KR20160090312A - 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 용량 단위의 조합 - Google Patents

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카를로스 니에토 아바드
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라보라토리오 레이흐 호프레, 에스.아.
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Abstract

본 발명은 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 용량 단위의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 경구 투여를 위한 약학적 또는 수의학적 액상 조성물의 용량 단위의 조합에 관한 것이고, 투여는 암컷 포유류에: (a) 첫째로, 10mg의 니페디핀을 포함하는 약학적 또는 수의학적 액상 조성물의 용량 단위; (b) 각각 7.5mg의 니페디핀을 포함하는, 약학적 또는 수의학적 액상 조성물의 1 내지 4 용량 단위가 이어지는 투여를 포함한다, 각각의 용량 단위는 적절한 시간 주기에서 순차로 투여되며; 그리고 시간의 주기에서 투여된 니페디핀의 최대량은 17.5mg 내지 40mg으로 구성된다.

Description

조산 조건의 치료에서 사용을 위한 용량 단위의 조합{A COMBINATION OF DOSAGE UNITS FOR USE IN THE TREATMENT OF PRE-TERM LABOUR CONDITION}
본 발명은 약학 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 조산 조건의 치료를 위한 용량 단위의 조합의 개발에 관한 것이다.
임신 37주 미만에서 탄생으로서 정의된, 조산은 출산전후의 사망률 및 이환율에 대한 주요 기여인자이고, 생존 및 삶의 질 모두의 측면에서 불리한 유아 결말의 결정적 요인이다. 혜택은 예를 들어 코르티코스테로이드가 태아의 폐 성장을 촉진하도록 투여되는 것을 가능하게 하는 것에 의한 것과 같은, 임신의 연장으로부터 확인되었다.
광범위한 활성 성분은 그러한 동시 처치가 이루어질 시간을 허용하기 위해 자궁경부 확장(조산)을 야기하는 일반적인 자궁 수축을 억제하도록 사용되었다. 현재 사용에서 자궁수축억제제의 일부는 베타미메틱(예를 들어, 리토드린, 살부타몰 및 테르부탈린과 같음), 및 칼슘 채널 차단제(니페디핀과 같음)를 포함한다.
베타미메틱은 정맥 안으로 투여될 때 7일까지 지연 전달에 효과적인 것으로 보여진다. 그럼에도, 그들은 폐수종에 의해 야기된 빈맥, 저혈압, 떨림, 생화학적 방해의 범위, 및 임산부 사망과 같은 심각한 임산부 부작용을 포함하는, 높은 빈도의 불쾌한 부작용을 가진다.
대안적으로, 자궁근 세포로의 세포외 칼슘 이온의 유입을 방지하는 인간의 자궁근에 대한 강한 이완제 효과 때문에 칼슘 채널 차단제는 또한 자궁수축억제제로서 사용되어야만 한다. 가장 폭넓게 사용된 칼슘 채널 차단제는 디하이드로피리딘 그룹에 속하는 니페디핀이다.
니페디핀은 베타미메틱제보다 조산억제제로서 더 효과적인 것으로 나타났다. 그러므로, 니페디핀은 절박한 조산의 치료를 위한 다른 전통적인 조산억제제에 바람직하다. 킹 등에 의해 검토된 연구는 30mg/일 내지 160mg/일의 범위에 있는 조산 수축을 정지하는 고용량 용법, 및 수주 동안 지속하는 유지 치료 동안 40-120mg/일의 용량 용법을 사용했다(킹 제이에프 등 코크런 데이터베이스의 체계적 리뷰 2003, 1호 기술 번호. CD002255 참조).
그것은 조산의 위험의 경우에 부인과학 프로토콜에 의해 추천되었기 때문에, 조산 수축을 정지하는 니페디핀의 용량 용법은 경구로 또는 설하로 투여된 10 내지 30mg의 용량을 투여하는 것을 포함하고, 24 내지 72시간으로 이루어진 시간의 주기 동안 매 4 내지 8시간마다 경구로 투여된 10 내지 20mg의 뒤이은 용량에 의해 이어진다.
그럼에도, 위에 언급된 이들과 같은 고용량으로 중간으로 단시간 작용하는 니페디핀의 사용은 여전히 고혈압 효과와 연관된 일부 부작용을 야기한다. 그러므로, 부작용을 감소시키는 노력은 니페디핀의 용량의 감소에 초점을 맞춘다. 특히, 최신 부인과학 프로토콜은 조산이 지속된다면, 최대량의 니페디핀이 제 1 시간에 40mg인 경우에, 경구으로 투여된 초기 용량 10mg의 니페디핀의 투여, 뒤이어 매 15-20분마다 경구으로 투여된 10mg의 용량이 이어지는 것을 추천한다.
