WO2023193074A1

WO2023193074A1 - Uso de prednisolona ou seus sais farmacêuticos ativos em uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, seu processo de preparação e seu uso

Info

Publication number: WO2023193074A1
Application number: PCT/BR2023/050070
Authority: WO
Inventors: Leonardo PINHEIRO GIGLIO; Marcos MARIANO
Original assignee: Eurofarma Laboratórios S.A.
Priority date: 2022-04-08
Filing date: 2023-02-28
Publication date: 2023-10-12
Also published as: BR102022006848A2

Abstract

Trata a presente invenção se refere à uma composição farmacêutica compreendendo a associação de desloratadina e um agente hidrótropo, seu processo de obtenção e seus usos.

Description

“USO DE PREDNISOLONA OU SEUS SAIS FARMACÊUTICOS ATIVOS EM UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E SEU USO”

Campo da Invenção

[0001 ] A presente invenção refere-se ao uso de Prednisolona ou seus sais farmacêuticos ativos em uma composição farmacêutica como agente hidrótropo de desloratadina, resultando em aumento da solubilidade do IFA em meio aquoso. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica com o dito agente hidrótropo e ao seu processo de obtenção e seus usos. A presente invenção encontra-se nos campos da Química e da Farmácia.

Fundamentos da Invenção

[0002] O desenvolvimento de formulações que visam aumentar a eficácia terapêutica e a adesão dos pacientes ao tratamento é uma busca constante no setor farmacêutico. Atualmente, os maiores problemas de adesão ao tratamento estão relacionados ao público pediátrico e geriátrico, uma vez que os medicamentos de administração oral têm propriedades sensoriais, especialmente a palatabilidade, ruins e por se tratar de um público que, geralmente, apresenta dificuldades de deglutição (disfagia). Nestes casos, géis orais podem representar uma alternativa conveniente de administração para estes grupos, uma vez que são de fácil deglutição e promovem rápida dissolução, absorção e início de ação dos fármacos.

[0003] Em conjunto com métodos mais eficientes de entrega de formas farmacêuticas orais, outras técnicas podem ser empregadas visando aumentar a eficácia terapêutica. A associação de fármacos é, por exemplo, uma técnica comumente empregada na prática clínica, sendo eficiente em tratamentos de hipertensão arterial e quimioterapias, por exemplo.

[0004] Associações também podem ser utilizadas na combinação de anti-histamínicos e corticosteroides sistêmicos para o tratamento de manifestações alérgicas severas, com manifestações sistêmicas que requerem tratamento específico. Dentre os anti-histamínicos mais utilizados, destacam-se a loratadina, a desloratadina, a levocetirizina e a fexofenadina, enquanto dentre os corticosteroides utilizados sistemicamente, os mais empregados são a hidrocortisona, prednisolona, metilprednisolona e dexametasona. Alguns exemplos de associações dessa classe de fármacos são os produtos Alergidex (Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.), em forma de xarope, composto por maleato de dexclorfeniramina e betametasona; e Frenaler Cort (Roemmers, S.A.I.C.F. - Argentina), em forma de comprimidos revestidos e xarope, composto por desloratadina e betametasona.

[0005] Entretanto, o desenvolvimento de formulações compreendendo associações de fármacos nas formas líquidas ou semissólidas apresenta uma série de limitações. Em primeiro lugar, é necessário que ambas as moléculas sejam compatíveis e solúveis no meio de interesse e estáveis durante longos períodos. Tratando-se da associação entre a desloratadina (anti- histamínico) e o fosfato sódico de prednisolona (corticosteroide), a diferença significativa de solubilidade entre os ativos representa um desafio a ser contornado.

[0006] No caso de sistemas nos quais os insumos farmacêuticos ativos (IFAs) não apresentam a solubilidade adequada em meio aquoso, a utilização direta de solventes orgânicos, o uso de técnicas de modificação de estrutura de estado sólido, o preparo de dispersões sólidas do fármaco com um carreador hidrossolúvel e emprego de cossolventes, surfactantes ou a combinação de ambos, são métodos que podem ser explorados para promover o aumento da solubilidade de fármacos hidrofóbicos.

