ES2201487T3 - Liberacion controlada de farmacos administrados por via sublingual o bucal. - Google Patents

Liberacion controlada de farmacos administrados por via sublingual o bucal.

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ES2201487T3
ES2201487T3 ES98919989T ES98919989T ES2201487T3 ES 2201487 T3 ES2201487 T3 ES 2201487T3 ES 98919989 T ES98919989 T ES 98919989T ES 98919989 T ES98919989 T ES 98919989T ES 2201487 T3 ES2201487 T3 ES 2201487T3
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Abstract

Comprimido de apomorfina por compresión directa adecuado para administración sublingual o bucal, con un índice T90 del periodo de liberación del fármaco comprendido en el intervalo de 30 a 45 minutos y adecuado para el tratamiento de la disfunción eréctil psicógena, que comprende los siguientes componentes (mg/comprimido) y en el que cada componente pasa a través de un tamiz de 30 mesh en la composición R o en la composición S: Composición Ingrediente (mg/comprimido) RS Apomorfina HCl, USP 40, 0 40, 0 Ácido ascórbico, USP 7, 5 8, 4 Ácido cítrico, anhídro, NF 5, 0 5, 6 Celulosa microcristalina, NF 57, 0 39, 2 (Avicel PH102) Estearato de magnesio, NF 3, 0 2, 8 Hidroxipropilmetilcelulosa 12, 5 8, 4 (Methocel E4M Premium, NF) Lago Turquesa 3, 0 2, 8 Aspartamo, USP 2, 5 2, 8 Manitol, USP, en polvo 19, 5 30, 0 TOTAL, mg/comprimido 150, 0 140, 0 (En el mencionado fascículo siguen las versiones en alemán y en francés, respectivamente, de las mismas reivindicaciones que se han traducido de la versión en inglés).

Description

Liberación controlada de fármacos administrados por vía sublingual o bucal.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición para la liberación controlada de apomorfina HCl para administración por vía sublingual o bucal y adecuada para tratar una disfunción eréctil.
Antecedentes de la invención
El término "impotencia" se ha utilizado para significar la incapacidad masculina para alcanzar y mantener la erección del pene suficiente para permitir la relación sexual satisfactoria. El término "disfunción eréctil" se ha sugerido como término más preciso "para significar una incapacidad masculina para consegir un pene erecto como parte del proceso general multifacético de la función sexual masculina". Droller, M.J. et al., Impotence, Consensus Development Conference Statement, National Institutes of Health (1993).
La disfunción eréctil puede provenir de causas fisiológicas (disfunción psicógena eréctil) o de causas orgánicas o de una combinación. Las causas orgánicas incluyen patologías fisiológicas, nerviosas, vasculares y hormonales o una combinación de éstas.
La fisiología normal de una erección implica impulsos nerviosos que señalan determinados músculos al relajarse. Estos músculos, cuando se contraen, limitan la circulación sanguínea a través de las arterias en el pene. Cuando se relajan, los músculos permiten un aumento significativo de la circulación sanguínea. El aumento de la circulación sanguínea congestiona con sangre tres grupos de tejidos eréctiles en el interior del pene y el pene se hace menos flácido. El tejido eréctil congestionado y la estructura muscular del pene reducen la presión en las venas adyacentes, limitando la circulación de la sangre fuera del pene. La limitación de la circulación sanguínea aumenta fuera del pene y mantiene la erección.
Las insuficiencias de algunas hormonas, tales como la testosterona, o la elevación de otras, tal como la prolactina, pueden provocar la disfunción eréctil. Muchos fármacos, tal como los diuréticos, antihipertensores, anticonvulsionantes, narcóticos, alcohol y los fármacos psicótropos pueden provocar la disfunción eréctil como efecto secundario. Murray, F.T. et al. Amer. J. Medical Sci. 309: 99-109 (1995).
