BR102022015798A2 - Composição líquida de topiramato e seu uso, processo para preparar uma composição e kit - Google Patents

Composição líquida de topiramato e seu uso, processo para preparar uma composição e kit Download PDF

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Abstract

composição líquida de topiramato e seu uso, processo para preparar uma composição e kit. a presente invenção ensina novas composições líquidas de topiramato, seu uso, processo para preparar uma composição e kit. tais composições são especialmente adequadas para uso no preparo de medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio selecionado dentre convulsão, epilepsia ou enxaqueca. preferencialmente, a composição da presente invenção não necessita de conservantes.

Description

CAMPO TÉCNICO
[0001] A presente invenção pertence ao campo farmacêutico e se refere a composições líquidas de topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, seus usos, processos de preparo, kits para prevenir e/ou tratar epilepsia, convulsão, síndrome de Lennox-Gastaut ou enxaqueca.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] A epilepsia é conceituada como um transtorno do cérebro caracterizado por uma predisposição duradoura a crises epilépticas, e pelas consequências neurobiológicas, sociais, cognitivas e psicológicas desta condição. A definição de epilepsia requer a ocorrência de pelo menos uma crise epiléptica. Dentre as possíveis causas para seu aparecimento podem-se citar complicações durante o parto, lesões cerebrais, infecção (por exemplo, meningite) e uso de bebidas alcoólicas e/ou drogas.
[0003] A convulsão pode ser definida como uma contração muscular involuntária, provocando movimentos desordenados. Geralmente é acompanhada pela perda da consciência. As convulsões acontecem quando há a excitação da camada externa do cérebro. Pode-se classificar a convulsão como um tipo de crise epilética.
[0004] A síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) é considerada uma encefalopatia epiléptica e é definida por uma tríade: 1) múltiplos tipos de crises epilépticas resistentes a medicamentos, 2) um padrão específico de eletroencefalograma mostrando complexos ponta-onda lentos ou atividade rápida paroxística generalizada e 3) deficiência intelectual.
[0005] A enxaqueca é uma doença neurológica, genética e crônica cuja principal característica é a dor de cabeça latejante, em um ou nos dois lados da cabeça, comumente acompanhada de náuseas, vômitos e intolerância a sons, luz e cheiros fortes.
[0006] Nesse contexto, o topiramato foi identificado como eficiente agente terapêutico na medida em que influencia vários processos químicos no cérebro, reduzindo o excesso de excitabilidade de células nervosas, que podem desencadear uma ou mais das doenças ou distúrbios selecionados de convulsão, epilepsia e enxaqueca.
[0007] O topiramato, de nome IUPAC [(1R,2S,6S,9R)-4,4,11,11- tetrametil-3,5,7,10,12-pentaoxatriciclo[7.3.0.02,6]dodecan-6- il]metil sulfamato, é um monossacarídeo substituído com uma porção sulfamato concebido inicialmente como parte dos esforços para gerar análogos de frutose-1,6-difosfato para bloquear a gliconeogênese, na qual o topiramato era um intermediário sintético. Através de estudos sobre sua capacidade como agente anticonvulsivante, demonstrou-se que o composto era altamente ativo contra a convulsão máxima por eletrochoque e apresentar uma longa duração de ação.
[0008] Estruturalmente, o topiramato não se assemelha a um agente terapêutico normal, pois apresenta uma concentração muito alta de oxigênio. O topiramato é aprovado na Europa desde 2003, no Reino Unido em 1956 e nos EUA desde 2004. O aspecto da substância ativa é um pó branco a quase branco, solúvel em soluções alcalinas contendo hidróxido de sódio ou fosfato de sódio e com um pH de 9- 10. É livremente solúvel em acetona, clorofórmio, dimetilsulfóxido e etanol e substancialmente insolúvel em água.
[0009] O topiramato influencia vários processos químicos no cérebro, reduzindo a o excesso de excitabilidade de células nervosas, que pode causar crises epilépticas e crises de enxaqueca. Para o tratamento em pacientes recém-diagnosticados com epilepsia que só tomam topiramato ou que passarão a tomar somente topiramato, o efeito terapêutico foi observado dentro de duas semanas de tratamento. Na terapia associada a outros medicamentos em adultos e crianças com convulsões parciais ou generalizadas tônico- clônicas, o efeito terapêutico foi observado nas primeiras quatro semanas de tratamento. Para a prevenção de enxaqueca em adultos, o efeito terapêutico foi observado dentro do primeiro mês após início do tratamento.
