WO2014085884A1 - Composição farmacêutica compreendendo desloratadina e prednisolona e seu uso - Google Patents

Composição farmacêutica compreendendo desloratadina e prednisolona e seu uso Download PDF

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WO2014085884A1
WO2014085884A1 PCT/BR2013/000484 BR2013000484W WO2014085884A1 WO 2014085884 A1 WO2014085884 A1 WO 2014085884A1 BR 2013000484 W BR2013000484 W BR 2013000484W WO 2014085884 A1 WO2014085884 A1 WO 2014085884A1
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Leticia Khater COVESI
Pedro Bordeaux REGO
Pedro Henrique Lage de ANDRADE
Renato Kendy SAKASAQUI
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    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical formulation containing the active ingredients desloratadine and prednisolone, or one of their pharmaceutically acceptable salts, having improved stability and preferably being suitable for pediatric use or for persons with difficulty in administering non-liquid oral forms.
  • the pharmaceutical formulation of the invention is improved compared to formulations "liquid desloratadine known, particularly in relation to active ingredients which should have enhanced stability and non - active ingredients which should be minimized toxicity and improved organoleptic properties.
  • Histamine is the major mediator in the development of allergic rhinitis in both early and late phase reactions.
  • presensitized mast cells exposed to an allergen release histamine to cause acute symptoms.
  • inflammatory mediators lead to activation of basophils and eosinophils, resulting in additional histamine release and inflammation (see Hua Xie and Shao-Heng He. Roles of histamine and its receptors in allergic and inflammatory bowel diseases.
  • Hua Xie and Shao-Heng He Roles of histamine and its receptors in allergic and inflammatory bowel diseases.
  • Symptoms directly attributable to the release of histamine late phase include sneezing, itching, runny nose and nasal congestion.
  • the Alleviation of the symptoms of allergic rhinitis can be achieved by blocking histamine actions, which is the main target of allergic state therapy, and by treating the inflammation that has developed (see US6709676 and US7618649).
  • Intranasal histamines, oral antihistamines are also recommended as first-line therapy in the treatment of allergic rhinitis.
  • second-generation drugs are preferred because they have the advantage of not causing sedation.
  • oral antihistamines are primarily directed to symptoms associated with histamine such as sneezing, runny nose, itchy, watery eyes and redness of the eyes. eyes.
  • Oral antihistamines have some effect on nasal congestion, but to a lesser extent when compared to intranasal antihistamines (see Scarupa, MD and Kaliner, MA "In-deph Review of Allergic Rhinitis.” WAO (World Allergy Organization), available on the web at June 2005
  • aqueous solutions or dispersions particularly syrups and sweeteners (solutions without added sugars or sugar-free).
  • Syrups are defined as an aqueous pharmaceutical composition characterized by having high viscosity, having less than 45% sucrose or other sugars and containing flavoring agents.
  • Sweeteners are pharmaceutical forms for oral use, sweetened and free of sucrose, and may be in the form of solutions or dispersions.
  • liquid pharmaceutical forms have a higher tendency to present stability problems of the active ingredients, since oxidation reactions are potentiated in aqueous medium.
  • the main occurrences concerning the stability of the active ingredients in such pharmaceutical forms include the tendency to precipitation and the formation of degradation products from the contact or exposure of the principles. active ingredients with non-active ingredients. Desloratadine is a representative example of such difficulties in stabilizing active ingredients in liquid media, which are accentuated by the presence of a second active ingredient that can interact with desloratadine to result in a possible precipitation event, or even change in coloring.
  • corticosteroid salts present stability problems when such compounds are incorporated into aqueous compositions. Steroid degradation can be visualized by precipitate formation and yellow color development, as mentioned in US3898330.
  • WO2005115353 describes an oral aqueous liquid pharmaceutical composition
  • a suspension system based on xanthan gum and microcrystalline cellulose / sodium carboxymethylcellulose and at least one active ingredient that is substantially insoluble (preferably ibuprofen) in water or is designed for be soluble in the aqueous composition, such as desloratadine.
  • said composition contains a second soluble active ingredient, for example a decongestant.
  • WO0051605 describes compositions and methods of treating atopic dermatitis, angioderma and other disorders using antihistamines. and glucocorticoids, preferably loratadine and betamethasone, and desloratadine and prednisolone are also cited as examples of active ingredients belonging to such classes of drugs. Although the combination of a non-sedating antihistamine and a glucocorticoid is mentioned herein, no mention is made of the stabilization of the active ingredients present in a liquid oral dosage form.
  • WO2005027839 also describes the combination of an antihistamine, for example desloratadine, with one or more additional therapeutic agents, for example a corticoid such as prednisolone, for the treatment of immunoinflammatory disorders. Also in WO2005027839 no solution is disclosed for the known instability of any of the active ingredients, such as desloratadine, nor is any liquid oral dosage form exemplified.
  • US2012022094 describes stable pharmaceutical formulations of desloratadine in syrup form, the formulations of which may contain one . or more additional active ingredients selected from decongestants, expectorants, non-steroidal anti-inflammatories, among others. According to this document, desloratadine stability is achieved by maintaining the pH of the formulation above 4.5.
  • US6514520 describes an antihistamine formulation in syrup form comprising desloratadine and a specified amount of an aminopolicarboxylic acid, or a salt thereof, for example, EDTA, said formulation further containing a decongestant (preferably pseudoephedrine or phenylpropanolamine), analgesic, antitussigen or an expectorant.
  • a decongestant preferably pseudoephedrine or phenylpropanolamine
  • WO2006069213 and O2008005267 describe syrup-like formulations of desloratadine, the stability of which is also attributed to maintaining the pH above 4.5, preferably between. 4.5 and 6.5, more preferably between 5 and 6 and e.g. even more preferably at 5.5. It is also mentioned in those documents that the formulation may comprise one or more additional therapeutic agents, among others being steroidal compounds such as prednisone and prednisolone. However, no example of association of desloratadine with another therapeutic agent is presented. In other words, there is no evidence that adjusting the formulation pH to the range 4.5 to 6.5 is sufficient to stabilize a formulation containing desloratadine and prednisolone.
  • liquid compositions for example oral solutions and syrups, containing desloratadine and which can often be detected by the color change of the formulation.
  • desloratadine for example, oral solutions and syrups, containing desloratadine and which can often be detected by the color change of the formulation.
  • US6514520 where a commercially available syrup containing loratadine and citric acid, artificial flavoring, glycerin, propylene glycol, sodium benzoate, sucrose and water is mentioned having a pH value in the range 2-4 , under certain conditions of storage, in contact with air, results in loss of loratadine and concomitant generation of impurities. The same phenomenon occurs with desloratadine (see column 1, lines 54-63).
  • Benzoates as food and drug additives (preservatives), are related to various disorders and diseases.
  • Clinical data indicate that such a condom may produce nonimmune contact urticaria, other reported adverse effects include anaphylaxis and urticaria reactions (see Rowe, RC; Sheskey, PJ; Owen, SC Handbook of Pharmaceutical Excipients. Pharmacetical Press, Fifth Edition, p. 663, 2006).
  • Recent studies have linked certain artificial dyes and benzoate with the behavior of children with hyperactivity and atopy (see, for example, Bateman, B. et al. "The effects of a double blind, placebo controlled, artificial food colorings and benzoate preservative"). challenge on hyperactivity in a general population sample of preschool children.
  • Benzoates can also initiate allergies such as rash and asthma and have been linked to causes of brain damage (see Pandey, RM E Updhyay, SK "Food Additive” page 11, item 4, 2012, available on the Web at http: // www.intechopen.com / books / food-additive / food-additive).
  • benzoates may react in the acid medium leading to the formation of benzene, a known carcinogen (see, for example, Morsi, RMY, et al.). of benzene forming in Egyptian Non-Alcohol Carbonated Soft Drinks ".
  • sodium benzoate is also known to have reduced preservative activity in the presence of nonionic surfactants such as polysorbates, for example (see Rowe, RC; Sheskey, PJ; Owen, SC Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmacetical Press, Fifth Edition, p.663, 2006).
  • the present invention aims to provide a pharmaceutically stable composition in the form of an oral solution or sweetener based on a combination of desloratadine and prednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which physicochemical characteristics such as color, taste and solubility remain unchanged. for long periods. Additionally, therapeutically, the combination of the invention reduces the adverse effects of desloratadine.