El daño en los nervios y en los vasos sanguíneos puede proporcionar también una causa orgánica para la disfunción eréctil. Los procesos patológicos pueden implicar varios aspectos. Por ejemplo, la diabetes, que produce daños tanto en los nervios como en los vasos sanguíneos, puede provocar la disfunción eréctil. Un porcentaje significativo de todos los hombres diabéticos padecerán de disfunción eréctil.
Los procedimientos propuestos para el tratamiento de la disfunción eréctil han incluido dispositivos externos, terapia sexual, implantación por intervención quirúrgica de prótesis internas, inyección de fármacos directamente en el pene y medicaciones aplicadas localmente. Ninguno de estos planteamientos es completamente eficaz.
Los dispositivos externos comprenden torniquetes (véase la patente U.S. nº 2.818.855) y las ayudas para la erección en vacío aplicadas externamente. Mientras que algunos médicos consideran los auxilios para la erección aplicados externamente como una primera opción para el tratamiento, algunos pacientes están poco dispuestos a utilizar dichos dispositivos. O'Keefe, M., et al. Medical Clinics of North America 79: 415-434 (1995).
Masters y Johnson observaron que la terapia sexual sintomática al principio era eficaz, pero estudios posteriores no han mostrado resultados impresionantes. La terapia freudiana no parece ser una alternativa atrayente para los pacientes. Vickers, M.A.., et al. J. Urology 149: 1258-1261 (1993).
Se han utilizado dispositivos mecánicos implantados quirúrgicamente, tales como varillas articuladas o sólidas e hinchables, accionadas por resortes o prótesis hidráulicas durante algún tiempo.
La administración de fármacos que efectúan y potencian la erección se da a conocer en la patente U.S. nº 4.127.118 de La Torre. Esta patente da a conocer un procedimiento de tratamiento de la impotencia masculina inyectando en el pene un vasodilatador apropiado, en particular, un agente de bloqueo adrenérgico o un relajante del músculo liso para efectuar y potenciar la erección.
Más recientemente, la patente U.S. nº 4.801.587 de Voss et al. da a conocer la aplicación de una pomada para aliviar la impotencia. La pomada consiste en vasodilatadores de papaverina, hidralazina, nitroprusida de sodio, fenoxibenzamina o fentolamina y un excipiente para favorecer la absorción del agente principal a través de la piel. La patente U.S. nº 5.256.652 de El-Rashidy da a conocer la utilización de una composición tópica acuosa de un vasodilatador tal como la papaverina junto con hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
\newpage
En fechas recientes se ha estudiado el efecto de la apomorfina sobre la tumefacción del pene en pacientes masculinos que padecen impotencia psicógena. Segraves, R.T. et al. J. Urology 145: 1174-1175 (1991). Estos estudios demuestran que mientras que la apomorfina puede provocar de hecho una erección en un paciente masculino psicógeno, la dosis de apomorfina necesaria para conseguir una respuesta eréctil significativa viene acompañada normalmente por náuseas u otros efectos secundarios indeseables graves tales como hipertesión, eritema y sudoración.
Se han publicado estudios que miden la biodisponibilidad, la dosis biodisponible, la velocidad de absorción, la eliminación y el metabilismo para la apomorfina.
Muhtadi, F.J. y M.S. Hifnawy, Analytical Profile of Apomorphine Hydrochloride, en Analytical Profiles of Drug Substances, Klaus Florely ed., vol. 20, Academic Press., Inc. Nueva York (1991). Las vías tradicionales de administración, tales como los comprimidos orales y las preparaciones líquidas se ha demostrado que son relativamente ineficaces para crear una concentración en el plasma sanguíneo para este fármaco, comparadas con la administración parenteral. Sin embargo, se ha investigado la vía de administración sublingual para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En este estudio, se descubrió que la apomorfina sublingual estaba biodisponible aproximadamente en un 10% comparada con la administración parenteral. Deffond, D. et al. J. Neurol. Neurosurg. and Psych. 56: 101-103 (1993).