[0010] A absorção do topiramato é rápida, com pico de concentração plasmática ocorrendo em aproximadamente 2 horas após uma dose oral de 400 mg. A biodisponibilidade relativa do topiramato da formulação do comprimido é de cerca de 80% comparada a uma solução. A biodisponibilidade não é afetada pelos alimentos.
[0011] Existem evidências de sua ação como estabilizante de humor e como neuroprotetor. No entanto, o mecanismo preciso pelo qual o topiramato exerce seus efeitos anticonvulsivantes e na profilaxia da enxaqueca não foi ainda integralmente elucidado. Sabe-se, no entanto, que ele bloqueia os canais de sódio voltagem dependentes, o que provavelmente leva ao controle de despolarizações sustentadas durante as convulsões. Também reduz a despolarização da membrana pelos receptores AMPA/Kainato e aumenta a atividade do receptor GABA (A), o que aumenta seus efeitos inibitórios. Ademais, topiramato é um inibidor fraco da anidrase carbônica, sendo que a acidose no cérebro tem proteção parcial contra convulsões, regulando negativamente a atividade do receptor NMDA.
[0012] Existem no mercado composições sólidas de topiramato, em particular na forma de comprimidos de liberação normal ou prolongada. O Topamax® 100mg, fabricado pela Janssen Cilag, está no formato de comprimido revestido e encontra-se na lista A de medicamentos de referência da ANVISA para essa concentração (100mg).
[0013] Até o momento da presente revelação, não existem composições líquidas de topiramato aprovadas para comercialização no Brasil.
[0014] Composições contendo topiramato foram ainda reveladas em documentos patentários. Exemplificativamente, o documento GB2594242 descreve composições de topiramato líquidas. No entanto, como pode ser prontamente identificado a partir de GB2594242, as concentrações de topiramato variam de 5 mg/ml a 10 mg/ml (ver, por exemplo, o resumo do referido documento).
[0015] É importante ressaltar a esse respeito que o aumento substancial da concentração de topiramato altera significativamente a formulação da composição de modo a manter a devida solubilização e estabilidade do ingrediente ativo durante e após o processo de preparação da composição líquida, e de forma a garantir maior precisão e rapidez de dosagem, além de aderência adequada ao tratamento.
[0016] Não existe até o momento da presente divulgação documento ou produto a base de topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com a forma farmacêutica líquida e faixa de concentração ora reivindicados, superando as deficiências identificadas na técnica anterior.
[0017] Neste contexto, é vantajoso o desenvolvimento de novas alternativas de composição de topiramato que possam ser mais facilmente administradas, com precisão de dosagem, e que possuam ação farmacológica adequada. Portanto, a presente invenção se refere a novas e inventivas composições líquidas de topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0018] A presente invenção divulga novas composições de topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, seus usos, processos de preparação e kits relacionados. Em particular, o ingrediente farmaceuticamente ativo topiramato possui a seguinte fórmula estrutural:
[0019] Conforme aqui indicado, a técnica anterior já apresenta composições de topiramato. No entanto, ela falha em revelar ou sugerir os ensinamentos necessários para alcançar o principal objeto da presente invenção, qual seja, uma composição líquida de topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo substancialmente isenta de água a uma alta concentração mantendo características organolépticas em níveis aceitáveis.
[0020] Em particular, apesar da conhecida baixa solubilidade e dificuldade de formulação do ingrediente ativo topiramato e seu forte sabor amargo em solução, os inventores da presente invenção inesperadamente foram capazes de identificar excipientes e faixas de concentração que possibilitam a obtenção de uma composição com alta concentração de topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é estável e pode ser administrada a um paciente em necessidade, garantindo precisão e rapidez de dosagem e uma aderência adequada ao tratamento do distúrbio ou doença selecionada dentre epilepsia, convulsão ou enxaqueca.
[0021] Preferencialmente, a composição da presente invenção é isenta de água. Ainda, a composição pode ser isenta de conservantes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0022] São divulgadas novas composições líquidas de topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo substancialmente isentas de água, seus usos, processos de preparação e kits relacionados. De acordo com a presente invenção, a concentração de topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição líquida pode ser selecionada a partir da faixa de 50 a 150 mg/ml. Preferencialmente, a concentração de topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição líquida é selecionada a partir da faixa de 75 a 125 mg/ml. Ainda mais preferencialmente, a concentração de topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição líquida é de 100 mg/ml.