  • the invention is embodied in the form of an oral liquid pharmaceutical composition
  • an oral liquid pharmaceutical composition comprising (i) a therapeutically effective amount of desloratadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (ii) a quantity therapeutically effective prednisolone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (iii) a set of pharmaceutically acceptable excipients wherein the flavoring agent excipient is free of vanillin or a derivative thereof, and wherein the pH of said composition is maintained at a value between 6.0 and 7.5.
  • a second aspect of the present invention is oral liquid pharmaceutical composition
  • a therapeutically effective amount of desloratadine ⁇ or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising (i) a therapeutically effective amount of desloratadine ⁇ or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (ii) a therapeutically effective amount of prednisolone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (iii) a set of pharmaceutically acceptable excipients containing polysorbate 20 as an appropriate surfactant to keep desloratadine and prednisolone compatible at the same time, the pH being said composition must be in the range of 6.0 to 7.5.
  • a third aspect of the invention relates to an oral liquid pharmaceutical composition, especially for pediatric use, containing the active ingredients desloratadine and prednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a set of pharmaceutically acceptable excipients, being absent from said set.
  • sugars, dyes, and preservatives that are harmful to health, such as sodium benzoate are harmful to health, such as sodium benzoate.
  • a fourth aspect of the invention relates to the use of the pharmaceutical composition of the invention for the preparation of a medicament for the treatment of children suffering from allergic manifestations or inflammation resulting from. said allergic manifestations.
  • the present invention relates to an oral administration pharmaceutical formulation, directed to the treatment of allergic manifestations or disorders, which combines therapy of allergic conditions with immuno-inflammation.
  • the invention relates to the combination of a practically water-insoluble active ingredient (desloratadine) with a highly water-soluble one present in a liquid composition which ensures the stability of these active ingredients with respect to precipitation of compounds and product formation. of degradation.
  • Desloratadine poorly soluble in water, sparingly soluble in propylene glycol and very soluble in ethyl alcohol, is the main active metabolite of loratadine and has activity.
  • H1 receptor antagonist pharmacodynamics qualitatively similar to loratadine, but with a potency of about 10 to about 20 times higher compared to the latter. It is an H1 receptor antagonist, which qualifies it as effective in relieving symptoms associated with seasonal allergic rhinitis and some other allergic manifestations. Histamine H1 receptor antagonists are important as first-line medications for symptomatic treatment of allergic manifestations.
  • One of the advantageous features of desloratadine in relation to. Other antihistamines is to have no sedative effect.
  • Prednisolone is a synthetic adrenocorticosteroid analogue, being a steroid in the form of free or esterified alcohol, with predominant glucocorticoid properties.
  • This synthetic compound may reproduce some effects of endogenous glucocorticoids, but after administration of high doses may appear effects that do not necessarily resemble those of adrenocorticoid hormones.
  • Prednisolone has multiple actions that provide anti-inflammatory effects that result in its use in the treatment of various diseases such as asthma. Among other pharmacological properties, it decreases inflammation by stabilizing neutrophil lysosomes and, by inducing the synthesis of antiinflammatory proteins known as lipocortins that inhibit phospholipase A2, inhibit the synthesis of prostaglandins and lipoxygenase products. Prednisolone may also cause some metabolic effects based on its glucocorticoid properties.
  • Desloratadine and prednisolone sodium phosphate have markedly different physicochemical characteristics. Desloratadine is an unprotoned base with low water solubility, with two pKa values between 4.41 and 9.97 (see in Popovic, G.; Cakar, M., Agbaba, D.
  • polysorbate in the present invention is in keeping with this theory, since it provides the formation of a solubilization system that keeps both prednisolone sodium phosphate and desloratadine dissolved in the same medium.
  • the invention also features EDTA as a sequestering agent, as it has the property of complexing trace metals present in excipients, such as buffer salts, which salts may lead to the oxidation of chemical species such as prednisolone (see in Oesterling, TO; Guttman DE Factors influencing stability of Prednisolone in aqueous solution. Journal of pharmaceutical sciences, v.53, p.1189-1192, 1964). According to the same reference, working in an optimal pH range is essential for maintaining the stability of assets within a liquid pharmaceutical form.
  • an oral liquid pharmaceutical composition comprising (i) a therapeutically effective amount of desloratadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (ii) a therapeutically effective amount of prednisolone, or a pharmaceutically acceptable salt, and (iii) a set of pharmaceutically acceptable excipients and suitable for maintaining stabilized in solution desloratadine and prednisolone, including a sequestering agent, such that pH said composition should be in the range of 6.0 to 7.5 by employing a suitable buffering system.
  • Sweetening agents with sweetening properties for use in the present invention include sucralose, sodium saccharin, potassium acesulfame, sorbitol, xylitol, maltodextrin, fructose, stevia, aspartame, sodium cyclamate, glycyrrhizinate monoammonium, among other selectable sweeteners.
  • a set of sweeteners, sodium saccharin, acesulfame potassium and sucralose are used in the composition of the invention to complement their individual effects.
  • Sweetening agents may be present, for example, in concentrations from 0.01% to 5.0%, preferably from 0.01 to 2.0%.
  • Suitable buffer systems employed in the present invention may include citric, phosphoric, tartaric, fumaric, maleic, and acetic acids and salts.
  • the citrate-based buffer system is typically composed of sodium citrate and citric acid, the ratio of which may range from 8: 1 to 20: 1, preferably from 17: 1.
  • a suitable buffer system for this type of edulite combination has a pH greater than 6.0; preferably in the range 6.5 to 7.5.
  • solvents or carrier systems include water, alcohols and glycols, primarily propylene glycol, sorbitol, polyethylene glycol and / or glycerine. Alcohol is not recommended for use in pediatric formulations due to the toxicological risks characteristic of this solvent.
  • Use of the combination of at least one of water, propylene glycol, sorbitol and glycerin is preferred.
  • the amount of sorbitol employed as a carrier should be between 20 and 50%, preferably between 25 and 35%. THE .
  • the amount of propylene glycol employed for solubilization of the essence and also desloratadine should be in the range of 10 to 30%, preferably 14 to 20%.
  • Thickeners for use in the present invention include hietellose, gum, gelatin, xanthan gum, tamarind gum, tragacanth, karaya gum, water-soluble caboxivinyl polymers (e.g. povidone), sodium carboxymethylcellulose, alginate. of sodium. ', pectin, carrageenan, polyethylene glycol, modified starch, cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, "hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose and microcrystalline cellulose. It is used as a thickener preferably hietelose of choice, concentration 0.1 at 2.0%, preferably between 0.1 and 0.5%.
  • the preservative according to the invention is present in the composition in a concentration ranging from 0.05% to 2%.
  • the condom is methylparaben, and is present in a concentration in the range of 0.05-0.5%, being considered a effective condom. More preferably, the methylparaben preservative is present at a concentration of 0.18%.
  • the present invention includes natural surfactants such as soy lecithin, castor oil, corn oil, cottonseed oil, sunflower oil, peanut oil, and synthetics such as polysorbates 20, 60 or 80. and their mixtures.
  • Polysorbate 20 in a concentration in the range of 0.1 to 0.5%, has an advantage over the others, since it has no residual flavoring property and, consequently, does not confer unpleasant organoleptic characteristics to the edulite, being It is therefore most preferred for use in the composition of the invention.
  • stabilizers in the formulation is also important within an aqueous medium, suitable for the occurrence of oxidation reactions, for example.
  • the stabilizer must have high water solubility and be safe for ingestion.
  • ethylenediamine tetraacetic acid better known as EDTA
  • EDTA an organic compound that acts by complexation of free metals in solution (potential oxidizing agents), which is why it is also treated as a metal sequestering agent.
  • EDTA ethylenediamine tetraacetic acid
  • EDTA an organic compound that acts by complexation of free metals in solution (potential oxidizing agents), which is why it is also treated as a metal sequestering agent.
  • the present invention includes some examples of selectable flavors to improve the organoleptic properties of oral solutions, particularly those with a pediatric indication.
  • selectable flavors include some essential oil derivatives such as mint, lemon, orange, mint, eucalyptus, and others based on organic synthetic blends such as cherry, strawberry, pineapple, caramel, tutti-frutti, honey, fruit salad and a series of other essences that may be part of the scope of the present invention.