임상 및 약전에 따른 경구 액상 조성물 니페디핀은 고형 경구 조성물의 용량 및 투여 제한을 극복하도록 개발되었다. 니페디핀의 액상 경구 조성물은 약물의 가장 생물약제학적으로 효율적인 형태인 것으로 나타났다.
각각의 개별적인 용량 용법에 요구된 특정 용량으로 병원 사용을 위한 가장 흔한 액상 조성물은 벌크 니페디핀 또는 즉방성 정제로부터 즉석 현탁액의 제조에 의해 얻어진다(헬린-타니넨, 엠.제이. 임상 약학 치료; 2001, 26, 49-57 참조). 이들 조성물은 흡수를 감소시키고 조성물의 재현성 그리고 따라서 효능의 가변성을 손상시키는 니페디핀의 열악한 용해율에 의해 손상되는 것으로 알려져 있다.
대안적으로, 니페디핀의 즉방성을 위한 시판 경구 소프트 젤라틴 캡슐 아달라트® 역시 그러한 즉석 현탁액의 제조를 위해 사용되었다. 불행히, 알달라트는 고용량의 니페디핀이 요구되는 경우에 사용될 수 없는 그러한 양의 PEG를 포함한다. 또한, 아달라트 조성물이 지속적인 방출 형태에서조차, 투여될 때 큰 양의 가변성의 니페디핀 세럼 레벨이 문헌에 설명되었다(마린, 티. 제트. 등, 산과 및 부인과학지, 2007, 27 3호, 260-263쪽). 따라서, 아달라트 조성물은 조산의 치료 및/또는 연장에서 각 환자의 요구사항을 위한 용량 조절을 허용하지 않는다.
그러므로, 니페디핀의 특정 용량 용법의 투여에 의해 조산의 치료에서의 개선에도 불구하고, 더 효율적이고 안전한 조산 치료법을 갖는 것이 여전히 요구될 수 있다.
발명자는 더 적은 암컷의 부작용을 포함하는 암컷 포유류에서 조산 조건을 치료하고, 치료의 독성 위험 및 무효과를 감소시키는 니페디핀 흡수의 개인 간의 가변성을 감소시키기 위한 니페디핀의 용량 단위의 더 효율적이고 안전한 조합을 발견했다.
본 발명의 용량 단위의 조합은 해당 기술분야의 상태의 치료보다 제 1 시간에서 활성 성분의 동일하거나 더 적은 양을 투여하는 것을 포함한다. 그럼에도, 제 1 시간에서 투여된 니페디핀에 상관없이 본 발명의 용량 단위의 조합은 일일당 니페디핀의 총량을 감소시키는 것을 허용한다. 추가적으로, 본 발명의 용량 단위의 조합은 현재 사용된 치료보다 더 낮은 총 약물 노출(AUC)을 달성하는 것을 허용한다(표 1 참조). 따라서, 본 발명의 치료는 활성 성분에 연관된 암컷의 부작용이 거의 또는 전혀 없다.
본 발명의 용량 단위의 조합은 또한 공지된 치료보다 니페디핀의 더 높은 최대 농도(Cmax)를 달성하는 것을 허용하여, 조산을 지연시키고 그리고/또는 정지시키는 것에서 더 효율적이게 된다(표 1 참조).
또한, 처음에, 10mg의 니페디핀을 포함하는 일 용량 단위; 이어서 각각 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 4 용량 단위로 이루어지는 본 발명의 조합은 제 1 시간내에 투여되는 니페디핀의 최대량을 유지하면서(즉, 40mg), 추가적인 용량의 투여를 허용한다. 그것은 니페디핀에 연관된 부작용을 증가시키지 않고, 추가적인 성공의 기회가 있기 때문에 유리하다, 사실상, 부작용은 감소될 수 있다.