El documento WO 97/06786 da a conocer una composición farmacéutica para la administración oral que comprende un agonista de dopamina como principio activo, caracterizado porque la composición está en forma de una forma de dosificación de dispersión rápida diseñada rápidamente para liberar el principio activo en la cavidad bucal y la utilización de dicha composición para el tratamiento y/o la evaluación de la enfermedad de Parkinson.
Los comprimidos sublinguales están bien documentados en la bibliografía desde el principio de este siglo. La principal razón para la vía sublingual de administración del fármaco es proporcionar una entrada rápida en acción de potentes fármacos. Otra razón es impedir la primera etapa del metabolismo en el hígado. El término "liberación controlada" cuando se aplica a comprimidos sublinguales está limitado a un máximo de aproximadamente 60 minutos. Los comprimidos sublinguales tradicionales se diseñan normalmente como comprimidos solubles en agua preparados con azúcares solubles en agua tales como sorbitol, lactosa, manitol,, etc. En la bibliografía, lo comprimidos sublinguales de liberación controlada son muy poco frecuentes.
Estas medicaciones sublinguales de liberación temporal se dan a conocer en la patente U.S. nº 3.428.728 concedida a Lowey, (1969), debido quizás al tiempo de residencia limitado en la cavidad sublingual, o a la escasa observancia del paciente, o a la aceptación de tener un cuerpo extraño bajo la lengua durante periodos prolongados de tiempo.
Lowey describrió un comprimido sublingual de liberación controlada preparado por cocción de goma de acacia y sorbitol (por calentamiento) hasta la sequedad parcial seguido de adición de ácido cítrico, coloración y potenciación del sabor seguido de enfriamiento. Los principios activos tales como nitroglicerina, cafeína, guayocolato, amilasa o isoproterenol se añadieron a continuación a la pasta vertible que se puede moldear en comprimidos. Sin embargo, el descubrimiento de Lowey no se puede aplicar para preparar tabletas por compresión.
El documento WO 96/41619 da a conocer una composición que proporciona una liberación relativamente lenta de fármacos solubles en agua, tal como la apomorfina, para administrar por las vías sublingual o bucal. En particular, este documento da a conocer una composición que consiste esencialmente en aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mg de fármaco soluble en agua, un agente osmótico, un excipiente hidrófilo esponjable y un polímero dispersable en agua, en el que la composición presente un índice T_{90} en el intervalo de más de aproximadamente 25 a aproximadamente 300.
El periodo de liberación para una preparación farmacéutica es crítico para la eficacia del fármaco. Una liberación inmediata del fármaco tal como una solución de apomorfina colocada bajo la lengua produce un porcentaje aplastante de efectos secundarios indeseables. Heaton, J.P.W. et al. Recovery of erectile function by the oral administration of apomorphine. Urology 45: 200-206 (1995). Los comprimidos sublinguales de la presente invención proporcionan una liberación controlada de apomorfina HCl relativamente lenta comparada con un comprimido soluble convencional, y por lo tanto reducen drásticamente los efectos secundarios de la apomorfina.