[0023] Quando comparada à forma farmacêutica comprimido, a composição líquida traz a vantagem de oferecer mais facilidade no uso, através de uma administração e deglutição melhorada. Particularmente para a população pediátrica, a introdução da forma farmacêutica líquida de topiramato trará maior facilidade e agilidade para cálculo da dose diária. Nesse sentido, o cálculo da dosagem baseado em quilogramas pode resultar em dosagens variadas, o que pode ocasionar erros significativos mediante a necessidade de partição do comprimido e, por consequência, na dosagem de fato administrada. Em última instância, tais erros podem comprometer a segurança do paciente na administração da composição.
[0024] Ainda, mesmo considerando composições líquidas de topiramato, aqueles versados na técnica se deparam com dificuldades substanciais para solubilizar o ingrediente ativo, mantendo-o estável na composição durante e após o processo de preparo. De maneira geral, entende-se que a dificuldade de formulação aumenta proporcionalmente ao aumento de concentração do topiramato, exigindo, dessa forma, esforços inventivos dos inventores.
[0025] A composição líquida da presente invenção supera as deficiências da técnica anterior relativa a composições sólidas de topiramato (comprimidos, cápsulas e outros), uma vez que mitiga substancialmente, em sua aplicação, erros de dosagem com a posologia em gotas ou outro mecanismo de liberação adequado.
[0026] Adicionalmente, a presente invenção não pode ser considerada óbvia em vista de composições líquidas anteriormente reveladas posto que não seria possível escalonar a formulação da composição com o aumento significativo da concentração de topiramato, mantando-se propriedades organolépticas aceitáveis ao paciente a despeito do caráter fortemente amargo do ingrediente ativo, que é potencializado com o aumento de sua concentração, garantindo precisão e rapidez de dosagem e uma aderência adequada ao tratamento do distúrbio ou doença selecionada dentre epilepsia, convulsão ou enxaqueca.
[0027] Pelo menos por esses motivos, as composições da presente invenção garantem uma maior eficácia terapêutica e adesão do paciente a seu uso.
[0028] Em uma primeira concretização, a presente invenção apresenta uma composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0029] Conforme aqui descrito, o topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar sob forma amorfa ou qualquer forma cristalina estável, considerando o polimorfismo da molécula. Preferencialmente, o topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma cristalina I.
[0030] De acordo com a presente invenção, excipiente farmaceuticamente aceitável é definido como qualquer substância, diferente do insumo farmacêutico ativo, que tenha sido avaliada quanto a sua segurança e/ou seja aprovada para uso farmacêutico por órgão regulador competente, se aplicável. Tais excipientes são selecionados de acordo com a forma de dosagem farmacêutica de interesse, sua via de administração, compatibilidade físico- química com o ingrediente ativo e o efeito na eficácia. Exemplificativamente, excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados a partir de ROWE, R.C. et al. “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 6aed. EUA, 2009, a Farmacopeia Brasileira ou correspondente estrangeiro, como a Farmacopeia Americana ou a Farmacopeia Europeia.
[0031] De acordo com a presente invenção, o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em conservantes, edulcorantes, espessantes, estabilizantes, flavorizantes, quelantes, solventes, solubilizantes, sendo que um mesmo excipiente pode possuir mais de uma função na composição. Em algumas concretizações da invenção, a composição compreende como excipientes solventes, solubilizantes, edulcorantes e flavorizantes. Em concretizações preferenciais da presente invenção, a composição não necessita de conservante em sua formulação devido ao fato de ser isento de água.
[0032] De acordo com a presente invenção, o solvente pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em álcoois mono-, di-, ou tri-hidroxilados ou combinações desses. Em concretizações preferenciais, o solvente é selecionado dentre glicerol, propilenoglicol e combinações destes.
[0033] De acordo com a presente invenção, o solubilizante pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em lecitina, macrogol, polietilenoglicol, poloxâmero ou combinações desses. Em concretizações preferenciais, o solubilizante é macrogol.
[0034] De acordo com a presente invenção, o edulcorante pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em edulcorantes naturais ou sintéticos, ou combinações desses, os quais conferem sabor doce à composição. Em concretizações preferenciais, o edulcorante é selecionado dentre di-hidrocalcona neoesperidina, glicosídeos de esteviol, manitol, sorbitol, sucralose, taumatina, xilitol e combinações destes. Em concretizações ainda mais preferenciais, o edulcorante é selecionado dentre di-hidrocalcona neoesperidina, sucralose, xilitol e combinações destes.
