se expone a continuación en la Tabla 5
(respecto al estudio ilustrado en la Figura 2) y la Tabla 6
(respecto al estudio ilustrado en la Figura 3).
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \begin{minipage}{135mm} * - mediana {}\hskip0.3cm ** -
media {}\hskip0.3cm T5 - tiempo pata alcanzar la concentración de
5 ng/mL en el plasma T10 - tiempo pata alcanzar la concentración de
10 ng/mL en el plasma. \end{minipage} \cr \+ ^{1} por
composición, véase el Ejemplo 15 en la Tabla 2B.\cr \+ ^{2}
correspondiente a un comprimido de 50 mg como se describía en el
documento
WO92/15295.\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \begin{minipage}{135mm} * - mediana {}\hskip0.3cm ** -
media {}\hskip0.3cm T5 - tiempo pata alcanzar la concentración de
5 ng/mL en el plasma T10 - tiempo pata alcanzar la concentración de
10 ng/mL en el plasma. \end{minipage} \cr \+ ^{1} por
composición, véase el Ejemplo 14 en la Tabla 2B.\cr \+ ^{2}
correspondiente a un comprimido de 100 mg como se describía en el
documento
WO92/15295.\cr}
En una realización de la presente invención, la
administración de una dosis única a pacientes humanos de una
composición farmacéutica de una forma farmacéutica sólida para
administración por vía oral como se describió anteriormente
proporciona un aumento mayor de o igual a aproximadamente el 20%,
preferentemente mayor de o igual a aproximadamente el 25%, en la
concentración media en el plasma de sumatriptán in vivo a
aproximadamente 15 minutos después de la dosis respecto a la
formulación de la forma farmacéutica sólida estándar de
sumatriptán.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y el aumento de la
concentración media en el plasma proporcionada 15 minutos después de
la dosis respecto a la formulación estándar es mayor de o igual al
20%.
En una realización particular adicional el
sumatriptán está presente como su sal de succinato 1:1 y el aumento
de la concentración media en el plasma proporcionada 15 minutos
después de la dosis respecto a la formulación estándar es mayor de o
igual al 25%.
En una realización de la presente invención, la
administración de una dosis única a pacientes humanos de una
composición farmacéutica de una forma farmacéutica sólida para
administración por vía oral como se describió anteriormente
proporciona un aumento mayor de o igual a aproximadamente el 20%,
preferentemente mayor de o igual a aproximadamente el 25%, en la
concentración media en el plasma de sumatriptán in vivo
aproximadamente 20 minutos después de la dosis respecto a la
formulación de la forma farmacéutica sólida estándar de
sumatriptán.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y el aumento de la
concentración media en el plasma proporcionada 20 minutos después de
la dosis respecto a la formulación estándar es mayor de o igual al
20%.
En una realización particular adicional el
sumatriptán está presente como su sal de succinato 1:1 y el aumento
de la concentración media en el plasma proporcionada 20 minutos
después de la dosis respecto a la formulación estándar es mayor de o
igual al 25%.
Las formulaciones estándar de la forma
farmacéutica sólida son las que se comercializan actualmente. En
concreto, respecto al sumatriptán, las formulaciones estándar de la
forma farmacéutica sólida son las comercializadas como Imigran® e
Imitrex® comprimidos (25 mg, 50 mg y 100 mg) e incluyen las
formulaciones descritas en el documento WO92/15295.
En una realización de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica de una forma farmacéutica
sólida para administración por vía oral como se describió
anteriormente en la que dicha composición contiene 50 mg de
sumatriptán (calculado como base de sumatriptán) y en la que la
administración de una dosis única a pacientes humanos proporciona
una concentración media en el plasma de sumatriptán in vivo
mayor de o igual a aproximadamente 7,0 ng/mL, preferentemente mayor
de o igual a aproximadamente 7,5 ng/mL, más preferentemente mayor de
o igual a aproximadamente 8,0 ng/mL aproximadamente 15 minutos
después de la dosis.
En una realización de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica de una forma farmacéutica
sólida para administración por vía oral como se describió
anteriormente en la que dicha composición contiene 50 mg de
sumatriptán (calculado como base de sumatriptán) y en la que la
administración de una dosis única a pacientes humanos proporciona
una concentración media en el plasma de sumatriptán in vivo
mayor de o igual a aproximadamente 13,0 ng/mL, preferentemente mayor
de o igual a aproximadamente 13,5 ng/mL, más preferentemente mayor
de o igual a aproximadamente 14,0 ng/mL aproximadamente 20 minutos
después de la dosis.