따라서, 본 발명은 조산 조건의 치료에서의 사용을 위한, 성분 100% w/w의 총계인; a) 0.1% 내지 1% w/w 양으로 구성된 니페디핀; b) 38% 내지 58% w/w 양으로 구성되는 에탄올; c) 4% 내지 12% w/w 양으로 구성된 물; d) 30% 내지 50% w/w양으로 구성된 글리세린; 및 e) 선택적으로, 다른 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제를 포함하는 경구 투여를 위한 약학적 또는 수의학적 액상 조성물의 용량 단위의 조합을 제공하고, 치료는 암컷 포유류에: (a) 처음에, 10mg의 니페디핀을 포함하는 약학적 또는 수의학적 액상 조성물의 일 용량 단위; (b) 각각 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 약학적 또는 수의학적 액상 조성물의 1 내지 4 용량 단위가 이어지는 투여를 포함하고, 각각의 용량 단위는 적합한 시간 단위에서 순차로 투여되고; 그리고 시간의 주기에 투여된 니페디핀의 최대량은 17.5mg 내지 40mg으로 구성된다.
바람직하게, 본 발명의 용량 단위에는 폴리에틸렌글리콜이 실질적으로 거의 없고 그것은 폴리에틸렌 글리콜의 양이 0% 내지 0.1% w/w로 구성됨을 의미한다.
또한 바람직하게, 본 발명의 용량 단위에는 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스터, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스터, 및 폴리에틸렌 글리콜 옥시스테아레이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된 폴리에틸렌 글리콜의 유도체가 실질적으로 거의 없고, 이것은 폴리에틸렌 글리콜의 유도체의 양이 0% 내지 0.1% w/w로 구성됨을 의미한다.
본 발명은 더 적은 암컷의 부작용을 포함하는 암컷 포유류에서 조산 조건을 치료하고, 치료의 독성 위험 및 무효과를 감소시키는 니페디핀 흡수의 개인 간의 가변성을 감소시키기 위한 니페디핀의 용량 단위의 더 효율적이고 안전한 조합이다.
도 1은 본 발명의 치료 A(■ 심볼), 본 발명의 치료 B(▲ 심볼), 및 비교 치료 E(◇ 심볼)에 대응하는 용량 단위의 조합의 경구 투여 후에 플라즈마 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 치료 C(실선), 및 비교 치료 F(불연속선)에 대응하는 용량 단위의 조합의 경구 투여 후에 플라즈마 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 치료 D(실선) 및 비교 치료 F(불연속선)에 대응하는 용량 단위의 조합의 경구 투여 후에 플라즈마 농도-시간 곡선을 나타낸다.
본 발명에서, 용어 조산의 "치료"는 암컷 포유류의 조산을 지연시키거나 대안적으로 정지시키는 것에 의해 조산을 지연시킨다는 사실을 말한다.
용어 "약학적 용량 단위"는 약물학적으로 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제를 포함하고 인간에 실제로 투여되거나, 그것에 의해 투약되는 약학적 개체를 말한다. 용어 "약학적 용량 단위"는 또한 특히, 약학적 조성물이 개별적으로 패키지될 때는 물론, 재사용가능하지 않은 패키지를 포함한다. 또한, 본 발명의 "약학적 용량 단위"는 앞서 제조된 더 큰 용량 단위로부터 얻어질 수 있다. 이들 더 큰 용량 단위는 "멀티도스 용량 단위"로서 공지되어 있다.
용어 "수의학적 용량 단위"는 약물학적으로 활성 성분으로 구성되고 실제로 동물에 투여되거나 그것에 의해 취해지는 수의학적 개체를 말한다. 용어 "수의학적 용량 단위"는 또한 특히 수의학적 조성물이 개별적으로 패키지될 때는 물론, 재사용가능하지 않은 패키지를 포함한다. 또한, 본 발명의 "수의학적 용량 단위"는 앞서 제조된 더 큰 용량 단위로부터 얻어질 수 있다. 이들 더 큰 용량 단위는 "멀티도스 단위"로서 공지되어 있다.
표현 "약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제"는 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비이클을 말한다. 각각의 성분은 약학적 또는 수의학적 용량 단위의 다른 성분과 호환가능하다는 관점에서 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능해야만 한다. 그것은 또한 합리적인 혜택/위험 비율에 비례하는 초과 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉해서 사용하기에 적합해야만 한다.
실시예에서 포유류는 인간이고, 본 발명의 조성물은 경구 투여를 위한 약학적 액상 조성물이다.
본 발명의 실시예에서, 치료는 조산 조건을 지연하는 것을 포함하고; 바람직하게 치료는 24 내지 48 시간의 조산 조건을 지연시키는 것을 포함한다. 대안적인 실시예에서 치료는 조산 조건을 정지시키는 것을 포함한다. 조산은 탄생이 임신 37주까지인 온전한 주기 탄생으로 간주될 수 있을 때까지 필요한 동시 처치가 수행되거나 심지어 정지되기에 충분할 만큼 오래 지연될 수 있기 때문에 유리하다.