[0035] De acordo com a presente invenção, o flavorizante pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em quaisquer agentes com capacidade de mascarar sabores desagradáveis presentes na composição, incluindo flavorizantes naturais e artificiais. Em concretizações preferenciais, o flavorizante é selecionado a partir do grupo consistindo em essência de cereja, essência de framboesa, essência de laranja, essência de menta, essência de morango, essencia de chocolate ou combinações desses. Em concretizações ainda mais preferenciais, o flavorizante é selecionado dentre essência de framboesa, essência de menta e combinações destes.
[0036] Conforme mencionado anteriormente, até o momento da presente revelação não havia sido ensinada ou mesmo sugerida qualquer forma farmacêutica para o topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de administração e com a concentração ora reveladas. Nesse sentido, os inventores do presente pedido se debruçaram sobre o desenvolvimento de novas formas farmacêuticas de topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que mantivessem sua ação farmacológica, enquanto possibilitassem conforto e aderência adequados do paciente e controle preciso da dosagem da composição.
[0037] Durante o desenvolvimento das novas composições, a solubilização e a estabilização do topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em meio líquido mostraram-se desafiadores considerando a solubilidade extremamente baixa do composto em solução aquosa em temperatura ambiente. Assim, os inventores prepararam diversas combinações a fim de identificar faixas otimizadas de concentração para os componentes da composição, quais sejam, o topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo associado a um ou mais excipientes. Tais testes preliminares indicaram que o uso de água no sistema solvente/solubilizante afetava negativamente a solubilidade da composição.
[0038] Assim, foram testadas diversas alternativas de sistemas farmaceuticamente aceitáveis que possibilitassem a completa dissolução do topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e homogeneização da composição durante o processo de preparo da mesma, mesmo considerando a alta concentração alvo para o ingrediente ativo.
[0039] Foram testadas combinações compreendendo um ou mais dentre álcoois mono-, di-, ou tri-hidroxilados, lecitina, macrogol, polietilenoglicol e poloxâmero. Surpreendentemente, os inventores identificaram que combinações desses compostos em determinadas faixas de concentração eram particularmente adequadas à pronta homogeneização do topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável durante o processo de formação das composições com o ingrediente ativo presente em altas concentrações. Notou-se adicionalmente que a formulações das composições de acordo com a presente invenção possibilitaram uma estabilização do topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em solução, sem reformação de sólidos.
[0040] Em algumas concretizações da invenção, a concentração final de topiramato na composição pode variar de 50 a 150 mg/ml da composição. Em concretizações preferenciais, a concentração final de topiramato na composição pode variar de 75 a 125 mg/ml da composição. Em concretizações adicionalmente preferenciais, a concentração final de topiramato na composição é de 100 mg/ml da composição.
[0041] Em algumas concretizações da invenção, a concentração final de solvente na composição pode variar de 40 a 70% p/p da composição e a concentração final de solubilizante na composição pode variar de 20 a 40% p/p da composição. Em concretizações preferenciais, a concentração final de solvente na composição pode variar de 45 a 65% p/p da composição e a concentração final de solubilizante na composição pode variar de 25 a 35% p/p da composição. Em outras concretizações preferenciais, o sistema solvente/solubilizante compreende um ou mais álcoois e macrogol. Em concretizações adicionalmente preferenciais, o sistema solvente/solubilizante compreende glicerol a aproximadamente 37,7 ± 0,5 % p/p, propilenoglicol a aproximadamente 18,1 ± 0,5 % p/p e macrogol 400 a aproximadamente 30,8 ± 0,5 % p/p.
[0042] Outro fator particularmente vantajoso da presente invenção é que, devido à ausência de água no processo de fabricação da composição, essa não necessita de conservante.
[0043] De outra forma, a alta porcentagem de solventes não significativamente as propriedades organolépticas da composição. Em particular, essa associação confere sabor fortemente amargo ao produto. Portanto, de modo a garantir uma experiência adequada ao paciente com a administração da composição líquida, garantindo melhor adesão ao uso da composição, é necessário adicionar compostos que mascarem o sabor da composição. Nesse sentido, a composição da presente invenção compreende adicionalmente edulcorantes e flavorizantes, que podem ser naturais ou artificiais. Em concretizações preferenciais, os edulcorantes utilizados são neohesperidina, sucralose e xilitol e os flavorizantes são essência de menta e essência de framboesa. Essa combinação de edulcorantes e flavorizantes é capaz de mascarar adequadamente o sabor original das composições da presente invenção, mesmo com altas concentrações de topiramato.