[0007] Formulações líquidas e semissólidas de base aquosa envolvendo IFAs pouco solúveis em água, como a desloratadina, podem apresentar limitações no processo produtivo. Geralmente, formulações que utilizam a estratégia de solubilização do Insumo Farmacêutico Ativo com um cossolvente são desenvolvidas em um processo que envolve duas ou mais etapas, visto que os fármacos necessitam solubilização em solventes diferentes.

[0008] Alternativas baseadas na redução do tamanho de partículas, como a micronização, são processos altamente energéticos cuja realização nem sempre resultará na melhora esperada da solubilidade do fármaco. A alta coesão dos pós micronizados resulta em um potencial risco de aglomeração dessas partículas, dando origem a um material de pobre fluidez e baixa densidade aparente. Além disso, a coesão pode gerar carga eletrostática e, assim, afetar a manipulação do IFA.

[0009] Da mesma maneira, o uso de dispersões sólidas apresenta desvantagens por estas serem realizadas a partir de métodos de fusão ou com o uso de solvente. Enquanto o primeiro método requer o emprego de aquecimento no processo, o que pode inviabilizar a aplicação para ativos termossensíveis, o segundo requer a utilização de solventes que podem limitar suas aplicações farmacêuticas ou elevar o custo de produção.

[0010] A utilização direta de solventes orgânicos é, geralmente, desencorajada devido à toxicidade e/ou volatilidade de muitos dos solventes empregados para esta finalidade.

[0011 ] Um método alternativo para melhora da solubilidade de fármacos tem sido o fenômeno conhecido como hidrotropicidade, que compreende o aumento da solubilidade de um determinado soluto, em um meio não favorável, devido ao efeito gerado pelo “agente hidrótropo”.

[0012] De forma prática, a combinação de pares hidrótropos pode ser utilizada para elevar a solubilidade de determinados IFAs até valores dezenas de vezes maiores do que sua solubilidade inicial. A aplicação desta abordagem na formulação de novos produtos farmacêuticos baseados em insumos hidrofóbicos pode ser mais eficiente do que outras técnicas existentes. Um exemplo da utilização deste efeito na solubilização de insumos farmacêuticos é o documento W00230466, que descreve a utilização de monômeros/polímeros capazes de aumentar a solubilidade do fármaco paclitaxel.

[0013] Em uma revisão aprofundada da literatura, Patil et al. (2020) encontraram apenas 77 documentos entre 1982 - 2020 que tratam da solubilização de fármacos pela utilização de hidrótropos. Entretanto, menções à utilização do efeito de hidrotropicidade na viabilização de associações farmacêuticas ativas são raras. Os poucos exemplos descritos são baseados na utilização de ibuprofeno sódico, metformina e niacinamida como agentes hidrótropos, limitando suas aplicações.

[0014] No estado da técnica, não foram encontrados documentos que revelem o efeito de hidrotropicidade, bem como o agente hidrótropo relatado na presente invenção, o que torna a presente invenção surpreendente.

[0015] O documento BR 10 2012 030828-2, da empresa EMS, refere-se a uma composição farmacêutica líquida de administração oral, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de desloratadina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e de prednisolona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Neste documento, a solubilização da desloratadina foi obtida com o emprego de cossolventes e surfactantes. É relatado que o polissorbato foi utilizado para formação de meios micelares, fazendo com que ambos os ativos permaneçam solúveis, e que o EDTA (ácido etilenodiamino tetra-acético) é usado em uma quantidade de 25-35%, enquanto o propilenoglicol é utilizado em uma faixa de 10-30% para solubilizar a desloratadina. A presente invenção não utiliza cossolventes e surfactantes para a solubilização dos ativos, e sim a técnica de hidrotropicidade, assim formando um semissólido (gel). Ainda, o documento em questão não menciona, nem sugere, a técnica de hidrotropicidade como forma de solubilizar os ativos desloratadina e prednisolona na solução obtida.

[0016] O documento não-patentário European Journal of Pharmaceutical and Medical Research., 2020, 7(9), 112-120 descreve a melhora de solubilidade da loratadina com diversos agentes hidrótropos como ácido cítrico, benzoato de sódio, salicilato de sódio, ureia, niacinamida. Além de se tratar de um estudo envolvendo a loratadina, princípio ativo com características físico-químicas diferentes da desloratadina, são utilizadas altas concentrações de benzoato de sódio nos experimentos, sendo estas de 1 M, 2M, 3M e 4M, obtendo-se cerca de 0,09; 0,1 1 ; 0,13 e 0,14 mg/mL de loratadina solúvel, respectivamente.