  • vanillin components or derivatives thereof such as ethylvanillin
  • present in essences such as tutti-frutti
  • the essence of tutti-frutti is preferably employed provided that vanillin-derived components are removed therefrom.
  • the essence employed in the invention is in a concentration in the range 0.05 to 0.5%.
  • the present invention provides the solution to prevent degradation of desloratadine and the use of dyes in oral solutions as pediatric indication eudulites by identifying the vanillin substance (or a derivative thereof) as the source of such problems and therefore proposing elimination of this essence component to be employed in the formulation.
  • vanillin or vanillin derivatives eg ethylvanillin, methylvanillin, etc.
  • the present invention in the most preferred embodiment, provides an antihistaminic formulation in liquid form of edulite composed of an antihistaminic agent, preferably desloratadine in combination with another chemical entity with corticosteroid properties, such as prednisolone sodium phosphate, in the presence of EDTA, sweeteners such as potassium acesulfame, sodium saccharin and sucralose; buffer system consisting of citric acid and sodium citrate dihydrate in an appropriate proportion to maintain the pH of the formulation in a range from 6.0 to 7.5; hietellosis as a thickener; methylparaben in condom function; polysorbate 20 as surfactant; propylene glycol and sorbitol as a solvent system; and an essence compatible with the active ingredients, preferably tutti-frutti for masking the unpleasant taste characteristic thereof in the formulation, with the condition that said essence is free of the vanillin component or a derivative thereof.
  • dyes and sodium be
  • the liquid composition of the invention is in the form of a sweetener, with a pH value of greater than 6.0.
  • the pH range should be between 6.0 and 7.5. More preferably 6.5, and even more preferably 7.0.
  • the amount of sorbitol employed as a carrier and sweetening agent should be between 20 and 50%, preferably between 25 and 35%.
  • the amount of propylene glycol employed to enable the solubilization of essence and desloratadine it should be in a range of 10 to 30%, preferably 14 to 20%.
  • the process of manipulating the edulite is based on two concomitant steps: preparation of the prednisolone sodium phosphate phase in aqueous medium composed of water and sorbitol, as well as sweeteners, stabilizer, buffer system ingredients and preservative (s).
  • the desloratadine phase is prepared in parallel by solubilizing it in propylene glycol or glycerin in the presence of surfactant and essence.
  • the last step is the addition of the desloratadine (oily) phase to the prednisolone (aqueous) sodium phosphate phase.
  • Preparation of Standard Solution Prednisolone Sodium Phosphate Stock: Weigh 22mg prednisolone sodium phosphate into 10mL volumetric flask, add 5mL diluent 1, bring to ultrasound until fully solubilized and complete with diluent 1. Final concentration: 2.2 mg prednisolone sodium phosphate / mL solution.
  • Preparation of the Desloratadine + Prednisolone Sodium Phosphate Standard Transfer a 2.0mL Aliquot of the Standard Solution Desoratadine Stock to 10mL volumetric flask and to the same flask transfer an aliquot of 1.0mL of the Standard Solution Sodium Phosphate Stock Solution. Prednisolone and complete with Diluent 1 Homogenize and filter through 0.45 ⁇ ⁇ membrane.
  • Sample Solution Determination of the density of the sample to be analyzed. Transfer the 1 mL equivalent weight of the product to a 25 mL volumetric flask. Add 10 mL of diluent 1 and allow for ultrasound for 10 minutes, allow the flask to cool and complete with diluent 1. Filter through 0.45 ⁇ membrane and inject 20 ⁇ L of the standard solutions and HPLC sample.
  • Each bottle used as the primary packaging consists of: 120mL Amber Pet bottle with 24mm plastic cap and 24mm Pilfer seal.
  • the oral edulite solution obtained was packaged as described above and subjected to accelerated stability and expiration testing for 24 months. Results are provided in Examples 2 and 3 below.
  • Example 1 The formulation of the invention obtained according to the procedure of Example 1 was subjected to accelerated stability study under the following conditions: Temperature: 40 + 2 ° C; Relative Humidity: 75 ⁇ 5%. The results are presented in Table 1. Table 1: Accelerated Stability Study of the Formulation of the Invention Obtained in Example 1
  • the formulation of the invention has the desired characteristics to ensure its viability for 24 months.

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Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica líquida de administração oral e ao seu uso, dita composição sendo caracterizada por compreender: (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de desloratadina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de prednisolona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (iii) um conjunto de excipientes farmaceuticamente aceitáveis em que o excipiente agente aromatizante empregado é isento de vanilina ou um derivado da mesma, e em que o pH da dita composição seja mantido em um valor na faixa entre 6,0 e 7,5. Na concretização preferida, a composição da invenção é uma composição anti-histamínica para administração oral, na forma de edulitos, destinada ao uso pediátrico.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO DESLORATADINA E
PREDNISOLONA E SEU USO
CAMPO DA INVENÇÃO.
A presente invenção se refere a uma formulação farmacêutica contendo os princípios ativos desloratadina e prednisolona, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tendo estabilidade aperfeiçoada e sendo preferencialmente apropriada para uso pediátrico ou para pessoas com dificuldade de administração de formas orais não liquidas. A formulação farmacêutica da invenção é melhorada em comparação às formulações" liquidas de desloratadina conhecidas, particularmente com relação aos ingredientes ativos que devem ter estabilidade aumentada e aos ingredientes não ativos que devem ter toxicidade minimizada e propriedades organolépticas aperfeiçoadas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A histamina é o mediador principal no desenvolvimento de rinite alérgica, tanto nas reações da fase inicial quanto da fase tardia. Na fase inicial, os mastócitos pré- sensibilizados expostos a um alérgeno liberam histamina para provocar sintomas agudos. Na fase tardia, os mediadores inflamatórios levam à ativação de basófilos e eosinófilos, resultando em liberação adicional de histamina e inflamação (ver Hua Xie e Shao-Heng He. Roles of histamine and its receptors in allergic and inflamatory bowel diseases". World J. Gastroenterol 2005, 11(19): 2851- 2857; Bloemen, K. E colaboradores. "The allergic cascade: Review of the most important molecules in the··'' asfchmatic lung". Immunology Letters, 113, 2007, 6-18). Òs sintomas diretamente atribuídos à liberação de histamina da fase tardia incluem espirros, comichão, coriza e congestão nasal. O alívio dos sintomas de rinite alérgica pode ser obtido pelo bloqueio das ações da histamina, sendo esta o alvo principal da terapia de estados alérgicos, e pelo tratamento da inflamação que tenha se desenvolvido (ver US6709676 e US7618649) . Da mesma forma que os anti-histamínicos intranasais, também são recomendados os anti-histamínicos orais como terapia de primeira linha no tratamento de rinite alérgica. Em geral, os medicamentos de segunda geração são os preferidos por terem como vantagem o fato de não causarem sedação. Atualmente, os medicamentos de segunda geração disponíveis no mercado são aqueles à base de loratadína, desloratadina, fexofenadina, cetirizina, levocetirizina e acrivastina, esta última somente em combinação com pseudoefedrina . Diferentemente dos anti-histamínicos intranasais que têm como alvo os sintomas nasais, os anti-histamínicos orais são direcionados principalmente para os sintomas associados com a histamina, tais como crise de espirros, coriza, coceira, olhos lacrimej antes e vermelhidão nos olhos. Os anti-histamínicos orais exercem algum efeito sobre a congestão nasal, mas em menor proporção quando comparados aos anti-histamínicos intranasais (ver Scarupa, M.D. E Kaliner, M.A. "In-deph Review of Allergic Rhinitis". WAO (World Allergy Organization) , disponível na Web em junho de 2005
(http: //www. worldallergy . org/professional/allergic diseases center/rhin itis/rhinitis indepth.php) ; Kim, H. "Allergic Rhinitis". Allergy/Asthma Information Association. Disponível na Web em http: //www. aaia . ca/en/allergic rhinitis . htm, acessado em 30/10/2012; Lehman, J.M. e Blaiss, M.S. "Selecting the Optimal Oral Antihistamine for Patients with Allergic Rhinitis". Drugs 2006, 66 (18) : 2309-2319) .