Lo que se necesita es un tratamiento eficaz de la disfunción eréctil psicógena que implica distensiones mecánicas mínimas y efectos secundarios no deseados.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona comprimidos de compresión directa de apomorfina adecuados para administración sublingual o bucal, con un índice T_{90} del periodo de liberación del fármaco comprendido en el intervalo de 30 a 45 minutos y adecuado para el tratamiento de la disfunción eréctil psicógena, que comprende los siguientes componentes (mg/comprimido) y en el que cada componente pasa a través de un tamiz de 30 mesh en la composición R o en la composición S:
\newpage
Composición
Ingrediente (mg/comprimido) R S
Apomorfina HCl, USP \hskip5pt 40,0 \hskip5pt 40,0
Ácido ascórbico, USP \hskip10pt 7,5 \hskip10pt 8,4
Ácido cítrico, anhídro, NF \hskip10pt 5,0 \hskip10pt 5,6
Celulosa microcristalina, NF \hskip5pt 57,0 \hskip5pt 39,2
(Avicel PH102)
Estearato de magnesio, NF \hskip10pt 3,0 \hskip10pt 2,8
Hidroxipropilmetilcelulosa \hskip5pt 12,5 \hskip10pt 8,4
(Methocel E4M Premium, NF)
Lago Turquesa \hskip10pt 3,0 \hskip10pt 2,8
Aspartamo, USP \hskip10pt 2,5 \hskip10pt 2,8
Manitol, USP, en polvo \hskip5pt 19,5 \hskip5pt 30,0
TOTAL, mg/comprimido 150,0 140,0
Los comprimidos de la invención permiten que la apomorfina HCl consiga su concentración terapéutica eficaz en el plasma que está por debajo de una concentración en el plasma en la que aparecen los efectos secundarios indeseables, tales como náuseas y vomitos. Además de esta mejora principal que aparece en la presente invención, el beneficio añadido de la liberación de apomorfina de HCl durante un periodo prolongado de tiempo de comprimido puede aumentar la duración de la actividad terapéutica para la apomorfina HCl.
Los comprimidos de la invención liberan apomorfina HCl a una velocidad controlada para producir el efecto fisiológico deseado de apomorfina HCl mientras que impiden o disminuyen los efectos secundarios tales como hipotensión, náuseas y vomitos que se han asociado a la apomorfina. Los comprimidos de la invención proporcionan de este modo los beneficios terapéuticos de la apomorfina, como por ejemplo, en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina con efectos secundarios mínimos.
Breve descripción de los dibujos
En los dibujos,
la Figura 1 es un gráfico de la disolución de las composiciones de apomorfina por compresión directa de los Ejemplos 2 y 3.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
La presente invención proporciona comprimidos de liberación controlada adecuados para la administración sublingual o bucal de los comprimidos de apomorfina HCl de la invención. El 90 por ciento en peso de la presente apomorfina se libera en una solución acuosa durante un periodo de tiempo en el intervalo de 30 minutos a 45 minutos. En la memoria y reivindicaciones subsiguientes, el periodo de liberación se denomina índice T_{90}. Esto es, las presentes composiciones presentan un índice T_{90} comprendido en el intervalo de 30 minutos a 45 minutos.
Los comprimidos de la invención comprenden celulosa microcristalina como excipiente insoluble en agua cuya estructura porosa se rellena, se reviste o se cubre de apomorfina HCl y manitol como agente osmótico. El sistema de excipiente anterior cargado de fármaco se mezcla con hidroxipropilmetilcelulosa en un polímero dispersable en agua y sometido a compresión directa en un comprimido. En el momento del contacto de los comprimidos de la presente invención con los fluidos biológicos, tal como la saliva, y con la ayuda del agente osmótico, tienen lugar simultáneamente dos fenómenos opuestos.
1. Gelificación de la hidroxipropilmetilcelulosa que ralentiza la difusión del fármaco de la matriz del comprimido.
2. Esponjamiento de la celulosa microcristalina que proporciona más área superficial para la penetración posterior del fluido con formación del canal acuoso, lo que conduce a una difusión o liberación más rápida del principio activo.
El tratamiento de la impotencia psicógena se puede conseguir mediante la administración de los comprimidos de apomorfina de la invención, preferentemente alrededor de 15 a alrededor de 45 minutos antes de la actividad sexual.
La apomorfina se puede representar por la fórmula:
1
y existe en forma de base libre o como una sal ácida de adición. Para los fines de la presente invención, se utiliza el hidrocloruro de apomorfina.