[0017] O documento patentário CN102078285 descreve uma composição de gel nasal baseada na associação de um corticosteroide e um antagonista de receptores H1 , tratando-se, portanto, de um produto destinado a uma via de administração diferente da presente invenção. Apesar de citar, entre diversos outros exemplos, a desloratadina como um antagonista de receptores H1 e a prednisolona como um corticosteroide, o documento não concretiza uma formulação com esses ativos. Além disso, a técnica sugerida para a aumento de solubilidade de antagonistas de receptor H1 compreende o emprego de ciclodextrina na formulação, não mencionando o uso do efeito de hidrotropicidade.

[0018] O documento patentário W02020006128 descreve géis mastigáveis de loratadina e/ou desloratadina, utilizando pectina como polímero, e alternativas de agente gelificante. O documento W02020006128 também faz uso de cossolvente, como a glicerina, e de tensoativo, como o polissorbato 80, para solubilização do IFA, não mencionando o emprego do efeito de hidrotropicidade entre os componentes da formulação para garantir a solubilização da desloratadina, assim como não cita a associação da desloratadina com outro ativo.

[0019] O documento patentário PI9909368-5 descreve uma composição contendo anti-histamínico não sedativo (cita loratadina e desloratadina) e corticosteroide (cita betametasona e prednisolona) para tratar dermatite atópica, angioedema, urticária, rinite alérgica e outras doenças alérgicas, sugerindo as formas de comprimido, cápsula, líquido, gel oral, pó para suspensão; sendo que a composição pode conter açúcar, corante e aromatizante. Apesar disso, os exemplos de concretização são focados em comprimidos.

[0020] O documento não-patentário Advances in hydrotropic solutions: An update review. St. Petersburg Polytechnical University Journal: Physics and Mathematics (2016) aborda, de maneira generalizada, a hidrotropicidade, agentes hidrótropos e os mecanismos envolvidos.

[0021 ] O documento não-patentário Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 49 (2009) 42-47, descreve estudos de solubilização de desloratadina e loratadina com diferentes surfactantes e sua capacidade de formação de micelas.

[0022] Diante do exposto, não há indícios de que o estado da técnica revele a presente invenção, ou que levaria um técnico no assunto a desenvolvê-la.

Breve Descrição das Figuras

[0023] A Figura 1 mostra a variação da solubilidade do fosfato sódico de prednisolona e da desloratadina em meio aquoso com aumento da concentração de ambos. Sendo que o gráfico (a) refere-se aos valores das análises dos ativos individualmente e o gráfico (b) aos valores referentes aos ativos em uma mesma solução (b).

[0024] A Figura 2 mostra a curva de aumento da solubilidade da desloratadina de acordo com a concentração da prednisolona em solução.

[0025] A Figura 3 mostra a recuperação das concentrações iniciais de fosfato sódico de prednisolona (azul) e desloratadina (vermelho) após agitações por 2h (a) e 24h (b) das composições A, B e C, descritas na Tabela 4. [0026] A Figura 4 mostra o fluxograma do processo produtivo definido para fabricação do gel.

Sumário da invenção

[0027] A presente invenção se refere ao uso de prednisolona ou seus sais farmacêuticos ativos em uma composição farmacêutica como um agente hidrótropo de desloratadina. Ainda, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende desloratadina em associação com um agente hidrótropo, preferencialmente prednisolona ou um sal desta, que provoca um aumento de solubilidade da desloratadina a partir do efeito de hidrotropicidade. Adicionalmente, a presente invenção se refere ao processo de preparação da dita composição e seus usos.

[0028] A presente invenção apresenta como conceitos inventivos os objetos a seguir.

[0029] A presente invenção apresenta como primeiro objeto, o uso de prednisolona ou seus sais farmacêuticos ativos em uma composição farmacêutica como agente hidrótropo de desloratadina.