실시예에서, 본 발명의 치료에서, 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 뒤이은 용량 단위(b)의 각각은 5 내지 20분으로 이루어진 시간의 주기에서 순차로 투여되고; 바람직하게 10 내지 18분으로 이루어진 시간의 주기; 더 바람직하게 매 15분 마다 투여되고, 17.5mg 내지 40mg로 구성되는 시간의 주기에 투여된 니페디핀의 최대양이다.
특정 실시예에서, 본 발명의 치료는 (a) 첫째로, 10mg의 니페디핀을 포함하는 용량 단위; (b) 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 하나의 용량 단위씩 이어지는 투여를 포함한다. 또 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 치료는 (a) 첫째로, 10mg의 니페디핀을 포함하는 용량 단위; (b) 각각의 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 2 용량 단위씩 이어지는 투여를 포함한다. 또 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 치료는 (a) 첫째로, 10mg의 니페디핀을 포함하는 용량 단위; 각각 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 3 용량 단위씩 이어지는 투여를 포함한다. 또 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 치료는 (a) 첫째로, 10mg의 니페디핀을 포함하는 일 용량 단위; 각각의 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 4 용량 단위씩 이어지는 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 실시예에서, 본 발명의 치료는 유지의 용량 단위를 투여하는 것을 더 포함한다. 따라서, 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 용량 단위의 조합은 적절한 시간 주기에서 하나 이상의 추가적인 용량 단위(c)를 투여하는 것을 더 포함하고, 하루에 160mg의 하루 주기에서 암컷 포유류에 투여되는 니페디핀의 최대량이고; 투여된 각각의 추가적인 용량 단위(c)는 니페디핀의 7.5mg 내지 22.5mg의 니페디핀의 양을 포함하고; 바람직하게 투여된 각각의 추가적인 용량 단위(c)는 7.5mg 내지 15mg의 니페디핀의 니페디핀양을 포함하고; 더 바람직하게 투여된 각각의 추가적인 용량 단위(c)는 7.5mg의 니페디핀의 양을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 추가적인 용량 단위(c)를 투여하는 것을 더 포함하는 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 용량 단위의 조합에서, 적절한 시간 주기는 6 내지 8시간으로 이루어진다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 추가적인 용량 단위(c)를 투여하는 것을 더 포함하는 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 용량 단위의 조합에서, 치료는 72시간의 주기 동안; 바람직하게 48시간의 주기 동안 수행된다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 추가적인 용량 단위(c)를 투여하는 것을 더 포함하는 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 용량 단위의 조합에서, 하루에 100mg; 바람직하게 하루에 70mg을 하루 주기에 암컷 포유류에 투여되는 니페디핀의 최대량이다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 추가적인 용량 단위(c)를 투여하는 것을 더 포함하는 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 용량 단위의 조합에서, 각각의 추가적인 용량 단위(c)는 7.5mg의 니페디핀의 양을 포함하고; 6 내지 8시간의 시간 주기에 투여되고; 그리고 치료는 72시간의 주기에서 수행된다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 추가적인 용량 단위(c)를 투여하는 것을 더 포함하는 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 용량 단위의 조합에서, 각각의 추가적인 용량 단위(c)는 7.5mg의 니페디핀의 양을 포함하고; 각각 6시간마다 투여되고; 그리고 치료는 72시간의 주기에서 수행된다.
본 발명에서, 분명히 언급되지 않는다면, 모든 백분율은 통합된 액상 약학적 또는 수의학적 용량 단위의 총 중량에 대해서 중량으로 주어진다.
본 발명에서, 용어 "액상"은 경구 용도로 의도된 경구 투여를 위한 약학적 또는 수의학적 조성물을 말하고 약학적 또는 수의학적 조성물을 말하고, 여기서 약학적 또는 수의학적 제품, 즉, 니페디핀, 및 첨가제는 용매 시스템에서 부분적으로 또는 완전히 용해되고; 바람직하게 용매 시스템에서 완전히 용해된다. 바람직한 실시예에서, 경구 투여를 위한 약학적 또는 수의학적 액상 조성물은 용액이다.
본 발명의 특정 실시예에서, 본 발명의 용량 단위는 임의의 다른 가용화제 또는 희석제로부터 실질적으로 거의 없다, 즉, 임의의 다른 가용화제 또는 희석제의 양은 0% 내지 0.1% w/w로 구성된다.
본 발명의 각각의 용량 단위에서 글리세린의 양은 30% 내지 50%; 바람직하게, 40% 내지 46%; 더 바람직하게 42% 내지 44%로 구성된다.