En una realización de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica de una forma farmacéutica
sólida para administración por vía oral como se describió
anteriormente en la que dicha composición contiene 100 mg de
sumatriptán (calculado como base de sumatriptán) y en la que la
administración de una dosis única a pacientes humanos proporciona
una concentración media en el plasma de sumatriptán in vivo
mayor de o igual a aproximadamente 10,0 ng/mL, preferentemente mayor
de o igual a aproximadamente 11,0 ng/mL, más preferentemente mayor
de o igual a aproximadamente 12,0 ng/mL, lo más preferentemente
mayor de o igual a aproximadamente 13,0 ng/mL aproximadamente 15
minutos después de la dosis.
En una realización de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica de una forma farmacéutica
sólida para administración por vía oral como se describió
anteriormente en la que dicha composición contiene 100 mg de
sumatriptán (calculado como base de sumatriptán) y en la que la
administración de una dosis única a pacientes humanos proporciona
una concentración media en el plasma de sumatriptán in vivo
mayor de o igual a aproximadamente 18,0 ng/mL, preferentemente mayor
de o igual a aproximadamente 19,0 ng/mL, más preferentemente mayor
de o igual a aproximadamente 20,0 ng/mL, lo más preferentemente
mayor de o igual a aproximadamente 21,0 ng/mL aproximadamente 20
minutos después de la dosis.
En una realización de la presente invención, la
que la administración de una dosis única a pacientes humanos de una
composición farmacéutica de una forma farmacéutica sólida para
administración por vía oral como se describió anteriormente
proporciona un aumento mayor de o igual a aproximadamente el 20%,
preferentemente mayor de o igual a aproximadamente el 25%, más
preferentemente mayor de o igual a aproximadamente el 30%, lo más
preferentemente mayor de o igual a aproximadamente el 35% del
AUC(0 - 0,5h) mediano in vivo respecto a la
formulación estándar de la forma farmacéutica sólida de
sumatriptán.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y el aumento de la
concentración AUC(0 - 0,5h) mediano en el plasma
proporcionada respecto a la formulación estándar es mayor de o igual
al 20%.
En una realización particular adicional el
sumatriptán está presente como su sal de succinato 1:1 y el aumento
del plasma AUC(0 - 0,5h) mediano proporcionado respecto a la
formulación estándar es mayor de o igual al 25%.
En una realización particular adicional el
sumatriptán está presente como su sal de succinato 1:1 y el aumento
del plasma AUC(0 - 0,5h) mediano proporcionado respecto a la
formulación estándar es mayor de o igual al 30%.
En una realización particular adicional el
sumatriptán está presente como su sal de succinato 1:1 y el aumento
del plasma AUC(0 - 0,5h) mediano proporcionado respecto a la
formulación estándar es mayor de o igual al 35%.
En una realización de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica de una forma farmacéutica
sólida para administración por vía oral como se describió
anteriormente en la que dicha composición contiene 50 mg de
sumatriptán (calculado como base de sumatriptán) y en la que la
administración de una dosis única a pacientes humanos proporciona un
AUC(0 - 0,5h) mediano in vivo mayor de o igual a
aproximadamente 3,5 ng.h/mL, preferentemente mayor de o igual a
aproximadamente 4,0 ng.h/mL.
En una realización de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica de una forma farmacéutica
sólida para administración por vía oral como se describió
anteriormente en la que dicha composición contiene 100 mg de
sumatriptán (calculado como base de sumatriptán) y en la que la
administración de una dosis única a pacientes humanos proporciona un
AUC(0 - 0,5h) mediano in vivo mayor de o igual a
aproximadamente 6,0 ng.h/mL, preferentemente mayor de o igual a
aproximadamente 6,5 ng.h/mL., más preferentemente mayor de o igual a
aproximadamente 7,0 ng.h/mL.