Em estudo conduzido com 331 pacientes,' os efeitos da administração de uma dose diária de 5 mg de desloratadina foi comparada ao tratamento com placebo, de modo que a desloratadina mostrou-se eficaz na redução dos sintomas totais, dos sintomas de asma e dos sintomas de congestão nasal (ver Berger WE, Schenkel EJ, and ansfield LE . Desloratadine Study Group. Safety and efficacy of desloratadine 5 mg in asthma patients with seasonal allergic rhinitis and nasal congestion. Ann Allergy Asthma Immunol 89:485- 491, 2002).
Entre as formas farmacêuticas de administração oral adequadas ao uso pediátrico ou para pessoas que sofrem com dificuldade de ingestão de formas sólidas, podem ser citadas as soluções ou dispersões aquosas, particularmente xaropes e edulitos (soluções sem adição de açucares ou sugar-free) . Os xaropes são definidos como uma composição farmacêutica aquosa caracterizada por ter alta viscosidade, apresentar menos que 45% de sacarose ou de outros açúcares e conter agentes flavorizantes . Os edulitos são formas farmacêuticas, para uso oral, edulcoradas e isentas de sacarose, podendo estar em forma de soluções ou dispersões farmacêuticas; também são conhecidos como "xarope sem açúcar ou xarope para diabéticos" e são utilizados para substituir xarope clássico na forma de veiculo; sua formulação é composta de veículos aquosos, ou à base de sorbitol e até mesmo como mistura de glicerina e água, podendo ser encontrados também na forma de dispersão coloidal edulcorada de uso interno. No entanto, apesar de sua preferência sob o ponto de vista de facilidade de administração, as formas farmacêuticas líquidas têm uma maior tendência em apresentar problemas de estabilidade dos princípios ativos, uma vez que reações de oxidação são potencializadas em meio aquoso. Além disso, outro desafio encontrado no desenvolvimento de formas farmacêuticas líquidas é a obtenção de propriedades organolépticas aceitáveis, uma vez que o sabor normalmente desagradável de alguns fármacos, como a própria desloratadina, é sempre mais pronunciado quando estão presentes em solução do que quando incorporados em formas sólidas. Contudo, as soluções podem tornar-se mais palatáveis mediante adição de componentes não ativos flavorizantes e edulcorantes , que proporcionam maiores chances de adesão do paciente, em particular infantil, ao tratamento (ver Billany, M. Soluções. In: Aulton, M.E. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. cap 21, p.318-319) .
As principais ocorrências relativas à estabilidade dos princípios ativos em tais formas farmacêuticas incluem a tendência à precipitação e formação de produtos de degradação oriundos do contato ou exposição dos princípios ativos com ingredientes não-ativos. A desloratadina é um exemplo representativo de tais dificuldades de estabilização de princípios ativos em meio líquido, dificuldades essas que se acentuam na presença de um segundo ingrediente ativo que possa interagir com a desloratadina de modo a resultar num possível evento de precipitação, ou mesmo alteração de coloração.
Adicionalmente, é também conhecido o fato de que sais de corticosteróides apresentam problemas de estabilidade, quando esses compostos estão incorporados em composições aquosas. A degradação dos esteróides pode ser visualizada pela formação de precipitado e pelo desenvolvimento de cor amarela, como mencionado no documento US3898330.
Várias formulações têm sido as propostas para reduzir a instabilidade da desloratadina, isolada ou em associação com outros princípios ativos, tanto em termos de formação de precipitado como de produtos de degradação. Por exemplo, no documento WO2005115353 é descrita uma composição farmacêutica líquida aquosa oral compreendendo um sistema de suspensão baseado em goma xantana e celulose microcristalina/carboximetilcelulose de sódio e pelo menos um ingrediente ativo que é substancialmente insolúvel (preferivelmente ibuprofeno) em água ou é projetado para ser solúvel na composição aquosa, tal como a desloratadina. Em uma concretização adicional, dita composição contém um segundo princípio ativo solúvel, por exemplo, um descongestionante .
No documento WO0051605 são descritas composições e métodos de tratamento de dermatite atópica, angioderma e outros distúrbios usando anti-histaminicos . e glicocorticóides, preferencialmente loratadina e betametasona, sendo também citadas a desloratadina e a prednisolona como exemplos de princípios ativos pertencentes a tais classes de medicamentos. Apesar de ser mencionada neste documento a combinação de um anti- histamínico não sedativo com um glicocorticóide, não é feita nenhuma menção à estabilização dos princípios ativos presentes em uma forma farmacêutica líquida de administração oral. O documento WO2005027839 também descreve a combinação de um anti-histamínico, por exemplo, desloratadina, com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, um corticóide tal como a prednisolona, para o tratamento de distúrbios imunoinflamatórios . Também no WO2005027839 não é revelada nenhuma solução para a conhecida instabilidade de qualquer um dos princípios ativos, como por exemplo, a desloratadina e nem tampouco é exemplificada nenhuma forma farmacêutica líquida de administração oral. No documento US2012022094 são descritas formulações farmacêuticas estáveis de desloratadina, na forma de xarope, cujas formulações podem conter um . ou mais princípios ativos adicionais selecionados de descongestionantes, expectorantes, antiinflamatórios não- esteroidais, entre outros. De acordo com esse documento, a estabilidade da desloratadina é alcançada por meio da manutenção do pH da formulação em um valor acima de 4,5.
No documento US6514520 é descrita formulação anti- histamínica, na forma de xarope, compreendendo desloratadina e uma quantidade especificada de um ácido aminopolicarboxílico, ou um sal do mesmo, por exemplo, EDTA, dita formulação contendo ainda um descongestionante (preferencialmente pseudoefedrina ou fenilpropanolamina) , analgésico, antitussigeno ou um expectorante.
Nos documentos WO2006069213 e O2008005267 são descritas formulações de desloratadina, na forma de xarope, cuja estabilidade é também atribuída à manutenção do pH em um valor acima de 4,5, preferencialmente entre. 4,5 e 6,5, mais preferencialmente entre 5 e 6 e, . ainda mais preferencialmente em 5,5. É também mencionado nesses documentos que a formulação pode compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais, sendo mencionados, entre outros, compostos esteroidais, tal como a prednisona e prednisolona. No entanto, não é apresentado nenhum exemplo de associação da desloratadina com outro agente terapêutico. Em outras palavras, não há nenhuma comprovação de que o ajuste do pH da formulação para a faixa de 4,5 a 6,5 seja suficiente para estabilizar uma formulação contendo desloratadina e prednisolona.
Várias são as dificuldades de formular composições líquidas, por exemplo, soluções orais e xaropes, contendo desloratadina e que frequentemente podem ser detectadas pela mudança de cor da formulação. Por exemplo, o documento US6514520 onde é mencionado que um xarope, disponível no mercado, contendo loratadina e ácido cítrico, flavorizante artificial, glicerina, propileno glicol, benzoato de sódio, sacarose e água, tendo um valor de pH na faixa de 2-4, sob certas condições de armazenamento, em contato com o ar, resulta em perda de loratadina e concomitante geração de impurezas. O mesmo fenómeno ocorre com a desloratadina (ver coluna 1, linhas 54-63) . Também tem sido relatada a incompatibilidade da desloratadina com certos excipientes comuns, tais como lactose, estearato de magnésio, estearato microcristalino, resultando em degradação da desloratadina detectável pelo aparecimento da cor rosa (ver terceiro parágrafo da página 4 do WO2006069213) . Adicionalmente, no documento WO2008005267 é mencionado que a formulação de xarope . anti-histaminico revelado na patente US6414520, compreendendo desloratadina e cerca de 0,05 até cerca de 5 mg/ml de um ácido aminopolicarboxilico ou um seu sal resulta, quando armazenada em ausência de luz, em forte cor rosa, o que requer a adição de corante para mascarar essa degradação da desloratadina (ver página 2, segundo parágrafo do WO2008005267 ) .
