ES2201487T3 - Liberacion controlada de farmacos administrados por via sublingual o bucal. - Google Patents
Liberacion controlada de farmacos administrados por via sublingual o bucal.Info
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Abstract
Comprimido de apomorfina por compresión directa adecuado para administración sublingual o bucal, con un índice T90 del periodo de liberación del fármaco comprendido en el intervalo de 30 a 45 minutos y adecuado para el tratamiento de la disfunción eréctil psicógena, que comprende los siguientes componentes (mg/comprimido) y en el que cada componente pasa a través de un tamiz de 30 mesh en la composición R o en la composición S: Composición Ingrediente (mg/comprimido) RS Apomorfina HCl, USP 40, 0 40, 0 Ácido ascórbico, USP 7, 5 8, 4 Ácido cítrico, anhídro, NF 5, 0 5, 6 Celulosa microcristalina, NF 57, 0 39, 2 (Avicel PH102) Estearato de magnesio, NF 3, 0 2, 8 Hidroxipropilmetilcelulosa 12, 5 8, 4 (Methocel E4M Premium, NF) Lago Turquesa 3, 0 2, 8 Aspartamo, USP 2, 5 2, 8 Manitol, USP, en polvo 19, 5 30, 0 TOTAL, mg/comprimido 150, 0 140, 0 (En el mencionado fascículo siguen las versiones en alemán y en francés, respectivamente, de las mismas reivindicaciones que se han traducido de la versión en inglés).
Description
Liberación controlada de fármacos administrados
por vía sublingual o bucal.
La presente invención se refiere a una
composición para la liberación controlada de apomorfina HCl para
administración por vía sublingual o bucal y adecuada para tratar
una disfunción eréctil.
El término "impotencia" se ha utilizado para
significar la incapacidad masculina para alcanzar y mantener la
erección del pene suficiente para permitir la relación sexual
satisfactoria. El término "disfunción eréctil" se ha sugerido
como término más preciso "para significar una incapacidad
masculina para consegir un pene erecto como parte del proceso
general multifacético de la función sexual masculina". Droller,
M.J. et al., Impotence, Consensus Development Conference
Statement, National Institutes of Health (1993).
La disfunción eréctil puede provenir de causas
fisiológicas (disfunción psicógena eréctil) o de causas orgánicas o
de una combinación. Las causas orgánicas incluyen patologías
fisiológicas, nerviosas, vasculares y hormonales o una combinación
de éstas.
La fisiología normal de una erección implica
impulsos nerviosos que señalan determinados músculos al relajarse.
Estos músculos, cuando se contraen, limitan la circulación
sanguínea a través de las arterias en el pene. Cuando se relajan,
los músculos permiten un aumento significativo de la circulación
sanguínea. El aumento de la circulación sanguínea congestiona con
sangre tres grupos de tejidos eréctiles en el interior del pene y
el pene se hace menos flácido. El tejido eréctil congestionado y la
estructura muscular del pene reducen la presión en las venas
adyacentes, limitando la circulación de la sangre fuera del pene.
La limitación de la circulación sanguínea aumenta fuera del pene y
mantiene la erección.
Las insuficiencias de algunas hormonas, tales
como la testosterona, o la elevación de otras, tal como la
prolactina, pueden provocar la disfunción eréctil. Muchos fármacos,
tal como los diuréticos, antihipertensores, anticonvulsionantes,
narcóticos, alcohol y los fármacos psicótropos pueden provocar la
disfunción eréctil como efecto secundario. Murray, F.T. et al.
Amer. J. Medical Sci. 309: 99-109 (1995).
El daño en los nervios y en los vasos sanguíneos
puede proporcionar también una causa orgánica para la disfunción
eréctil. Los procesos patológicos pueden implicar varios aspectos.
Por ejemplo, la diabetes, que produce daños tanto en los nervios
como en los vasos sanguíneos, puede provocar la disfunción eréctil.
Un porcentaje significativo de todos los hombres diabéticos
padecerán de disfunción eréctil.
Los procedimientos propuestos para el tratamiento
de la disfunción eréctil han incluido dispositivos externos,
terapia sexual, implantación por intervención quirúrgica de
prótesis internas, inyección de fármacos directamente en el pene y
medicaciones aplicadas localmente. Ninguno de estos planteamientos
es completamente eficaz.
Los dispositivos externos comprenden
torniquetes (véase la patente U.S. nº 2.818.855) y las
ayudas para la erección en vacío aplicadas externamente. Mientras
que algunos médicos consideran los auxilios para la erección
aplicados externamente como una primera opción para el tratamiento,
algunos pacientes están poco dispuestos a utilizar dichos
dispositivos. O'Keefe, M., et al. Medical Clinics of North
America 79: 415-434 (1995).