본 발명의 각각의 용량 단위에서 에탄올의 양은 38% 내지 58%; 바람직하게 43% 내지 53%; 더 바람직하게 45% 내지 50%로 구성된다.
본 발명의 각각의 용량 단위에서 물의 양은 4% 내지 12%; 바람직하게, 6% 내지 10%; 더 바람직하게, 7% 내지 9%로 구성된다.
특정 실시예에서, 본 발명의 각각의 용량 단위는 다음의 조성물을 가진다: a) 0.1% 내지 1.0% 양으로 구성된 니페디핀; b) 43% 내지 53% 양으로 구성된 에탄올; c) 6% 내지 10% 양으로 구성된 물; 및 d) 40% 내지 46% 양으로 구성된 글리세린.
또 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 각각의 용량 단위는 다음의 조성물을 갖는 용액이다: a) 0.3% 내지 0.7% 양으로 구성된 니페디핀; b) 45% 내지 50% 양으로 구성된 에탄올; c) 7% 내지 9% 양으로 구성된 물; d) 42% 내지 44% 양으로 구성된 글리세린. 바람직하게, 각각의 용량 단위는 e) 0.05% 내지 0.5% 양으로 구성된 적어도 하나의 방부제; f) 0.02% 내지 0.8% 양으로 구성된 적어도 하나의 스위트너; 및 g) 선택적으로 적어도 하나의 착색제 또는 향미제, 양에서 그들 각각은 0.01% 내지 0.07%로 구성된다.
본 발명의 실시예에서, 본 발명의 각각의 용량 단위는 또한 방부제, 스위트너, 착색제 및 향미제와 같은 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 각각의 용량 단위에 적합한 방부제는 페녹시에탄올, 이미두레아, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤 및 그것의 염, 및 그들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직한 방부제는 에틸 및 메틸파라벤 염 및 그들의 혼합물이다.
본 발명의 각각의 용량 단위에 적합한 스위트너는 예를 들어, 말티톨, 아스파탐, 에리스리톨, 락티톨, 프룩토스, 수크로스, 알리탐, 헤스페레딘, 네오헤스페레딘 디하이드로칼콘, 시클라메이트 염, 사카린 또는 아세설팜일 수 있다.
또한, 본 발명의 각각의 용량 단위는 제품의 맛과 외관을 개선하기 위해, 해당 기술분야의 당업자에 의해 공지된 이들로부터 선택된 향미제 및 착색제를 포함할 수 있다.
다른 종래의 첨가제, 예를 들어, 완충제 시스템, 점도 증가제, 추가적인 스위트너, 및 그들의 혼합물이 본 발명의 용량 단위에 사용될 수 있다.
모든 이전 실시예에서, 성분의 총계는 100% w/w이다.
본 발명의 용량 단위는 해당 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 적절한 첨가제 및/또는 부형제, 및 그들의 양은 해당 기술분야의 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
예시로서, 본 발명에 따른 용량 단위는 처음에 총 조성물의 0.1% 내지 1% 양으로 구성된 니페디핀과, 스위트너, 방부제 또는 착향제를 포함할 수 있는, 총 조성물의 43% 내지 53%로 구성된 에탄올의 양을 포함하는 에탄올 수용액을 혼합하고, 그리고 선택적으로, 그런 후에 총 조성물의 40% 내지 46%로 구성된 글리세린을 추가하는 것에 의해 제조될 수 있다. 그 후에, 선택적으로 추가적인 스위트너 또는 향미제와 총 조성물의 6% 내지 10%로 구성된 총 함량이 용해될 때까지 물이 첨가된다. 성분의 총계는 100%이다.
액상 용액은 통합된 도스 또는 멀티도스 용기에 포장될 수 있다, 예를 들어, 앰플, 바이얼, 프리필 주사기, 카트리지 또는 백(Bag)이다. 최종 용액은 주사기, 드로퍼, 또는 임의의 적합한 양적 디바이스에 의해 복용되고 투여될 수 있다. 바람직하게, 용액은 주사기에 의해 복용된다. 본 발명은 또한 조산 조건의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 니페디핀의 사용으로서 제조될 수 있다, 여기서 약제는 성분 총계 100% w/w인; a) 0.1% 내지 1% w/w 양으로 구성된 니페디핀; b) 38% 내지 58%로 구성되는 양으로 에탄올; c) 4% 내지 12%로 구성되는 양으로 물; d) 30% 내지 50% w/w로 구성되는 양으로 글리세린; 및 e) 선택적으로, 다른 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제를 포함하는 경구 투여를 위한 약학적 또는 수의학적 액상 조성물이고; 그리고 치료는 암컷 포유류에: (a) 첫째로, 10mg의 니페디핀을 포함하는 약학적 또는 수의학적 액상 조성물의 용량 단위; (b) 각각 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 약학적 또는 수의학적 액상 조성물의 1 내지 4 용량 단위씩 이어지는 투여를 포함하고, 각각의 용량 단위는 적절한 시간 주기에서 순차로 투여되고; 17.5mg 내지 40mg로 구성된 시간의 주기에서 투여된 니페디펜의 최대량이다.