[0030] A presente invenção apresenta como segundo objeto, uma composição farmacêutica compreendendo:

(i) desloratadina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta;

(ii) um agente hidrótropo de desloratadina;

(iii) um agente gelificante;

(iv) um agente tamponante; e

(v) opcionalmente aditivos, em um pH entre 6,5 e 7,5 e em que o dito agente hidrótropo é a prednisolona ou um sal desta, conforme definido no primeiro objeto. [0031 ] A presente invenção apresenta como terceiro objeto, o processo de preparação da composição, conforme descrita no segundo objeto e em suas concretizações.

[0032] A presente invenção apresenta como quarto objeto, o uso da composição farmacêutica, conforme descrita no segundo objeto e em suas concretizações, para o preparo de um medicamento para o tratamento de quadros alérgicos.

Descrição detalhada da invenção

[0033] A presente invenção refere-se ao uso de prednisolona ou seus sais farmacêuticos ativos em uma composição farmacêutica como um agente hidrótropo de desloratadina, A utilização da prednisolona, preferencialmente do sal fosfato sódico de prednisolona, como agente hidrótropo traz a vantagem tecnológica de melhorar a solubilidade da desloratadina, usualmente pouco solúvel em meio aquoso, a partir do efeito de hidrotropicidade. Este efeito é possibilitado pelas características anfifílicas do fosfato sódico de prednisolona (Fórmula (I)) que, sendo um sal orgânico aniônico, possui capacidade de autoassociação em meios aquosos na presença de um soluto. O mecanismo exato do efeito de hidrotropicidade ainda está em discussão, mas uma proposta recente atribui a força motriz deste efeito à agregação molecular do hidrótropo ao redor do soluto, sendo este processo mediado pela presença de água.

Fórmula (I)

[0034] Esse efeito permite, ainda, o desenvolvimento de géis poliméricos de base aquosa sem a utilização de cossolventes, comumente necessários em abordagens tradicionais devido à baixa solubilidade da desloratadina no meio de interesse. Nesse sentido, a presente invenção refere- se também a uma composição farmacêutica compreendendo desloratadina ou seus sais, a prednisolona ou um sal desta como um agente hidrótropo, um agente gelificante, um agente tamponante e, opcionalmente, aditivos. Essa composição permite a obtenção de um gel viscoso, de fácil deglutição para pacientes idosos e crianças, e útil no tratamento de quadros alérgicos severos.

[0035] A presente invenção apresenta como primeiro objeto, o uso de prednisolona ou seus sais farmacêuticos ativos em uma composição farmacêutica como agente hidrótropo de desloratadina.

[0036] Em uma concretização, o sal de prednisolona é fosfato sódico de prednisolona.

[0037] Em uma concretização, o dito agente hidrótropo aumenta a solubilidade da desloratadina em uma faixa preferencial de 50% a 350%. Em uma outra concretização, o dito agente hidrótropo aumenta a solubilidade da desloratadina em uma faixa preferencial de 100% a 150%.

[0038] Em uma concretização, a solubilidade da desloratadina é na faixa preferencial de 0,375 mg/mL a 1 ,125 mg/mL. Em uma outra concretização, a solubilidade da desloratadina é a faixa preferencial de entre 0,50 mg/mL a 0,625 mg/mL.

[0039] Em uma concretização, o agente hidrótropo está em uma concentração entre 4 mg/mL e 12mg/mL em um pH entre 6,5 e 7,5.

[0040] Em uma concretização, a composição farmacêutica compreende:

(i) desloratadina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;

(ii) um agente hidrótropo de desloratadina; (iii) um agente gelificante;

(iv) um agente tamponante; e

(v) opcionalmente aditivos, em um pH entre 6,5 e 7,5, em que o dito agente hidrótropo é a prednisolona ou um sal desta, conforme definido no primeiro objeto.

[0041 ] Em uma concretização, o agente hidrótropo é, preferencialmente, prednisolona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em uma outra concretização, o agente hidrótropo é, preferencialmente, o fosfato sódico de prednisolona.

[0042] Em uma concretização, os aditivos são selecionados do grupo consistindo em conservantes, quelantes, aromatizantes e/ou edulcorantes.

[0043] Em uma concretização, o dito agente gelificante é um polímero não iônico, selecionado do grupo consistindo em hidroxietilcelu lose, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, povidona, gelatina, goma xantana, goma adraganto, pectina, alginato de sódio, amidos modificados e/ou uma mistura destes. Em uma outra concretização, o dito agente gelificante é, preferencialmente, hidroxietilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose.