En una realización de la presente invención, la
administración de una dosis única a pacientes humanos de una
composición farmacéutica de una forma farmacéutica sólida para
administración por vía oral como se describió anteriormente
proporciona más de o igual a aproximadamente el 25% de la C_{max}
de sumatriptán in vivo aproximadamente 15 minutos después de
la dosis.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
50 mg (calculados como base de sumatriptán) y proporciona más de o
igual al 25% de la C_{max} media 15 minutos después de la
dosis.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
100 mg (calculados como base de sumatriptán) y proporciona más de o
igual al 25% de la C_{max} media 15 minutos después de la
dosis.
En una realización de la presente invención, la
administración de una dosis única a pacientes humanos de una
composición farmacéutica de una forma farmacéutica sólida para
administración por vía oral como se describió anteriormente
proporciona más de o igual a aproximadamente el 40%, preferentemente
más de o igual a aproximadamente el 45%, de la C_{max} de
sumatriptán in vivo aproximadamente 20 minutos después de la
dosis.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
50 mg (calculados como base de sumatriptán) y proporciona más de o
igual al 40% de la C_{max} media 20 minutos después de la
dosis.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
50 mg (calculados como base de sumatriptán) y proporciona más de o
igual al 45% de la C_{max} media 20 minutos después de la
dosis.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
100 mg (calculados como base de sumatriptán) y proporciona más de o
igual al 40% de la C_{max} media 20 minutos después de la
dosis.
En una realización de la presente invención, la
administración de una dosis única a pacientes humanos de una
composición farmacéutica de una forma farmacéutica sólida para
administración por vía oral como se describió anteriormente
proporciona un valor medio de T5 (tiempo para alcanzar una
concentración en el plasma de 5 ng/mL) in vivo después de la
dosis de menos de o igual a aproximadamente el 90%, preferentemente
menos de o igual a aproximadamente el 85%, del valor proporcionado
por una formulación estándar de una forma farmacéutica sólida de
sumatriptán.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
50 mg (calculados como base de sumatriptán) y el valor medio de T5
después de la dosis relativo a la formulación estándar es menor de o
igual a aproximadamente el 90%.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
100 mg (calculados como base de sumatriptán) y el valor medio de T5
después de la dosis relativo a la formulación estándar es menor de o
igual a aproximadamente el 90%.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
50 mg (calculados como base de sumatriptán) y el valor medio de T5
después de la dosis relativo a la formulación estándar es menor de o
igual a aproximadamente el 85%.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
100 mg (calculados como base de sumatriptán) y el valor medio de T5
después de la dosis relativo a la formulación estándar es menor de o
igual a aproximadamente el 85%.
En una realización de la presente invención, la
administración de una dosis única a pacientes humanos de una
composición farmacéutica de una forma farmacéutica sólida para
administración por vía oral como se describió anteriormente
proporciona un valor medio de T10 (tiempo para alcanzar una
concentración en el plasma de 10 ng/mL) in vivo después de la
dosis de menos de o igual a aproximadamente el 90%, preferentemente
menos de o igual a aproximadamente el 85%, más preferentemente menos
de o igual al 80%, del valor proporcionado por una formulación
estándar de una forma farmacéutica sólida de sumatriptán.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
50 mg (calculados como base de sumatriptán) y el valor medio de T10
después de la dosis relativo a la formulación estándar es menor de o
igual a aproximadamente el 90%.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
100 mg (calculados como base de sumatriptán) y el valor medio de T10
después de la dosis relativo a la formulación estándar es menor de o
igual a aproximadamente el 90%.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
50 mg (calculados como base de sumatriptán) y el valor medio de T10
después de la dosis relativo a la formulación estándar es menor de o
igual a aproximadamente el 85%.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
100 mg (calculados como base de sumatriptán) y el valor medio de T10
después de la dosis relativo a la formulación estándar es menor de o
igual a aproximadamente el 85%.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
50 mg (calculados como base de sumatriptán) y el valor medio de T10
después de la dosis relativo a la formulación estándar es menor de o
igual a aproximadamente el 80%.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
100 mg (calculados como base de sumatriptán) y el valor medio de T10
después de la dosis relativo a la formulación estándar es menor de o
igual a aproximadamente el 80%.
Como se indicó anteriormente, las formulaciones
de la presente invención se han diseñado para proporcionar comienzos
rápidos de la acción y/o mayores velocidades eficaces para pacientes
que sufren dolor cefálico (y en particular migraña).