Os benzoatos, como aditivos (preservativos) de alimentos e medicamentos, estão relacionados a diversos distúrbios e doenças. Dados clínicos indicam que tal preservativo pode produzir urticária não imunológica de contato, outros efeitos adversos relatados incluem anafilaxia e reações de urticária (ver Rowe, R.C.; Sheskey, P.J.; Owen, S.C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Pharmacetical Press, Fifth Edition, p.663, 2006). Estudos recentes têm relacionado certos corantes artificiais e benzoato com o comportamento de crianças com hiperatividade e atopia (ver, por exemplo, Bateman, B. e colaboradores. "The effects of a double blind, placebo controlled, artificial food colorings and benzoate preservative challenge on hyperactivity in a general population sample of preschool children. Arch Dis Child 2005, 90(8): 875, disponível na Web em http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/15155391 ; "Artificial food colouring and hyperactivity symptoms in children". Prescrire Int. outubro/2009, 18(103):215, disponível na Web em http : //www . ncbi . nlm. nih . gov/pubmed/19882794 ) . Os benzoatos também podem iniciar alergias, tais como erupção cutânea e asma e têm sido relacionados a causas de dano cerebral (verPandey, R.M. E Updhyay, S.K. "Food Additive" página 11, item 4, 2012, disponível na Web em http : //www. intechopen . com/books/food-additive/food-additive) . Quando presente em misturas líquidas (por exemplo, refrigerantes) contendo o ácido ascórbico ou ácido cítrico, os benzoatos podem reagir no meio ácido levando á formação de benzeno, um agente cancerígeno conhecido (ver, por exemplo, Morsi, R.M.Y. E colaboradores. "Probability of benzene forming in Egyptian Non-Alcohol Carbonated Soft Drinks". Australian Journal of Basic and Applied Sciences, 6(3): 271-278, 2012) que pode causar câncer, por exemplo leucemia. Além de todos os efeitos adversos descritos acima, também é sabido que o benzoato de sódio tem sua atividade preservativa reduzida na presença de surfactantes não iónicos, como os polissorbatos , por exemplo (ver Rowe, R.C.; Sheskey, P.J.; Owen, S.C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Pharmacetical Press, Fífth Edition, p.663, 2006) .
Portanto, a terapia de rinite alérgica e outras manifestações alérgicas tratáveis sistemicamente com anti- histamínicos ainda carece de um produto estável, em termos de tempo de prateleira, que além da atividade anti- histamínica também possibilite o tratamento de inflamações resultantes de manifestações alérgicas com substâncias da classe dos corticóides. Assim, é urgente o provimento de formulações orais líquidas, especialmente de uso pediátrico, contendo um anti-histamínico de segunda geração, por exemplo, desloratadina, e um corticosteróide, por exemplo, prednisolona , em que seja evitada a adição de excipientes, por exemplo, corantes, preservativos, açúcares ou adoçantes, que possam reagir com um ou os dois princípios ativos, mas que sejam dotadas de propriedades organolépticas adequadas para garantir a adesão do indivíduo ao tratamento. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção objetiva proporcionar uma composição farmaceuticamente estável, na forma de solução oral ou edulito baseada numa associação de desloratadina e prednisolona, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, na qual características físico-químicas , tais como coloração, sabor e solubilidade se mantenham inalteradas por longos períodos. Adicionalmente, sob o ponto de vista terapêutico, a associação da invenção reduz os efeitos adversos de desloratadina. A invenção é concretizada na forma de uma composição farmacêutica líquida oral compreendendo (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de desloratadina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de prednisolona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e (iii) um conjunto de excipientes farmaceuticamente aceitáveis em que o excipiente agente aromatizante é isento de vanilina ou um derivado da mesma, e em que o pH da dita composição seja mantido em um valor na faixa entre 6,0 e 7,5.
Um segundo aspecto da presente invenção é a composição farmacêutica liquida oral compreendendo (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de desloratadina ou · um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de prednisolona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e (iii) um conjunto de excipientes farmaceuticamente aceitáveis contendo polisorbato 20 como componente tensoativo apropriado para manter compatíveis e simultaneamente em solução a desloratadina e a prednisolona, sendo que o pH da dita composição deve estar na faixa entre 6,0 e 7,5.
Um terceiro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica líquida oral, em especial para uso pediátrico, contendo os princípios ativos desloratadina e prednisolona, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, com um conjunto de excipientes farmaceuticamente aceitáveis, estando ausentes de dito conjunto açúcares, corantes e preservativos que são prejudiciais à saúde, tal como o benzoato de sódio.
Um quarto aspecto da invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de crianças que sofram de manifestações alérgicas ou inflamações resultantes de. ditas manifestações alérgicas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica de administração oral, direcionada para o tratamento de manifestações ou distúrbios alérgicos, que combina a terapia de condições alérgicas com a de imunoinflamação . Especificamente, a invenção diz respeito à combinação de um principio ativo praticamente insolúvel em água (desloratadina) com outro altamente solúvel em água, presentes em uma composição liquida que garanta a estabilidade desses princípios ativos no que diz respeito à precipitação de compostos e formação de produtos de degradação . A desloratadina, substância fracamente solúvel em água, moderadamente solúvel em propilenoglicol e muito solúvel em álcool etílico, é o metabólito ativo principal da loratadina e possuí atividade . farmacodinâmica qualitativamente semelhante à da loratadina, mas com uma potência de cerca de 10 a cerca de 20 vezes maior em comparação com esta última. Trata-se de um antagonista do receptor-Hl, o que a qualifica como eficiente no alívio dos sintomas associados com rinite alérgica sazonal e algumas outras manifestações alérgicas. Os antagonistas do receptor de histamina Hl são importantes como medicações de primeira linha para o tratamento sintomático de manifestações alérgicas. Uma das características vantajosas da desloratadina em relação a. outros anti-histamínicos é a de não ter efeito sedativo.
A prednisolona é um análogo sintético adrenocorticosteróide, sendo um esteróide sob a forma de álcool livre ou esterifiçado, com predominantes propriedades glicocorticóides. Esse composto sintético pode reproduzir alguns efeitos dos glicocorticóides endógenos, mas após administração de doses altas podem surgir efeitos que necessariamente não se assemelham aos dos hormônios adrenocorticoides .
A prednisolona apresenta múltiplas ações que proporcionam efeitos antiinflamatórios que resultam em seu uso no tratamento das mais diversas patologias como a asma. Dentre outras propriedades farmacológicas, diminui a inflamação pela estabilização dos lisossomos dos neutrófilos e, por induzir a síntese de proteínas antiinflamatórias conhecidas como lipocortinas que inibem a fosfolipase A2, inibem a síntese de prostaglandinas e de produtos da lipoxigenase . A prednisolona também pode causar alguns efeitos metabólicos baseados em suas propriedades glicocorticóides. Estes incluem: promoção de gliconeogênese, deposição aumentada de glicogênio no fígado, inibição da utilização de glicose, atividade anti- insulina, catabolismo de proteína aumentado, lipólise aumentada, estímulo da síntese e armazenamento de gordura, taxa de filtração glomerular aumentada e resultante aumento na excreção urinária de urato e excreção aumentada de cálcio . A desloratadina e o fosfato, sódico de prednisolona possuem características físico-químicas marcadamente diferentes. A desloratadina é uma base não protonada com baixa solubilidade em água, apresentando dois valores de pKa entre 4,41 e 9,97 (ver em Popovic, G. ; Cakar, M. , Agbaba, D. Acid-base equilibria and solubility of loratadine and desloratadine in water and micelar media. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, v.49, p. 2-47, 2009). Já a forma sódica da prednisolona através de um sal tipo fosfato torna esta molécula extremamente solúvel em água. Diante de tais diferenças foi necessário estabelecer, na presente invenção, um sistema farmacotecnicamente capaz de suportar ambas as espécies químicas solubilizadas e estabilizadas. Conforme descrito por Popovic e colaboradores (2009) , a solubilidade de fármacos , fracamente solúveis, como a desloratadina, pode ser melhorada modificando-se as propriedades ácido-base de protólitos, através, por exemplo, do emprego de tensoativos que auxiliem na formação de meios micelares surfactantes . A utilização de polissorbato na presente invenção vai ao encontro dessa teoria, uma vez que propicia a formação de um sistema de solubilização que mantém tanto o fosfato sódico de prednisolona quanto a desloratadina dissolvidos no mesmo meio. Adicionalmente, a invenção também apresenta EDTA como agente sequestrante, uma vez que tem a propriedade de complexar traços de metais presentes em excipientes, como sais de tampão, sais esses que podem levar à oxidação de espécies químicas como a prednisolona (ver em Oesterling, T.O.; Guttman D.E. Factors influencing stability of Prednisolone in aqueous solution. .Journal of pharmaceutical sciences, v.53, p.1189-1192, 1964). De acordo com a mesma referência, trabalhar numa faixa de pH ideal é essencial para a manutenção da estabilidade dos ativos dentro de uma forma farmacêutica liquida.