Las composiciones descritas en los Ejemplos permiten la liberación y el control de la absorción por la mucosa de la apomorfina, lo que permite conseguir las concentraciones en el plasma deseadas a la concentración máxima. Las composiciones proporcionan también otros atributos significativos. La apomorfina es un grupo químico inestable en presencia de luz y de oxígeno. La composición de la formulación proporciona la estabilidad única del grupo químico medida por análisis continuo de las preparaciones. Además, la hidroxipropilmetilcelulosa en combinación con la celulosa microcristalina y el manitol funciona como una matriz en la que en presencia de saliva, se esponjan y permiten la liberación suficientemente controlada de la apomorfina, controlando de este modo la concentración del fármaco en el plasma. Además, a estas fórmulas se les puede añadir potenciadores de sabor además de una variedad de edulcorantes para superar el sabor desagradable y amargo después de saborear este fármaco. El objeto de los agentes potenciadores de sabor es doble. En primer lugar: la formulación con sabor potenciado con sabor suave a menta proporciona el deseo del comprimido sublingual (que puede permanecer bajo la lengua hasta 10 minutos). En segundo lugar: la utilización de potenciadores mentolados puede atenuar alguno de los receptores locales eméticos situados en la zona oral/faríngea del paciente. Esto es deseable porque el estímulo localizado de los receptores por la apomorfina puede acentuar las náuseas asociadas a este fármaco.
La estabilidad de la formulación y el efecto estabilizante de la matriz del comprimido son extremadamente valiosos para la puesta en práctica para la presente invención. Se sabe que el hidrocloruro de apomorfina es inestable en presencia del aire y la luz. La apomorfina se oxida rápidamente en varios compuestos de quinona y diquinona cuando este fármaco se expone al aire y a la luz durante periodos relativamente cortos de tiempo. Estas diquinonas formadas de este modo pueden y se dimerizan produciendo compuestos muy conjugados que aparecen en el producto como color visible. Por lo tanto, no solamente está en peligro la potencia de la apomorfina, sino que se puede violar la presentación agradable del producto en su conjunto haciendo al producto inaceptable como producto farmacéutico.
Para superar este problema, se ha desarrollado la matriz del comprimido que proporciona apomorfina con una estabilidad significativa. Esto se realiza por primera vez en la composición del comprimido y en el medio en que se prepara. Es importante para esta invención el procedimiento en el que se añaden los ingredientes para preparar los comprimidos. El procedimiento utilizado al añadir los componentes del producto del fármaco representa un medio físico para desarrollar la sustancia del fármaco con una barrera apropiada que reduce la tensión de oxígeno en la posición física de la sustancia contenida en el fármaco. En el momento de la compresión de la formulación en el producto del fármaco, es decir, el comprimido sublingual, la sustancia del fármaco está bien protegida del oxígeno del ambiente proporcionando a este producto estabilidad propia y buena presentación.
Ejemplo 1 Composición por compresión directa
Se mezclaron composiciones de ingredientes anhidros y se formaron dentro de comprimidos por el procedimiento de compresión directa. Se prepararon composiciones pesando las cantidades de los ingredientes. Cada ingrediente se pasó a través de un tamiz de tamaño apropiado (30 mesh). La apomorfina HCl, ácido ascórbico, aspartamo, lago Turquesa y ácido cítrico se colocaron en un mezclador y se mezclaron durante 5 minutos. Se añadió al mezclador hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E4M, Premium), polímero dispersable en agua, y se continuó la mezcla durante unos 5 minutos adicionales. Se añadió a continuación al mezclador celulosa microcristalina (Avicel PH102) y se continuó la mezcla durante unos 5 minutos adicionales. A continuación, se añadió manitol al mezclador y se mezcló durante unos 5 minutos adicionales. Por último, se añadió al mezclador estearato de magnesio y se mezcló durante unos 2 minutos adicionales para dar una mezcla final en polvo. La mezcla final en polvo se transfirió a una máquina adecuada de fabricar comprimidos, equipada con el fileteado de tamaño apropiado y se comprimió en comprimidos.