Masters y Johnson observaron que la terapia
sexual sintomática al principio era eficaz, pero estudios
posteriores no han mostrado resultados impresionantes. La terapia
freudiana no parece ser una alternativa atrayente para los
pacientes. Vickers, M.A.., et al. J. Urology 149:
1258-1261 (1993).
Se han utilizado dispositivos mecánicos
implantados quirúrgicamente, tales como varillas articuladas o
sólidas e hinchables, accionadas por resortes o prótesis
hidráulicas durante algún tiempo.
La administración de fármacos que efectúan y
potencian la erección se da a conocer en la patente U.S. nº
4.127.118 de La Torre. Esta patente da a conocer un procedimiento
de tratamiento de la impotencia masculina inyectando en el pene un
vasodilatador apropiado, en particular, un agente de bloqueo
adrenérgico o un relajante del músculo liso para efectuar y
potenciar la erección.
Más recientemente, la patente U.S. nº 4.801.587
de Voss et al. da a conocer la aplicación de una pomada para
aliviar la impotencia. La pomada consiste en vasodilatadores de
papaverina, hidralazina, nitroprusida de sodio, fenoxibenzamina o
fentolamina y un excipiente para favorecer la absorción del agente
principal a través de la piel. La patente U.S. nº 5.256.652 de
El-Rashidy da a conocer la utilización de
una composición tópica acuosa de un vasodilatador tal como la
papaverina junto con
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
\newpage
En fechas recientes se ha estudiado el efecto de
la apomorfina sobre la tumefacción del pene en pacientes masculinos
que padecen impotencia psicógena. Segraves, R.T. et al. J.
Urology 145: 1174-1175 (1991). Estos estudios
demuestran que mientras que la apomorfina puede provocar de hecho
una erección en un paciente masculino psicógeno, la dosis de
apomorfina necesaria para conseguir una respuesta eréctil
significativa viene acompañada normalmente por náuseas u otros
efectos secundarios indeseables graves tales como hipertesión,
eritema y sudoración.
Se han publicado estudios que miden la
biodisponibilidad, la dosis biodisponible, la velocidad de
absorción, la eliminación y el metabilismo para la apomorfina.
Muhtadi, F.J. y M.S. Hifnawy, Analytical
Profile of Apomorphine Hydrochloride, en Analytical Profiles of
Drug Substances, Klaus Florely ed., vol. 20, Academic Press.,
Inc. Nueva York (1991). Las vías tradicionales de administración,
tales como los comprimidos orales y las preparaciones líquidas se ha
demostrado que son relativamente ineficaces para crear una
concentración en el plasma sanguíneo para este fármaco, comparadas
con la administración parenteral. Sin embargo, se ha investigado la
vía de administración sublingual para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson. En este estudio, se descubrió que la
apomorfina sublingual estaba biodisponible aproximadamente en un
10% comparada con la administración parenteral. Deffond, D. et
al. J. Neurol. Neurosurg. and Psych. 56: 101-103
(1993).
El documento WO 97/06786 da a conocer una
composición farmacéutica para la administración oral que comprende
un agonista de dopamina como principio activo, caracterizado porque
la composición está en forma de una forma de dosificación de
dispersión rápida diseñada rápidamente para liberar el principio
activo en la cavidad bucal y la utilización de dicha composición
para el tratamiento y/o la evaluación de la enfermedad de
Parkinson.
Los comprimidos sublinguales están bien
documentados en la bibliografía desde el principio de este siglo.
La principal razón para la vía sublingual de administración del
fármaco es proporcionar una entrada rápida en acción de potentes
fármacos. Otra razón es impedir la primera etapa del metabolismo en
el hígado. El término "liberación controlada" cuando se aplica
a comprimidos sublinguales está limitado a un máximo de
aproximadamente 60 minutos. Los comprimidos sublinguales
tradicionales se diseñan normalmente como comprimidos solubles en
agua preparados con azúcares solubles en agua tales como sorbitol,
lactosa, manitol,, etc. En la bibliografía, lo comprimidos
sublinguales de liberación controlada son muy poco frecuentes.
Estas medicaciones sublinguales de liberación
temporal se dan a conocer en la patente U.S. nº 3.428.728 concedida
a Lowey, (1969), debido quizás al tiempo de residencia limitado en
la cavidad sublingual, o a la escasa observancia del paciente, o a
la aceptación de tener un cuerpo extraño bajo la lengua durante
periodos prolongados de tiempo.