그것은 또한 조산 조건을 겪는 암컷 포유류의 치료를 위한 방법에 관한 것이고, 그 방법은 언급된 포유류에: (a) 첫째로, 10mg의 니페디핀을 포함하는 일 용량 단위의 약학적 또는 수의학적 액상 조성물; 각각 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 약학적 또는 수의학적 액상 조성물의 1 내지 4 용량 단위를 투여하는 것을 포함하고, 각각의 용량 단위는 적절한 시간 주기에 순차로 투여되고; 17.5mg 내지 40mg로 구성된 시간의 주기에서 투여된 니페디핀의 최대량인, 약학적 또는 수의학적 액상 조성물은 성분 총계 100% w/w인; a) 0.1% 내지 1% w/w 양으로 구성된 니페디핀; b) 38% 내지 58%w/w 양으로 구성된 에탄올; c) 4% 내지 12% w/w 양으로 구성된 물; d) 30% 내지 50% w/w 양으로 구성된 글리세린; 및 e) 선택적으로, 다른 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제를 포함하는 경구 투여를 위한 것이다.
설명 및 청구항에 걸쳐 단어 "구성하다" 및 그 단어의 변형은 다른 기술적 특징, 첨가제, 성분 또는 단계를 배제하도록 의도되지 않는다. 또한, 단어 "구성하다"는 "구성되는"의 경우를 포함한다. 본 발명의 추가적인 목적, 이점 및 특징은 설명의 검토 시에 해당 기술분야의 당업자에게 명백해질 것이고 또는 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있다. 다음의 실시예 및 도면은 도시에 의해서 제공되고, 그들은 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다. 도면에 관련된 그리고 청구항에 괄호에 위치된 도면 부호는 단지 청구항의 이해도를 증가시키려는 목적을 위한 것이고, 청구항의 범위를 제한하는 것으로 해석될 수 없다. 또한, 본 발명은 여기 설명된 특정 그리고 바람직한 실시예의 모든 가능한 조합을 포함한다.
실시예
실시예 1. 니페디핀의 경구 용액
1.1. 제조를 위한 공정
각각의 용량 단위 (a), (b), 및 (c)는 다음의 표의 성분으로부터 제조될 수 있다:
Figure pct00001
각각의 용량 단위 (a), (b), 또는 (c)의 제조 공정은 다음과 같았다:
소듐 시클라메이트 및 착색제 E-110은 수용액 Ⅰ을 얻도록 물에 용해되었다.
알코올 용액은 알코올 용액 Ⅰ을 얻도록 에틸파라벤, 소듐 사카린 및 에탄올 96°에서 향미제를 용해하여 제조되었다.
니페디핀은 알코올 용액 Ⅰ에 첨가되었고 혼합물은 균질화되었다. 그런 후에, 글리세린이 첨가되었고 용액은 알코올 용액 Ⅱ를 얻도록 혼합되었다. 혼합물이 균질화될 때, 수용액 Ⅰ이 알코올 용액 Ⅱ에 첨가되었고 혼합물이 균질화되었다. 부피가 물로 맞춰지고 용액이 적절한 균질액(용액 A)을 얻을 때까지 혼합되었다.
결과 균질액 A로부터, 2ml의 일부가 본 발명의 10mg의 니페디핀을 포함하는 용량 단위(a)를 얻도록 추출되었다.
또한, 결과 균질액 A로부터, 1.5ml의 일부가 본 발명의 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 용량 단위(b)를 얻도록 추출되었다.
본 발명에 따라 사용되는 추가적인 용량 단위(c)를 위해 대응하는 일부가 요구되는 양의 니페디핀을 포함하는 용량 단위를 얻도록 추출된다.