[0044] Em uma segunda concretização, a presente invenção apresenta o uso da composição líquida de topiramato para preparar um medicamento para prevenir e/ou tratar convulsão, epilepsia ou enxaqueca.
[0045] As composições da presente invenção podem ser adequadamente administradas em uma quantidade terapeuticamente eficaz a pacientes sob necessidade para prevenção ou tratamento de convulsão, epilepsia ou enxaqueca. Preferencialmente, o sujeito é humano. Ainda, em algumas concretizações preferenciais, a administração da composição líquida de topiramato é selecionada do grupo compreendendo via oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica e transdérmica. Em concretizações ainda mais preferenciais, a administração da composição líquida de topiramato é por via oral.
[0046] Em uma terceira concretização, a presente invenção descreve processos de preparação de uma composição líquida de topiramato compreendendo as seguintes etapas: a) em um reator principal, misturar sob agitação uma quantidade do(s) solvente(s) e do(s) solubilizante(s) a uma temperatura entre 25 e 50°C e velocidade de agitação de 300 a 700 rpm até homogeneização do sistema; b) aumentar a velocidade de agitação para 800 a 1200 rpm, adicionando o topiramato, mantendo a agitação por 20 a 40 minutos até homogeneização do sistema; c) aumentar a velocidade de agitação para 1300 a 1700 rpm, adicionando o(s) edulcorante(s), mantendo a agitação por 40 a 80 minutos até homogeneização do sistema; d) em um reator auxiliar, misturar sob agitação uma quantidade do(s) solvente(s) e do(s) solubilizante(s) e o(s) flavorizante(s) a uma velocidade de agitação de 100 a 500 rpm por 5 a 15 minutos até homogeneização do sistema; e) no reator principal, contendo a mistura do item c), acrescentar a mistura do item d) a uma temperatura entre 20 e 40°C e velocidade de agitação de 1300 a 1700 rpm por 5 a 15 minutos até homogeneização do sistema; f) acrescentar quantidade adicional do(s) solvente(s) ao sistema para alcançar a concentração alvo de topiramato, mantendo a velocidade de agitação do item e) por 20 a 40 minutos até a homogeneização do sistema; e g) opcionalmente, envazar a composição gerada utilizando parâmetros e equipamentos de envaze adequados, considerando o volume do produto final.
[0047] Como ficará evidente, diversas modificações de parâmetros, tais como temperatura, velocidade e tempo de agitação, poderão ser realizadas no processo a depender do sistema de excipientes escolhido, sem, contudo, se afastar do processo geral aqui revelado.
[0048] Em uma quarta concretização, a presente invenção apresenta um kit compreendendo a composição líquida de topiramato ora revelada. O kit de acordo com a presente invenção pode compreender tal composição associada a qualquer dispositivo de liberação adequado. Dispositivos de liberação comumente utilizados no campo farmacêutico incluem, sem limitações, gotejadores, ampolas, seringas e outros.
EXEMPLOS
[0049] Os exemplos a seguir, descritos detalhadamente, servem para ilustrar concretizações da presente invenção sem possuir, porém, caráter limitativo ao escopo de proteção desta.
Exemplo 1 - Processo de preparação de uma composição líquida de topiramato
[0050] A seguir é apresentado um processo de preparação de uma composição líquida de topiramato.
[0051] Em um reator principal, glicerol, macrogol e propilenoglicol são misturados a uma temperatura entre 35-45°C com uma velocidade de agitação de 500 rpm até homogeneização. Na sequência, a velocidade de agitação é aumentada a 1000 rpm com a adição de topiramato por 30 minutos para homogeneização do ingrediente ativo. Posteriormente, a velocidade de agitação é aumentada a 1500 rpm com a adição de dihidrocalcona neohesperidina, sucralose e xilitol por 60 minutos para homogeneização desses excipientes.
[0052] Paralelamente, em um reator auxiliar, são misturados propilenoglicol, essência de menta e essência de framboesa com uma velocidade de agitação de 300 rpm por 10 minutos até homogeneização desses excipientes.