En una realización de la presente invención, la
administración de una dosis única a pacientes humanos que sufren
dolor cefálico, especialmente migraña, de una composición
farmacéutica de una forma farmacéutica sólida para administración
por vía oral como se describió anteriormente proporciona un comienzo
de la acción contra tal dolor entre aproximadamente 25 minutos y
aproximadamente 15 minutos, preferentemente entre aproximadamente 20
minutos y aproximadamente 15 minutos, más preferentemente
aproximadamente 15 minutos, después de la dosis.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
50 mg (calculados como base de sumatriptán) y el tiempo para el
comienzo de la acción está entre aproximadamente 25 minutos y
aproximadamente 20 minutos, preferentemente aproximadamente 20
minutos, más preferentemente entre aproximadamente 20 minutos y
aproximadamente 15 minutos, más preferentemente aproximadamente 15
minutos, después de la dosis.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y presente en una cantidad de
100 mg (calculados como base de sumatriptán) y el tiempo para el
comienzo de la acción está entre aproximadamente 25 minutos y
aproximadamente 20 minutos, preferentemente aproximadamente 20
minutos, más preferentemente entre aproximadamente 20 minutos y
aproximadamente 15 minutos, más preferentemente aproximadamente 15
minutos, después de la dosis.
En un estudio clínico típico que estudia la
eficacia de un tratamiento único para el dolor cefálico (en especial
la migraña), se evalúa el dolor usando una escala categórica
estándar de 4 puntos (IHS Guidelines for Clinical Trials,
Cephalagia, 20, 2000, pág. 765-786); la escala
incluye, de este modo, el dolor intenso, dolor moderado, dolor
ligero y sin dolor.
El comienzo de la acción se indica por la
valoración (i) el tiempo para que los pacientes bajen un punto en la
escala de dolor de cuatro puntos, por ejemplo, de intenso a
moderado, o por la valoración (ii) (la medida más tradicional de
alivio del dolor de cefalea) el tiempo para que los pacientes vayan
del dolor intenso o dolor moderado al dolor ligero o sin dolor.
Puede observarse que la valoración (ii) (definida también en las IHS
Guidelines citadas anteriormente) es un requisito más desafiante;
como tal, el tiempo empleado para conseguir el comienzo de la acción
por la valoración (ii) bien puede ser mayor en cualquier estudio
clínico especial que el tiempo empleado para conseguir el comienzo
de la acción por la valoración (i). Cuando se usa la valoración
(ii), las composiciones de la presente invención conseguirán, en
líneas generales, un comienzo de la acción entre aproximadamente 25
minutos y aproximadamente 20 minutos, preferentemente
aproximadamente 20 minutos después de la dosis, mientras que cuando
se usa la valoración (i), las composiciones de la presente invención
conseguirán, en líneas generales, un comienzo de la acción entre
aproximadamente 25 minutos y aproximadamente 15 minutos,
preferentemente entre aproximadamente 20 minutos y aproximadamente
15 minutos, más preferentemente aproximadamente 15 minutos después
de la dosis.
El comienzo de la acción se determina cuando se
observa una diferencia estadísticamente significativa respecto a un
placebo en el alivio del dolor. La proporción de pacientes que
obtienen alivio del dolor con el ingrediente activo bajo
investigación y con el placebo se comparan, en general, usando el
método de Mantel-Haenszel para determinar cuándo se
ha mostrado la importancia estadística necesaria.
La medida actual de eficacia en el alivio del
dolor en tales estudios clínicos se realiza, en líneas generales, de
dos formas; la primera forma usa un cronómetro, mediante lo cual el
paciente indica el tiempo exacto en el que él nota una mejora (por
ejemplo, cuando su dolor pasa de "intenso" a "moderado"),
mientras que la segunda forma implica un profesional sanitario que
solicita el nivel de dolor del paciente en puntos de tiempo
específicos (por ejemplo, 15 min, 20 min, 25 min). Las IHS
Guidelines citadas anteriormente discuten ambos métodos de
medida.
En una realización de la presente invención la
administración de una dosis única a pacientes humanos que padecen
dolor cefálico, en particular migraña, de una composición
farmacéutica de una forma farmacéutica sólida para administración
por vía oral como se describió anteriormente en la presente memoria
proporciona alivio de la cefalea dos horas después de la dosis en
más del o igual al 55%, preferentemente más del o igual al 60%, más
preferentemente más del o igual al 65%, lo más preferentemente más
del o igual al 70% y especialmente preferentemente más del o igual
al 75% de los pacientes.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y está presente en una
cantidad de 50 mg (calculada como base de sumatriptán) y proporciona
alivio de la cefalea 2 horas después de la dosis en más del o igual
al 55%, preferentemente más del o igual al 60%, más preferentemente
más del o igual al 65%, lo más preferentemente más del o igual al
70% de los pacientes.