Diante das prerrogativas químicas supracitadas a invenção é concretizada na forma de uma composição farmacêutica líquida oral que compreende (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de desloratadina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de prednisolona, ou um sal farmaceuticamente aceitável, e (iii) um conjunto de excipientes farmaceuticamente aceitáveis e apropriados para manter estabilizados em solução a desloratadina e a prednisolona, dentre eles um agente sequestrante, de modo que o pH da referida composição deve estar na faixa entre 6,0 e 7,5, através do emprego de um sistema tamponante adequado . Agentes edulcorantes , com propriedades adoçantes, para emprego na presente invenção incluem sucralose, sacarina sódica, acessulfame de potássio, sorbitol, xilitol, maltodextrina, frutose, stévia, aspartame, ciclamato de sódio, glicirrizinato monoamônio, dentre outros edulcorantes selecionáveís . Preferencialmente, é empregado, na composição da invenção, um conjunto de edulcorantes, sacarina sódica, acessulfame de potássio e sucralose, que complementam os seus efeitos individuais. Os agentes edulcorantes podem estar presentes, por exemplo, em concentrações de 0,01% a 5,0%, preferencialmente entre 0,01 e 2,0%.
Sistemas tampão adequados empregados na presente invenção podem incluir o cítrico, fosfórico, tartárico, fumárico, maléico, e ácidos acéticos e sais. 0 sistema tampão à base de citrato é composto caracteristicamente por citrato de sódio e ácido cítrico, cuja proporção pode se situar na faixa entre 8:1 e 20:1, preferencialmente na faixa 17:1. Um sistema tampão adequado para este tipo de associação na forma de edulito apresenta um pH maior que 6,0; preferencialmente na faixa entre 6,5 e 7,5.
Usualmente, solventes ou sistemas carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem água, álcoois e glicóis, primordialmente propilenoglicol , sorbitol, polietilenoglicol e/ou glicerina. Não se recomenda a utilização de álcool em formulações de uso pediátrico, devido aos riscos toxicológicos característicos deste solvente. A utilização da combinação de pelo menos um dentre água, propilenoglicol, sorbitol e glicerina é preferida. Preferencialmente, a quantidade de sorbitol, empregado como veículo, deve estar entre 20 e 50%, preferencialmente entre 25 e 35%. A . quantidade de propilenoglicol, empregado para a solubilização da essência e também da desloratadina, deve estar numa faixa entre 10 a 30%, preferencialmente entre 14 e 20%.
Agentes espessantes para uso na presente invenção incluem hietelose, gomaguar, gelatina, goma xantana, goma de tamarindo, goma adragante, goma karaya, polímeros de caboxivínil solúveis em água (por exemplo, povidona) , carboximetilcelulose sódica, alginato. de sadio.,', pectina, carragenana, polietilenoglicol, amido modificado, derivados de celulose como carboximetilcelulose, hidroximetilcelulose, " hidroxipropilmetilcelulose , hidroxietilcelulose, metilcelulose e celulose microcristalina . Utiliza-se preferencialmente a hietelose como espessante de escolha, em concentração de 0,1 a 2,0%, preferencialmente entre 0,1 e 0,5%.
Na elaboração de formulações farmacêuticas liquidas, vários problemas podem surgir, por exemplo, formulações contendo altas concentrações de solutos possuem atividade antimicrobiana intrínseca; o propilenoglicol (utilizado como veiculo e cossolvente) , por exemplo, possui atividade antimicrobiana inerente; a utilização de essências à base de óleos essenciais (material orgânico) aumenta o risco de contaminação em um sistema liquido, sendo recomendável a utilização de pelo menos um agente preservativo farmaceuticamente aceitável na formulação. Assim, é comumente feita adição de preservativos que são empregados em soluções de uso oral, como por exemplo, ácido benzóico (0,1 - 0,15%), álcool benzilico (até 2,0%) e várias combinações de metil-, etil-, propil-, e butilparabenos (totalizando no máximo 0,2% da mistura de parabenos). 0 prevervativo, de acordo com a invenção, está presente na composição em uma concentração que varia de 0,05% até 2%. De acordo com uma concretização preferida da invenção, o preservativo é metilparabeno, e está presente em uma concentração na faixa de 0.05-0.5 %, sendo considerado um eficaz preservativo. Mais preferencialmente, o preservativo metilparabeno está presente na concentração de 0,18%.
Conforme já explicado anteriormente nos fundamentos da invenção, a. presença de fármacos com propriedades de solubilidade diferentes faz com que seja necessário o emprego de pelo menos um tensoativo na formulação, para proporcionar a formação de um sistema solubilizante com propriedades micelares. Neste sentido, a presente invenção inclui surfactantes naturais como a lecitina de soja, o óleo de ricino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de amendoim, e os sintéticos, como os polissorbatos 20, 60 ou 80 e suas misturas. O polissorbato 20, em uma concentração na faixa de 0,1 a 0,5%, apresenta uma vantagem em relação aos outros, uma vez que não possui propriedade flavorizante residual e, consequentemente, não confere, ao edulito, características organolépticas desagradáveis, sendo por este motivo o mais preferido para uso na composição da invenção.
A incorporação de estabilizantes na formulação também é importante dentro de um meio aquoso, propício para ocorrência de reações de oxidação, por exemplo. Como pré- requisitos para fazer parte de uma solução oral, o estabilizante deve apresentar alta solubilidade em água e ser seguro para ingestão. Tais características são contempladas pelo ácido etilenodiamino tetra-acético, mais conhecido como EDTA, um composto orgânico que age por complexação de metais livres em solução (potenciais agentes oxidantes), motivo pelo qual também é tratado como um agente sequestrante de metais. Quando empregado numa formulação, o EDTA ou outros agentes quelantes relacionados (edetato dipotássico, edetato dissódico, edetato de sódio, edetato trissódico) podem estar presentes na faixa entre 0, 005 e 0,1%,. podendo chegar a até 5,0% dependendo da formulação.
Com o intuito de mascarar o sabor desagradável dos fármacos desloratadina e fosfato sódico de prednisolona, a presente invenção inclui alguns exemplos de flavorizantes selecionáveis para melhorar as propriedades organolépticas de soluções de uso oral, principalmente aquelas com indicação pediátrica. Dentre eles destacam-se alguns derivados de óleos essenciais, como hortelã, limão, laranja, menta, eucalipto, e outras à base de misturas sintéticas orgânicas como cereja, morango, abacaxi, caramelo, tutti-frutti, mel, salada de frutas e uma série de outras essências que podem fazer parte do escopo da presente invenção. Foi agora também verificado que os componentes vanilina ou seus derivados, tal como a etilvanilina, presentes em essências tal como a de tutti- frutti, devem ser removidas da mistura que compõe o "bouquet" do aroma, tendo em vista que a vanilina ou seus derivados reagem com a desloratadina e/ou prednisolona, causando o aparecimento de produtos de degradação, fato evidenciado pelo desenvolvimento de cor rosa. Assim, de acordo com a invenção, preferencialmente é empregada a essência de tutti-frutti desde que dela sejam retirados os componentes derivados de vanilina. Preferencialmente, a essência empregada na invenção está em uma concentração na faixa de 0,05 a 0,5%. - Diversos documentos de patente do estado da técnica mencionam a ocorrência do aparecimento de coloração rósea em formulações contendo desloratadina, propilenoglicol e flavorizantes, ver, por exemplo, a US6514520. Neste caso, a solução proposta nesses documentos era a necessária adição de corante para mascarar a alteração de aspecto.. No entanto, determinados corantes podem ser alergênicos não sendo ideais para comporem uma formulação que tem propriedades terapêuticas antialérgicas . Desta maneira, a presente invenção fornece formulações isentas de corante, estáveis, que não apresentam coloração com o decorrer do tempo. Foi verificado, durante o desenvolvimento da formulação da presente invenção, que a presença de vanilina ou derivados de vanilina (por exemplo, etilvanilina, metilvanilina, etc) , em formulações farmacêuticas contendo desloratadina ou desloratadina e prednisolona, ocorrem reações colorimétricas com desloratadina, alterando, consequentemente, a cor da solução em razão da degradação da desloratadina. Assim, a presente invenção fornece a solução para evitar a degradação da desloratadina e o uso de corantes em soluções orais como eudulitos de indicação pediátrica ao identificar a substância vanilina (ou um derivado da mesma) como a fonte desses problemas e, consequentemente, propor a eliminação desse componente da essência a ser empregada na formulação.