[0053] A mistura resultante do reator auxiliar é adicionada ao reator principal a uma temperatura entre 25-30°C com velocidade de agitação de 1500 rpm por 10 minutos para homogeneização dos componentes. Na sequência, é acrescentado no reator principal uma quantidade adicional de glicerol para se alcançar a concentração alvo de topiramato, mantendo o sistema sob agitação a 1500 rpm por 30 minuto até a homogeneização da formulação líquida final.
Exemplo 2 - Composição líquida exemplificativa
[0054] A seguir é apresentada uma composição líquida exemplificativa de topiramato a 100 mg/ml de solução preparada de acordo com o processo do Exemplo 1. A Tabela 1 indica cada uma das matérias-primas, quantidades, proporções e respectivas funções na formulação exemplificativa. Tabela 1: Composição exemplificativa
[0055] Deve-se compreender que as concretizações descritas acima são meramente ilustrativas e que diversas modificações podem ser realizadas por um técnico no assunto às mesmas sem que se afaste do escopo da presente invenção. Consequentemente, a presente invenção não deve ser considerada limitada às concretizações exemplificativas descritas no presente pedido. Ainda, a presente divulgação pode incluir matéria não reivindicada no momento, mas que pode ser reivindicada no futuro em combinação com ou separadamente das características ora reivindicadas.

Claims (12)

1. Composição líquida não aquosa caracterizada por compreender topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma concentração de cerca de 50 mg/ml a 150 mg/ml associado a excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composição líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por estar na forma de uma solução ou uma emulsão, preferencialmente uma solução.
3. Composição líquida, de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizada por o topiramato estar presente em uma concentração de cerca de 75 mg/ml a 125 mg/ml.
4. Composição líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por o topiramato estar presente em uma concentração de 100 mg/ml.
5. Composição líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o topiramato estar presente em uma concentração de 100 mg/ml, e um ou mais solventes estar presente em uma concentração de cerca de 55 a 65% p/p e ou um ou mais solubilizante estar presente em uma concentração de 25 a 35%.
6. Uso da composição líquida não aquosa de topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser no preparo de um medicamento para prevenir ou tratar uma doença ou distúrbio selecionado dentre epilepsia, convulsão, síndrome de Lennox- Gastaut ou enxaqueca.
7. Processo para preparar uma composição líquida de topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado por compreender as etapas de: a) misturar sob agitação uma quantidade do um ou mais solventes e solubilizantes a uma temperatura entre 25 e 50°C e velocidade de agitação de 300 a 700 rpm até homogeneização do sistema; b) aumentar a velocidade de agitação para 800 a 1200 rpm, adicionando o topiramato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, mantendo a agitação por 20 a 40 minutos até homogeneização do sistema; c) aumentar a velocidade de agitação para 1300 a 1700 rpm, adicionando o um ou mais edulcorantes, mantendo a agitação por 40 a 80 minutos até homogeneização do sistema; d) separadamente, misturar sob agitação uma quantidade do um ou mais solventes e solubilizantes e o um ou mais flavorizantes a uma velocidade de agitação de 100 a 500 rpm por 5 a 15 minutos até homogeneização do sistema; e) no reator principal, contendo a mistura do item c), acrescentar a mistura do item d) a uma temperatura entre 20 e 40°C e velocidade de agitação de 1300 a 1700 rpm por 5 a 15 minutos até homogeneização do sistema; f) acrescentar quantidade adicional do(s) solvente(s) ao sistema para alcançar a concentração alvo de topiramato, mantendo a velocidade de agitação do item e) por 20 a 40 minutos até a homogeneização do sistema.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por compreender adicionalmente uma etapa adicional: g) opcionalmente, envazar a composição gerada utilizando parâmetros e equipamentos de envaze adequados, considerando o volume do produto final.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado por um ou mais solventes ser selecionado a partir do grupo consistindo em álcoois mono-, di-, ou tri-hidroxilados ou combinações desses e, independentemente, o um ou mais solubilizantes ser selecionado a partir do grupo consistindo de lecitina, macrogol, polietilenoglicol, poloxâmero ou combinações desses.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado por um ou mais solventes ser selecionado a partir do grupo consistindo em etanol, glicerol, propilenoglicol ou combinações desses e o solubilizante ser macrogol.
11. Kit caracterizado por compreender um sistema que compreende a composição líquida de topiramato, conforme definida na reivindicação 1, um dispositivo de liberação e opcionalmente instruções de administração.
12. Kit, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o dispositivo de liberação ser um gotejador calibrado para a padronização do volume da formulação líquida.
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