Lowey describrió un comprimido sublingual de
liberación controlada preparado por cocción de goma de acacia y
sorbitol (por calentamiento) hasta la sequedad parcial seguido de
adición de ácido cítrico, coloración y potenciación del sabor
seguido de enfriamiento. Los principios activos tales como
nitroglicerina, cafeína, guayocolato, amilasa o isoproterenol se
añadieron a continuación a la pasta vertible que se puede moldear
en comprimidos. Sin embargo, el descubrimiento de Lowey no se puede
aplicar para preparar tabletas por compresión.
El documento WO 96/41619 da a conocer una
composición que proporciona una liberación relativamente lenta de
fármacos solubles en agua, tal como la apomorfina, para administrar
por las vías sublingual o bucal. En particular, este documento da a
conocer una composición que consiste esencialmente en
aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mg de fármaco soluble en
agua, un agente osmótico, un excipiente hidrófilo esponjable y un
polímero dispersable en agua, en el que la composición presente un
índice T_{90} en el intervalo de más de aproximadamente 25 a
aproximadamente 300.
El periodo de liberación para una preparación
farmacéutica es crítico para la eficacia del fármaco. Una
liberación inmediata del fármaco tal como una solución de
apomorfina colocada bajo la lengua produce un porcentaje aplastante
de efectos secundarios indeseables. Heaton, J.P.W. et al.
Recovery of erectile function by the oral administration of
apomorphine. Urology 45: 200-206 (1995). Los
comprimidos sublinguales de la presente invención proporcionan una
liberación controlada de apomorfina HCl relativamente lenta
comparada con un comprimido soluble convencional, y por lo tanto
reducen drásticamente los efectos secundarios de la apomorfina.
Lo que se necesita es un tratamiento eficaz de la
disfunción eréctil psicógena que implica distensiones mecánicas
mínimas y efectos secundarios no deseados.
La presente invención proporciona comprimidos de
compresión directa de apomorfina adecuados para administración
sublingual o bucal, con un índice T_{90} del periodo de
liberación del fármaco comprendido en el intervalo de 30 a 45
minutos y adecuado para el tratamiento de la disfunción eréctil
psicógena, que comprende los siguientes componentes (mg/comprimido)
y en el que cada componente pasa a través de un tamiz de 30 mesh en
la composición R o en la composición S:
\newpage
| Composición | ||
| Ingrediente (mg/comprimido) | R | S |
| Apomorfina HCl, USP | \hskip5pt 40,0 | \hskip5pt 40,0 |
| Ácido ascórbico, USP | \hskip10pt 7,5 | \hskip10pt 8,4 |
| Ácido cítrico, anhídro, NF | \hskip10pt 5,0 | \hskip10pt 5,6 |
| Celulosa microcristalina, NF | \hskip5pt 57,0 | \hskip5pt 39,2 |
| (Avicel PH102) | ||
| Estearato de magnesio, NF | \hskip10pt 3,0 | \hskip10pt 2,8 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | \hskip5pt 12,5 | \hskip10pt 8,4 |
| (Methocel E4M Premium, NF) | ||
| Lago Turquesa | \hskip10pt 3,0 | \hskip10pt 2,8 |
| Aspartamo, USP | \hskip10pt 2,5 | \hskip10pt 2,8 |
| Manitol, USP, en polvo | \hskip5pt 19,5 | \hskip5pt 30,0 |
| TOTAL, mg/comprimido | 150,0 | 140,0 |
Los comprimidos de la invención permiten que la
apomorfina HCl consiga su concentración terapéutica eficaz en el
plasma que está por debajo de una concentración en el plasma en la
que aparecen los efectos secundarios indeseables, tales como
náuseas y vomitos. Además de esta mejora principal que aparece en
la presente invención, el beneficio añadido de la liberación de
apomorfina de HCl durante un periodo prolongado de tiempo de
comprimido puede aumentar la duración de la actividad terapéutica
para la apomorfina HCl.
Los comprimidos de la invención liberan
apomorfina HCl a una velocidad controlada para producir el efecto
fisiológico deseado de apomorfina HCl mientras que impiden o
disminuyen los efectos secundarios tales como hipotensión, náuseas y
vomitos que se han asociado a la apomorfina. Los comprimidos de la
invención proporcionan de este modo los beneficios terapéuticos de
la apomorfina, como por ejemplo, en el tratamiento de la disfunción
eréctil masculina con efectos secundarios mínimos.
En los dibujos,
la Figura 1 es un gráfico de la disolución de las
composiciones de apomorfina por compresión directa de los Ejemplos
2 y 3.