실시예 2. 비교 생물학적 이용가능성 및 약동학 분석
A. 방법
생물학적 이용가능성은 활성 성분이 약학적 형태로부터 흡수되고 체순환에서 이용가능해지는 비율 및 범위를 의미한다. 생물학적 이용가능성은 체순환에서 약물의 순차적 측정에 의해 평가된다. 이들 순차적 측정은 곡선(AUC) 하에 용량-맞춰진 영역, 최대 관찰된 농도(Cmax) 및 Cmax가 도달될 때의 시간(tmax)을 포함하는 일부 중요한 약동학 파라미터가 계산될 수 있는, 플라즈마 농도-시간 곡선을 제공한다. AUC는 체순환에서 흡수된 약물의 양의 평가를 제공하는 한편, tmax 및 Cmax는 흡수율을 반영한다.
모든 약동학 파라미터는 윈논린-프로 2.1 소프트웨어를 사용하여 결정되었다.
분석의 목적은 자궁수축억제제 효능 및 테스트된 용량 용법에 연관된 부작용을 테스트하는 것이다.
B. 치료
다음의 치료가 분석되었다:
치료 A
실시예 1에서 모두 얻어진 10mg의 니페디핀을 포함하는 용량 단위(a) 및 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 용량 단위(b)가 다음의 용량 용법으로 투여된다:
-(ⅰ): 0시간에서 투여된 10mg의 1 용량 단위(a); 및
-(ⅱ): 0.25시간, 0.50 시간, 및 0.75시간에서 투여된 7.5mg의 3 용량 단위(b); 및
치료 B
실시예 1에서 모두 얻어진 10mg의 니페디핀을 포함하는 용량 단위(a) 및 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 용량 단위(b)가 다음의 용량 용법으로 투여된다.
-(ⅰ): 0시간에서 투여된 10mg의 1 용량 단위(a); 및
-(ⅱ): 0.25시간, 0.50시간, 및 0.75시간; 및 1시간에서 투여된 7.5mg의 4 용량 단위(b); 및
치료 C
실시예 1에서 얻어진 10mg의 니페디핀을 포함하는 용량 단위(a), 용량 단위(b), 및 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 용량 단위(c)가 다음의 용량 용법으로 투여된다:
-(i): 0시간에서 투여된 10mg의 1 용량 단위(a);
-(ⅱ): 0.25시간, 0.50시간, 및 0.75시간에서 투여된 7.5mg의 3 용량 단위(b); 및
-(ⅲ): 매 6시간(즉, 7시, 13시, 및 19시에)마다 투여된 7.5mg의 3 용량 단위(c).
치료 D
실시예 1에 얻어진 10mg의 니페디핀을 포함하는 용량 단위(a), 용량 단위(b), 및 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 용량 단위(c)는 다음의 용량 용법에 따라 투여된다:
-(i): 0시간에서 투여된 10mg의 1 용량 단위(a);
-(ⅱ): 0.25시간, 0.50시간, 및 0.75시간; 및 1시간에서 투여된 7.5mg의 4 용량 단위(b); 및
-(ⅲ): 매 6시간(즉, 7시, 13시, 및 19시에)마다 투여된 7.5mg의 3 용량 단위(c).
비교 치료 E
10mg를 함유하는 아달라트의 소프트 겔 캡슐이 다음의 용량 용법으로 투여된다:
-(ⅰ): 0시간; 0.33시간, 0.67시간, 및 1시간에서 투여된 10mg의 4 용량.
비교 치료 F
10mg의 니페디핀을 함유하는 아달라트의 소프트 겔 캡슐이 다음의 용량 용법으로 투여된다:
-(i): 0시간; 0.33시간, 0.67시간, 및 1시간에서 투여된 10mg의 4 용량 단위;
-(ⅱ): 매 6시간(즉, 7시, 13시, 및 19시에)마다 투여된 10mg의 3 용량 단위(c).
C. 결과
Cmax 및 AUC의 값은 물론, 제 1 시간에 투여된 니페디핀의 양, 일일당 투여된 니페디핀의 총량이 표 1에 요약된다:
Figure pct00002
표 1에 결과 데이터로부터 추출된 바와 같이, 본 발명(C)의 치료는 비교 치료(F)(즉, 1676.40)보다 더 낮은 AUC(즉, 1465.96)를 나타낸다. 추가로, 본 발명의 치료가 제 1 시간(치료 D)에서 니페디핀의 4 용량의 투여를 포함할 때조차, 본 발명의 치료에서 일일당 투여된 니페디핀의 총량(C-D)(55 및 62.5mg)은 비교 치료에서 총량보다 더 낮고; 심지어 약 60mg/일이거나 그보다 작다. 결과적으로, 본 발명의 치료는 활성 성분의 치료적 활성에 연관된 암컷의 부작용이 거의 또는 전혀 없다.