A presente invenção, na concretização mais preferida, apresenta uma formulação anti-histaminica na forma liquida de edulito, composta por um agente anti-histaminico, preferencialmente desloratadina em associação com outra entidade química com propriedades corticosteróides , tal como fosfato sódico de prednisolona, na presença de EDTA, edulcorantes , tais como, acessulfame de potássio, sacarina sódica e sucralose; sistema tampão constituído por ácido cítrico e citrato de sódio diidratado em proporção adequada para manter o pH da formulação em um valor na faixa de 6,0 a 7,5; hietelose como espessante; metilparabeno na função de preservativo; polissorbato 20 como agente tensoativo; propilenoglicol e sorbitol como sistema solvente; e uma essência compatível com os princípios ativos, preferencialmente tutti-frutti para mascaramento do sabor desagradável característico dos mesmos na formulação, com a condição que dita essência seja isenta do componente vanilina ou de um derivado da mesma. Vale acrescentar que na concretização preferida da invenção, estão ausentes corantes e benzoato de sódio e outras substâncias alergênicas e/ou carcinogênicas que possam comprometer os efeitos terapêuticos da formulação.
Também na concretização preferida, a composição líquida da invenção está na forma de edulito, sendo que o valor do pH deve ser superior a 6,0. De preferência, a faixa de pH deve estar entre 6,0 e 7,5. Mais preferencialmente no valor de 6,5, e ainda mais preferencialmente no valor de 7,0.
Preferencialmente, a quantidade de sorbitol, empregado como veículo e agente edulcorante, deve estar entre 20 e 50%, preferencialmente entre 25 e 35%.
A quantidade de propilenoglicol, empregado para possibilitar a solubilização da essência e da desloratadina deve estar numa faixa entre 10 a 30%, preferencialmente entre 14 e 20%.
A seguir são apresentadas concretizações especificas da invenção. No entanto, deve ser entendido que tais exemplos são providos somente para finalidade ilustrativa e que várias modificações ou mudanças, à luz das concretizações aqui reveladas, serão sugestivas aos especialistas na técnica e devem estar incluídas dentro do espírito e alcance desta descrição e escopo das reivindicações que a acompanham.
EXEMPLOS
Preparação da formulação da invenção
O processo de manipulação do edulito baseia-se em duas etapas concomitantes: preparação da fase do fosfato sódico de prednisolona em meio aquoso composto por água e sorbitol, assim como pelos edulcorantes , estabilizante, ingredientes do sistema tampão e preservativo ( s ) .
A fase de desloratadina é preparada em paralelo, solubilizando-a em propilenoglicol ou glicerina, na presença do tensoativo e essência. A última etapa é a adição da fase de desloratadina (oleosa) à fase de fosfato sódico de prednisolona (aquosa) .
O procedimento de preparação segue o seguinte protocolo :
1. Em Reator apropriado, aquecer 400, 000Lum volume de água purificada até uma temperatura na faixa de 50-90°C. Posteriormente adicionar metilparabeno, sob agitação, até completa solubilização.
2. Posteriormente adicionar o ácido cítrico monoidratado e o citrato de sódio diidratado, sob agitação, até completa solubilização.
3. Ajustar a temperatura do sistema na faixa entre 50- 80°C. Adicionar, sob agitação constante, as seguintes matérias-primas : EDTA, acessulfame K, sucralose e sacarina sódica. Homogeneizar até completa solubilização.
4. Adicionar a hietelose, sob agitação constante, homogeneizar até completa solubilização Adicionar o fosfato sódico de prednisolona, sob agitação, até solubilização completa.
5. Posteriormente adicionar sorbitol e manter, sob agitação.
6. Em reator auxiliar solubilizar a desloratadina em propilenoglicol .
7. Em tacho de inox com capacidade adequada homogeneizar o aroma de tutti-frutti isento de vanilina (ou de um derivado da mesma) em polissorbato 20 e propilenoglicol.
8. Verter a mistura preparada no item 8 sobre a mistura preparada no item 7 e homogeneizar.
9. Promover a transferência do conteúdo do reator auxiliar para o reator principal, sob agitação constante. 10. Completar o volume para 1000, 000L com Água purificada. 11. Verificar Aspecto e pH. Posteriormente envasar em frascos âmbar conforme especificações.
Metodologia Analítica utilizada Equipamentos e Materiais: HPLC, ultrassom, coluna :... Symmetry C18 (4,6 x 150 mm), fosfato de amónio monobásico, hexilamina, acetonitrila, ácido fosfórico, desloratadina, fosfato sódico de prednisolona. Fase Móvel: Pesar 5,32g de fosfato de amónio monobásico para um béquer de 4000mL e pesar 6,6g de hexilamina para o mesmo béquer e deixar em repouso por 10 minutos, após o repouso adicionar, adicionar 1850mL de água milli-Q e agitar até total dissolução e acertar o pH para o valor de 4,7 com ácido fosfórico e misturar com 460mL de acetonitrila. Homogeneizar, filtrar e desgaseificar .
Preparo da Solução Padrão Estoque de Desloratadina: Pesar lOmg de desloratadina para balão volumétrico de lOOmL, acrescentar 50mL do diluente 1 (Fase Móvel - Tampão Fosfato Amónio pH 4,7: Acetonitrila 80:20) levar ao ultrasson até solubilizar totalmente e completar o volume com diluente 1. Concentração final: 0,1 mg de desloratadina /mL de solução.
Preparo da Solução Padrão Estoque de Fosfato Sódico de Prednisolona: Pesar 22mg de fosfato sódico de prednisolona para balão volumétrico de lOmL, acrescentar 5mL de diluente 1, levar ao ultrasson até solubilizar totalmente e completar o volume com diluente 1. Concentração final: 2,2 mg de fosfato sódico de prednisolona /mL de solução.
Preparo do padrão Desloratadina + Fosfato Sódico de Prednisolona: Transferir uma aliquota de 2,0mL da Solução Padrão Estoque de desloratadina para balão volumétrico de lOmL e, para o mesmo balão, transferir uma aliquota de l,0mL da Solução Padrão Estoque de Fosfato Sódico de Prednisolona e completar com Diluente 1 Homogeneizar e filtrar em membrana de 0,45μπ\.
• Concentração final: 0,02 mg de desloratadina /mL de solução .
• Concentração final: 0,22 mg de fosfato sódico prednisolona /mL de solução.
• Concentração final: 0,16 mg de prednisolona/mL de solução.
Solução Amostra: Determinação da densidade da amostra a ser analisada. Transferir a massa equivalente a 1 mL do produto para um balão volumétrico de 25 mL. Adicionar 10 mL de diluente 1 e deixar no ultrassom por 10 minutos, esperar o balão esfriar e completar com diluente 1. Filtrar em membrana de 0,45μπι e injetar 20μL das soluções padrão e amostra em HPLC.
· Concentração final: 0,02 mg de desloratadina /mL de solução.
• Concentração final: 0,16 mg de prednisolona /mL de solução .
Embalagem Primária
Cada frasco utilizado como embalagem primária é composto por: frasco Pet 120mL âmbar com tampa plástica de 24mm e lacre Pilfer de 24mm.
Exemplo 1
Foi preparada uma formulação, seguindo a metodologia de "Preparação da Formulação da Invenção" descrita acima, que, de acordo com uma concretização preferida da invenção possui a seguinte composição: Concentração
Ingrediente
(mg/mL)
Desloratadina 0,5
Fosfato Sódico de Prednisolona 5,36*
Propilenoglicol 160, 0
Sorbitol 300, 0
EDTA dissódico diidratado 1,0
Citrato de Sódio Diidratado 6, 8
Ácido Cítrico Anidro 0,395
Sacarina Sódica 1,0
Sucralose 2,0
Acessulfame de Potássio 0,8
Metilparabeno 1,8
Hietelose 1,25
Polissorbato 20 2,0
Aroma de Tutti-Fruti sem componente vanilina (ou
derivado da mesma) 1,0
Água Purificada q . s .1 , 0 mL
*Equivalente a 4,00g de Prednisolona na forma base.