La presente invención proporciona comprimidos de
liberación controlada adecuados para la administración sublingual o
bucal de los comprimidos de apomorfina HCl de la invención. El 90
por ciento en peso de la presente apomorfina se libera en una
solución acuosa durante un periodo de tiempo en el intervalo de 30
minutos a 45 minutos. En la memoria y reivindicaciones
subsiguientes, el periodo de liberación se denomina índice
T_{90}. Esto es, las presentes composiciones presentan un índice
T_{90} comprendido en el intervalo de 30 minutos a 45
minutos.
Los comprimidos de la invención comprenden
celulosa microcristalina como excipiente insoluble en agua cuya
estructura porosa se rellena, se reviste o se cubre de apomorfina
HCl y manitol como agente osmótico. El sistema de excipiente
anterior cargado de fármaco se mezcla con hidroxipropilmetilcelulosa
en un polímero dispersable en agua y sometido a compresión directa
en un comprimido. En el momento del contacto de los comprimidos de
la presente invención con los fluidos biológicos, tal como la
saliva, y con la ayuda del agente osmótico, tienen lugar
simultáneamente dos fenómenos opuestos.
1. Gelificación de la hidroxipropilmetilcelulosa
que ralentiza la difusión del fármaco de la matriz del
comprimido.
2. Esponjamiento de la celulosa microcristalina
que proporciona más área superficial para la penetración posterior
del fluido con formación del canal acuoso, lo que conduce a una
difusión o liberación más rápida del principio activo.
El tratamiento de la impotencia psicógena se
puede conseguir mediante la administración de los comprimidos de
apomorfina de la invención, preferentemente alrededor de 15 a
alrededor de 45 minutos antes de la actividad sexual.
La apomorfina se puede representar por la
fórmula:
y existe en forma de base libre o como una sal
ácida de adición. Para los fines de la presente invención, se
utiliza el hidrocloruro de
apomorfina.
Las composiciones descritas en los Ejemplos
permiten la liberación y el control de la absorción por la mucosa
de la apomorfina, lo que permite conseguir las concentraciones en
el plasma deseadas a la concentración máxima. Las composiciones
proporcionan también otros atributos significativos. La apomorfina
es un grupo químico inestable en presencia de luz y de oxígeno. La
composición de la formulación proporciona la estabilidad única del
grupo químico medida por análisis continuo de las preparaciones.
Además, la hidroxipropilmetilcelulosa en combinación con la
celulosa microcristalina y el manitol funciona como una matriz en la
que en presencia de saliva, se esponjan y permiten la liberación
suficientemente controlada de la apomorfina, controlando de este
modo la concentración del fármaco en el plasma. Además, a estas
fórmulas se les puede añadir potenciadores de sabor además de una
variedad de edulcorantes para superar el sabor desagradable y amargo
después de saborear este fármaco. El objeto de los agentes
potenciadores de sabor es doble. En primer lugar: la formulación
con sabor potenciado con sabor suave a menta proporciona el deseo
del comprimido sublingual (que puede permanecer bajo la lengua
hasta 10 minutos). En segundo lugar: la utilización de potenciadores
mentolados puede atenuar alguno de los receptores locales eméticos
situados en la zona oral/faríngea del paciente. Esto es deseable
porque el estímulo localizado de los receptores por la apomorfina
puede acentuar las náuseas asociadas a este fármaco.
La estabilidad de la formulación y el efecto
estabilizante de la matriz del comprimido son extremadamente
valiosos para la puesta en práctica para la presente invención. Se
sabe que el hidrocloruro de apomorfina es inestable en presencia
del aire y la luz. La apomorfina se oxida rápidamente en varios
compuestos de quinona y diquinona cuando este fármaco se expone al
aire y a la luz durante periodos relativamente cortos de tiempo.
Estas diquinonas formadas de este modo pueden y se dimerizan
produciendo compuestos muy conjugados que aparecen en el producto
como color visible. Por lo tanto, no solamente está en peligro la
potencia de la apomorfina, sino que se puede violar la presentación
agradable del producto en su conjunto haciendo al producto
inaceptable como producto farmacéutico.
Para superar este problema, se ha desarrollado la
matriz del comprimido que proporciona apomorfina con una estabilidad
significativa. Esto se realiza por primera vez en la composición
del comprimido y en el medio en que se prepara. Es importante para
esta invención el procedimiento en el que se añaden los
ingredientes para preparar los comprimidos. El procedimiento
utilizado al añadir los componentes del producto del fármaco
representa un medio físico para desarrollar la sustancia del
fármaco con una barrera apropiada que reduce la tensión de oxígeno
en la posición física de la sustancia contenida en el fármaco. En
el momento de la compresión de la formulación en el producto del
fármaco, es decir, el comprimido sublingual, la sustancia del
fármaco está bien protegida del oxígeno del ambiente proporcionando
a este producto estabilidad propia y buena presentación.