Se midió la disolución utilizando el aparato USP tipo II (USP XXIII) agitada a 30 rpm. El medio de disolución fue 700 ml de agua destilada a 37 grados Celsius. Se analizó la apomorfina liberada en el medio por cromatografía líquida a alta presión (HPLC). Se calcularon las constantes cinéticas de disolución (K_{dis}) suponiendo una cinética de liberación de primer orden. Se compararon los comprimidos preparados frente a un comprimido comercial de apomorfina HCl soluble (comprimido de apomorfina de HCl de 6 mg, lote nº 1000AP, Anpro Products, Arcadia, CA.) para la caracterización de la disolución. Los resultados se presentan en la Figura 1.
Ejemplo 2 Composición R por compresión directa
Se preparó la composición R pesando las cantidades de los ingredientes, relacionadas en la Tabla siguiente, mezclando los ingredientes y formando los comprimidos por el procedimiento de compresión directa descrito en el
Ejemplo 1.
Se midió la disolución de los comprimidos tal como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la figura 1. Los índices de T_{90} obtenidos estaban en el intervalo de 35 a 45 minutos.
Ejemplo 3 Composición S por compresión directa
Se preparó la composición S pesando las cantidades de los ingredientes, relacionadas en la Tabla siguiente, mezclando los ingredientes y formando los comprimidos por el procedimiento de compresión directa descrito en el
Ejemplo 1.
Se midió la disolución de los comprimidos tal como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la Figura 1. Los índices de T_{90} obtenidos estaban en el intervalo de 35 a 45 minutos.
TABLA Composiciones por compresión directa
Ingrediente (mg/comprimido) R S
Apomorfina HCl, USP \hskip5pt 40,0 \hskip5pt 40,0
Ácido ascórbico, USP \hskip10pt 7,5 \hskip10pt 8,4
Ácido cítrico, anhídro, NF \hskip10pt 5,0 \hskip10pt 5,6
Celulosa microcristalina, NF \hskip5pt 57,0 \hskip5pt 39,2
(Avicel PH102)
Estearato de magnesio, NF \hskip10pt 3,0 \hskip10pt 2,8
Hidroxipropilmetilcelulosa \hskip5pt 12,5 \hskip10pt 8,4
(Methocel E4M Premium, NF)
Lago Turquesa \hskip10pt 3,0 \hskip10pt 2,8
Aspartamo, USP \hskip10pt 2,5 \hskip10pt 2,8
Manitol, USP, en polvo \hskip5pt 19,5 \hskip5pt 30,5
TOTAL, mg/comprimido 150,0 140,0

Claims (1)

1. Comprimido de apomorfina por compresión directa adecuado para administración sublingual o bucal, con un índice T_{90} del periodo de liberación del fármaco comprendido en el intervalo de 30 a 45 minutos y adecuado para el tratamiento de la disfunción eréctil psicógena, que comprende los siguientes componentes (mg/comprimido) y en el que cada componente pasa a través de un tamiz de 30 mesh en la composición R o en la composición S:
Composición Ingrediente(mg/comprimido) R S Apomorfina HCL, USP \hskip5pt 40,0 \hskip5pt 40,0 Ácido ascórbico, USP \hskip10pt 7,5 \hskip10pt 8,4 Ácido cítrico, anhídro, NF \hskip10pt 5,0 \hskip10pt 5,6 Celulosa microcristalina, NF \hskip5pt 57,0 \hskip5pt 39,2 (Avicel PH102) Estearato de magnesio, NF \hskip10pt 3,0 \hskip10pt 2,8 Hidroxipropilmetilcelulosa \hskip5pt 12,5 \hskip10pt 8,4 (Methocel E4M Premium, NF) Lago Turquesa \hskip10pt 3,0 \hskip10pt 2,8 Aspartamo, USP \hskip10pt 2,5 \hskip10pt 2,8 Manitol, USP, en polvo \hskip5pt 19,5 \hskip5pt 30,0 TOTAL, mg/comprimido 150,0 140,0
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