A solução, na forma de edulito para administração oral, obtida foi embalada como descrito acima e submetida a teste de estabilidade acelerada e de validade por 24 meses. Os resultados são fornecidos nos Exemplos 2 e 3 a seguir.
EXEMPLO 2 : Teste de Estabilidade Acelerada da Formulação da Invenção
A formulação da invenção, obtida de acordo com o procedimento do Exemplo 1, foi submetida a estudo de estabilidade acelerada, nas seguintes condições: Temperatura: 40 + 2°C; Umidade Relativa: 75 ± 5%. Os resultados são apresentados na Tabela 1. Tabela 1 : Estudo de Estabilidade Acelerada da Formulação da invenção Obtida no Exemplo 1
Figure imgf000028_0001
Conclusão: Os n mestuttortees-sfcSMssfcc de2 n
Figure imgf000028_0002
Como mostrado na Tabela 1, a formulação da invenção possui as características desejadas para assegurar a viabilidade da mesma por 24 meses.
EXEMPLO 3 : Teste de Estabilidade S per-acelerada da Formulação da Invenção Após Decorridos 30 Dias da Fabricação
Concomitantemente, foi realizado o estudo de estabilidade super-acelerada (condições: temperatura de 50 °C e umidade relativa de 90%; tempo de duração do ensaio: 30 dias) da formulação da invenção embalada em frascos âmbar, como especificado acima.
Os resultados são mostrados ha Tabela 2.
Tabela 2: Estudo de Estabilidade Super- acelerada da Formulação do Exemplol
Figure imgf000030_0001
Todas as publicações e pedidos de patente mencionados na presente descrição são indicativos do nivel daqueles especialistas na técnica à qual a invenção se refere. Todas as publicações e pedidos de patente são aqui incorporados a titulo de referência na mesma extensão como se cada publicação individual ou cada pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado a titulo de referência.
Apesar de certas concretizações terem sido descritas, elas foram apresentadas como um modo exemplificativo somente, e não há intenção de limitar o escopo da invenção. De fato, as novas concretizações aqui descritas podem ser concretizadas em uma variedade de outras formas; mais que isso, várias omissões, substituições e mudanças na forma das concretizações aqui descritas podem ser feitas sem se afastar do espirito da invenção. As reivindicações que acompanham esta descrição. e suas equivalentes são consideradas como cobrindo tais formas ou modificações na medida em que elas podem estar dentro do escopo e espirito da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica liquida de' administração oral caracterizada por compreender:
(i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de desloratadina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;
(ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de prednisolona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iii) um conjunto de excipientes farmaceuticamente aceitáveis em que o excipiente agente aromatizante é isento de vanilina ou um derivado da mesma, e em que o pH da dita composição seja mantido em um valor na faixa entre 6,0 e 7,5.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do valor de pH ser mantido entre 6, 5 e 7 , 5.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato do valor de pH ser mantido no valor de 7 , 0.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de dito . conjunto de excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreender: um ou mais agentes tensoativos; um ou mais agentes espessantes; uma ou mais essências isentas de vanilina ou derivados da mesma; um ou mais agentes edulcorantes ; um sistema tampão adequado para manter o valor de pH na faixa de 6,0 a 7,5; um ou mais agente estabilizantes ; e um ou mais solventes ou sistema carreador.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada . pelo fato de dito um ou mais agentes tensoativos ser selecionado do grupo consistindo de lecitina de soja, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de amendoim, polissorbato 20, polissorbato 60, polissorbato 80 e suas misturas.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de dito agente tensoativo ser o polissorbato 20 e estar presente na composição em uma concentração na faixa de 0,1 a 0,5%.
7. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de dito um ou mais agentes espessantes ser selecionado do grupo consistindo de hietelose, gomaguar, gelatina, goma xantana, goma de tamarindo, goma adragante, goma karaya, povidona, carboximetilcelulose sódica, alginato de sódio, pectina, carragenana, polietilenoglicol, amido modificado, derivados de celulose como carboximetilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose e celulose microcristalina .
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de dito agente espessante ser a hietelose e estar presente na composição em uma concentração na faixa de 0,1 a 2,0%.
9. Composição . de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo . fato de dito um ou mais agentes aromatizantes isentos de vanilina ou de um derivado da mesma ser selecionado do grupo consistindo de derivados de óleos essenciais, como hortelã, limão, laranja, menta, eucalipto; ou à base de misturas sintéticas orgânicas como cereja, morango, abacaxi, caramelo, tutti-frutti , mel e salada de frutas.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de dito agente aromatizante isento de vanilina ou de um derivado da mesma ser a essência tutti-frutti do gual tenha sido removido o componente vanilina ou um derivado da mesma, estando dita essência tutti-frutti presente na composição em uma concentração na faixa de 0,05 a 0,5%.
11. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de dito um ou mais agentes edulcorantes ser selecionado do grupo consistindo de sucralose, sacarina sódica, acessulfame de potássio, sorbitol, xilitol, maltodextrina, frutose, stévia, aspartame, ciclamato de sódio, glicirrizinato monoamonio.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de dito um ou mais agentes edulcorantes ser a mistura de acessulfame de potássio, sacarina sódica e sucralose, dita mistura estando presente na composição em uma concentração na faixa de 0,01% a 5,0%.
13. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de dito sistema tampão adequado para manter o valor de pH na faixa de 6,0 a 7,5 serselecionado dos tampões citrato, fosfato, tartarato, fumarato, e maléico.
14. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de dito sistema tampão ser o tampão citrato, no qual o ácido cítrico e o citrato de sódio estão em uma proporção na faixa de 8:1 a 20:1.
15. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de dito sistema tampão ser o tampão citrato, no qual o ácido cítrico e o citrato de sódio estão na proporção de 17:1.
16. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de dito um ou mais agentes estabilizantes ser o EDTA ou um seu sal selecionado de edetato dipotássico, edetato dissódico, edetato de sódio e edetato trissódico e estar presente na composição em uma concentração na faixa de 0,005 a 0,1%.
17. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de dito um ou mais solventes ou sistema carreador ser selecionado do grupo consistindo de água, álcoois, glicóis, propilenoglicol , sorbitol, polietilenoglicol e glicerina.
18. Composição de acordo com as reivindicações 4 e 17, caracterizada pelo fato de dito um ou mais solventes ou sistema carreador ser a mistura de água, propilenoglicol e sorbitol; o propilenoglicol estando presente na composição em uma concentração na faixa de 10 a 30%; e o sorbitol estando presente na composição em uma concentração na faixa de 20 a 50%.
19. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de dito um ou mais preservativos ser selecionado do grupo consistindo de ácido benzóico, álcool benzilico, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno e suas misturas.
20. Composição de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de dito um ou mais preservativos estar presente na composição em uma concentração que varia de 0,05% a 2%.
21. Composição de acordo com a reivindicação 19 e 20, caracterizada pelo fato de dito preservativo ser metilparabeno na faixa de concentração de 0,05% a 0,5%.
22. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de o metilparabeno estar presente na composição em uma concentração de 0,18%.
23. Composição farmacêutica liquida de administração oral caracterizada por compreender:
(i) como ingredientes ativos, desloratadina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e prednisolona ou seu sal farmaceuticamente aceitável; e
(ii) como conjunto excipiente: o estabilizante EDTA; a mistura de edulcorantes acessulfame de potássio, sacarina sódica e sucralose; o sistema tampão ácido cítrico e citrato de sódio diidratado, na proporção de 17:1; o espessante hietelose; o preservativo metilparabeno; o tensoativo polissorbato 20; o sistema solvente compreendendo água, propilenoglicol e sorbitol; e o agente aromatizante a essência tutti-frutti em que seja isento de vanilina ou um derivado da mesma, em que o pH da dita composição seja mantido em um valor na faixa entre 6, 0 e 7,5.
24,. Composição farmacêutica liquida de administração oral de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato do sal farmaceuticamente aceitável da prednisolona ser o fosfato sódico de prednisolona.
25. Composição farmacêutica liquida de administração oral de acordo com uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato ser uma composição anti-histaminica na forma de solução oral, destinada ao uso pediátrico.
26. Uso da composição farmacêutica conforme definida em uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de crianças que sofram de manifestações alérgicas ou inflamações resultantes de ditas manifestações alérgicas.
27. Uso da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato da manifestação alérgica ser a rinite.
28. Uso da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de estar na forma de solução oral.
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