Se mezclaron composiciones de ingredientes
anhidros y se formaron dentro de comprimidos por el procedimiento de
compresión directa. Se prepararon composiciones pesando las
cantidades de los ingredientes. Cada ingrediente se pasó a través
de un tamiz de tamaño apropiado (30 mesh). La apomorfina HCl, ácido
ascórbico, aspartamo, lago Turquesa y ácido cítrico se colocaron en
un mezclador y se mezclaron durante 5 minutos. Se añadió al
mezclador hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E4M, Premium),
polímero dispersable en agua, y se continuó la mezcla durante unos 5
minutos adicionales. Se añadió a continuación al mezclador celulosa
microcristalina (Avicel PH102) y se continuó la mezcla durante unos
5 minutos adicionales. A continuación, se añadió manitol al
mezclador y se mezcló durante unos 5 minutos adicionales. Por
último, se añadió al mezclador estearato de magnesio y se mezcló
durante unos 2 minutos adicionales para dar una mezcla final en
polvo. La mezcla final en polvo se transfirió a una máquina adecuada
de fabricar comprimidos, equipada con el fileteado de tamaño
apropiado y se comprimió en comprimidos.
Se midió la disolución utilizando el aparato USP
tipo II (USP XXIII) agitada a 30 rpm. El medio de disolución fue
700 ml de agua destilada a 37 grados Celsius. Se analizó la
apomorfina liberada en el medio por cromatografía líquida a alta
presión (HPLC). Se calcularon las constantes cinéticas de
disolución (K_{dis}) suponiendo una cinética de liberación de
primer orden. Se compararon los comprimidos preparados frente a un
comprimido comercial de apomorfina HCl soluble (comprimido de
apomorfina de HCl de 6 mg, lote nº 1000AP, Anpro Products, Arcadia,
CA.) para la caracterización de la disolución. Los resultados se
presentan en la Figura 1.
Se preparó la composición R pesando las
cantidades de los ingredientes, relacionadas en la Tabla siguiente,
mezclando los ingredientes y formando los comprimidos por el
procedimiento de compresión directa descrito en el
Ejemplo 1.
Ejemplo 1.
Se midió la disolución de los comprimidos tal
como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la
figura 1. Los índices de T_{90} obtenidos estaban en el intervalo
de 35 a 45 minutos.
Se preparó la composición S pesando las
cantidades de los ingredientes, relacionadas en la Tabla siguiente,
mezclando los ingredientes y formando los comprimidos por el
procedimiento de compresión directa descrito en el
Ejemplo 1.
Ejemplo 1.
Se midió la disolución de los comprimidos tal
como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la
Figura 1. Los índices de T_{90} obtenidos estaban en el intervalo
de 35 a 45 minutos.
| Ingrediente (mg/comprimido) | R | S |
| Apomorfina HCl, USP | \hskip5pt 40,0 | \hskip5pt 40,0 |
| Ácido ascórbico, USP | \hskip10pt 7,5 | \hskip10pt 8,4 |
| Ácido cítrico, anhídro, NF | \hskip10pt 5,0 | \hskip10pt 5,6 |
| Celulosa microcristalina, NF | \hskip5pt 57,0 | \hskip5pt 39,2 |
| (Avicel PH102) | ||
| Estearato de magnesio, NF | \hskip10pt 3,0 | \hskip10pt 2,8 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | \hskip5pt 12,5 | \hskip10pt 8,4 |
| (Methocel E4M Premium, NF) | ||
| Lago Turquesa | \hskip10pt 3,0 | \hskip10pt 2,8 |
| Aspartamo, USP | \hskip10pt 2,5 | \hskip10pt 2,8 |
| Manitol, USP, en polvo | \hskip5pt 19,5 | \hskip5pt 30,5 |
| TOTAL, mg/comprimido | 150,0 | 140,0 |
Claims (1)
1. Comprimido de apomorfina por compresión
directa adecuado para administración sublingual o bucal, con un
índice T_{90} del periodo de liberación del fármaco comprendido
en el intervalo de 30 a 45 minutos y adecuado para el tratamiento de
la disfunción eréctil psicógena, que comprende los siguientes
componentes (mg/comprimido) y en el que cada componente pasa a
través de un tamiz de 30 mesh en la composición R o en la
composición S:
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