En una realización particular el sumatriptán está
presente como su sal de succinato 1:1 y está presente en una
cantidad de 100 mg (calculada como base de sumatriptán) y
proporciona alivio de la cefalea 2 horas después de la dosis en más
del o igual al 55%, preferentemente más del o igual al 60%, más
preferentemente más del o igual al 65%, lo más preferentemente más
del o igual al 70% y especialmente preferentemente más del o igual
al 75% de los pacientes.
Se puede observar que los tiempos para el
comienzo de la acción después de la dosis y/o el % de pacientes en
los que el alivio del dolor se proporciona 2 horas después de la
dosis citado anteriormente para las composiciones de la presente
invención, están mejorados comparados con las formulaciones
farmacéuticas estándar (comercializadas actualmente) y se aproximan
y/o alcanzan los valores proporcionados (y mencionados
anteriormente) usando formulaciones inyectables y de pulverización
nasal de sumatriptán. Tales mejoras representan un beneficio clínico
considerable.
Las mejoras en las características
farmacocinéticas y/o en las características clínicas mencionadas
anteriormente para las composiciones de la presente invención se
muestran en especial respecto a pacientes que tienen estasia
gástrica.
Las mejoras en las características
farmacocinéticas y/o en las características clínicas mencionadas
anteriormente para las composiciones de la presente invención pueden
mostrarse también respecto a pacientes que alimentados por ejemplo
que experimentan una crisis de migraña aproximadamente 2 horas
después de una comida.
Claims (9)
1. Una composición farmacéutica de una forma
farmacéutica sólida recubierta para administración por vía oral y
que en la administración se disgrega y se dispersa dentro del tracto
gastrointestinal, que comprende sumatriptán o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo, en la
que la cantidad de sumatriptán, expresada como el peso de la base
libre, está en el intervalo de 20 mg a 150 mg; y
- que comprende el componente básico de un par efervescente, un disgregante y un material de carga insoluble, en la que el componente básico comprende de 5 a 50% en peso, el disgregante comprende de 0,5 a 10% en peso y el material de carga insoluble comprende de 35 a 80% en peso, incluyendo dicho material de carga insoluble un agente de transporte que comprende de 1 a 99% en peso, basado en el peso seco de la forma farmacéutica; y
- en la que más de 70% del ingrediente activo se disuelve en líquido gástrico simulado (SGF) en un intervalo de 5 minutos en un equipo USPII a la velocidad discriminativa de las palas de 10 rpm.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que el sumatriptán está presente como una sal farmacéuticamente
aceptable que puede proporcionar un componente con carácter ácido en
un medio acuoso.
3. Una composición según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en la que el componente básico comprende de 7 a
20% en peso.
4. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un componente ácido de
un par efervescente, en la que dicho componente ácido (incluyendo la
sal farmacéuticamente aceptable de sumatriptán cuando está haciendo
las veces de tal) comprende hasta 55% en peso.
5. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el componente básico del par
efervescente comprende bicarbonato de sodio, el disgregante
comprende croscarmelosa de sodio y el material de carga insoluble
comprende fosfato dibásico de calcio anhidro o celulosa
microcristalina o una de sus mezclas.
6. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que el sumatriptán está presente en
forma de su sal de succinato (1:1).
7. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en forma de un comprimido.
8. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, para uso en el tratamiento de dolencias
relacionadas con el dolor cefálico como cefalalgia histamínica,
jaqueca paroxística crónica, cefalea asociada con trastornos
vasculares, cefalea asociada con sustancias o su retirada, cefalea
de rebote, cefalea de tensión y, en concreto, migraña.
9. El uso de una composición según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento
para tratar dolencias relacionadas con el dolor cefálico como
cefalalgia histamínica, jaqueca paroxística crónica, cefalea
asociada con trastornos vasculares, cefalea asociada con sustancias
o su retirada, cefalea de rebote, cefalea de tensión y, en concreto,
migraña.
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