다른 한편으로, 본 발명의 치료(A-D)는 비교 치료(E-F)(즉, 284.487)보다 증가된 Cmax(즉, 331.561, 및 374.299)를 나타낸다. 결과적으로, 본 발명의 치료는 조산에 대한 치료에 사용을 위해 해당 기술분야에 개시된 이들보다 더 효율적이다.
결과는 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 본 발명의 용량 용법이 해당 기술분야의 상태의 것보다 더 효율적이고 안전함을 나타낸다.

Claims (15)

  1. 조산 조건의 치료에서 사용을 위해, 총계 성분 100% w/w인,
    a) 0.1% 내지 1% w/w의 양으로 구성된 니페디핀;
    b) 38% 내지 58% w/w의 양으로 구성된 에탄올;
    c) 4% 내지 12% w/w의 양으로 구성된 물;
    d) 30% 내지 50% w/w의 양으로 구성된 글리세린; 및
    e) 선택적으로, 다른 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제;를 포함하는 경구 투여를 위한 약학적 또는 수의학적 액상 조성물의 용량 단위의 조성물로서,
    상기 치료는:
    (a) 첫째로, 10mg의 니페디핀을 포함하는 약학적 또는 수의학적 액상 조성물의 용량 단위;
    (b) 각각 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 약학적 또는 수의학적 액상 조성물의 1 내지 4 용량 단위를 암컷 포유류에 투여하는 것을 포함하고, 각각의 용량 단위는 적절한 시간 주기에서 순차로 투여되고; 그리고
    시간의 주기에 투여된 니페디핀의 최대량은 17.5mg 내지 40mg로 구성되는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 용량 단위의 조합.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 포유류는 인간인 것을 특징으로 하는 사용을 위한 용량 단위의 조합.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    각각의 용량 단위(b)는 5 내지 20분으로 이루어진 시간 주기에서 순차로 투여되는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 용량 단위의 조합.
  4. 제 3항에 있어서,
    각각의 용량 단위(b)는 10 내지 18분으로 이루어진 시간 주기에서 순차로 투여되는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 용량 단위의 조합.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료는:
    (a) 첫째로, 10mg의 니페디핀을 포함하는 일 용량 단위; (b) 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 하나의 용량 단위씩 이어지고; 또는 대안적으로
    (a) 첫째로, 10mg의 니페디핀을 포함하는 일 용량 단위; (b) 각각의 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 2 용량 단위씩 이어지는 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 용량 단위의 조합.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료는: (a) 첫째로, 10mg의 니페디핀을 포함하는 용량 단위; (b) 각각의 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 3 용량 단위씩 이어지는 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 용량 단위의 조합.
  7. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료는: (a) 첫째로, 10mg의 니페디핀을 포함하는 용량 단위; 각각 7.5mg의 니페디핀을 포함하는 4 용량 단위씩 이어지는 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 용량 단위의 조합.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    일일당 160mg의 하루 주기에서 암컷 포유류에 투여되는 최대량의 니페디핀인, 적절한 시간 주기에서 하나 이상의 추가적인 용량 단위(c)를 투여하는 것을 더 포함하고; 추가된 각각의 추가적인 용량 단위(c)는 니페디핀의 7.5mg 내지 22.5mg의 니페디핀양을 포함하는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 용량 단위의 조합.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 적절한 시간 주기는 6 내지 8시간으로 이루어진 것을 특징으로 하는 사용을 위한 용량 단위의 조합.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서,
    상기 치료는 72시간의 주기 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 용량 단위의 조합.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 또는 수의학적 액상 조성물에서 상기 글리세린의 양은 40% 내지 46%로 구성되는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 용량 단위의 조합.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 또는 수의학적 액상 조성물에서 상기 에탄올의 양은 45% 내지 53% w/w로 구성되는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 용량 단위의 조합.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 또는 수의학적 액상 조성물은:
    a) 0.3% 내지 0.7% w/w의 양으로 구성된 니페디핀;
    b) 45% 내지 50% w/w의 양으로 구성된 에탄올;
    c) 7% 내지 9% w/w의 양으로 구성된 물; 및
    d) 42% 내지 44% w/w의 양으로 구성된 글리세린을 포함하는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 용량 단위의 조합.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료는 24 내지 48 시간의 조산 조건을 지연시키는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 용량 단위의 조합.
  15. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료는 상기 조산 조건을 정지시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 용량 단위의 조합.
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