[0044] Em uma concretização, o dito agente tamponante é selecionado do grupo consistindo em tampões tartarato, citrato, fosfato, maleico, fumarato e/ou uma mistura destes. Em uma concretização preferencial, o agente tamponante é uma mistura de fosfato monossódico e fosfato dissódico.

[0045] Em uma concretização, o conservante é selecionado do grupo consistindo em metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, álcool benzílico, ácido benzoico, benzoato de sódio, bronopol, cloreto de benzalcônio, sorbato de potássio e/ou uma mistura destes. Em uma outra concretização, o conservante é, preferencialmente, o benzoato de sódio. [0046] Em uma concretização, o edulcorante é selecionado do grupo consistindo em sacarose, sucralose, frutose, sorbitol, aspartame, xilitol, maltodextrina, ciclamato de sódio, taumatina, eritritol, estévia, acessulfame potássico, sacarina sódica e/ou uma mistura destes. Em uma outra concretização, o edulcorante é, preferencialmente, a sucralose.

[0047] Em uma concretização, o agente quelante é selecionado do grupo consistindo em EDTA dissódico, ácido málico, ácido pentético e/ou uma mistura destes. Em uma outra concretização, o agente quelante é, preferencialmente, o EDTA dissódico.

[0048] Em uma concretização, a composição farmacêutica compreende:

(i) 0,05% a 0,5% em peso da composição de desloratadina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;

(ii) 0,25 a 3,0% em peso da composição do agente hidrótropo;

(iii) 0,25 a 0,75% em peso da composição de agente gelificante;

(iv) 0,2% a 3,0% em peso da composição de agente tamponante;

(v) 0,01% a 0,5% em peso da composição de conservante;

(vi) 0,02% a 0,25% em peso da composição de edulcorante;

(vii) 0,005 a 0.2% em peso da composição de agente quelante; e,

(viii) opcionalmente de 0 a 0,5% em peso de aromatizante em um pH entre 6,5 e 7,5.

[0049] Em uma concretização, a composição é preferencialmente em forma de um gel oral.

[0050] Em uma concretização, a composição farmacêutica compreende:

(i) desloratadina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;

(ii) fosfato sódico de prednisolona;

(iii) hidroxietilcelulose;

(iv) fosfato monossódico e fosfato dissódico;

(v) benzoato de sódio;

(vi) sucralose;

(vii) EDTA dissódico; e

(viii) opcionalmente aromatizante, em um pH entre 6,5 e 7,5.

[0051 ] Em uma concretização preferencial, a composição farmacêutica compreende:

(ii) 0,25 a 3,0% em peso da composição fosfato sódico de prednisolona;

(iii) 0,25 a 0,75% em peso da composição de hidroxietilcelulose;

(iv) 0,2% a 3,0% em peso da composição de fosfato monossódico e fosfato dissódico;

(v) 0,01% a 0,5% em peso da composição de benzoato de sódio; (vi) 0,02% a 0,25% em peso da composição de sucralose;

(vii) 0,005 a 0,2% em peso da composição de EDTA dissódico; e

(viii) opcionalmente de 0 a 0,5% aromatizante, em urn pH entre 6,5 e 7,5.

[0052] A presente invenção apresenta como segundo objeto, o processo de preparação da composição, conforme descrita no segundo objeto e em suas concretizações, compreendendo as etapas de:

(i) misturar agentes tamponantes em água;

(ii) adicionar aditivos selecionados dentre quelante, conservante, edulcorante e solubilizar;

(iii) adicionar à solução obtida em (i) a desloratadina e o agente hidrótropo;

(iv) misturar os componentes e filtrar;

(v) adicionar agente gelificante e aromatizante; e

(vi) homogeneizar até formação do gel.

[0053] Em uma concretização, o tempo da mistura da etapa (iv) é de 2 a 24h e a velocidade é de 150 rpm. Em uma outra concretização, o tempo da mistura da etapa (iv) é preferencialmente de 2h.

[0054] Em uma concretização, na etapa (ii), o quelante é o EDTA, o conservante é o benzoato de sódio, e o edulcorante é a sucralose.

[0055] Em uma concretização, na etapa (iii) o agente hidrótropo é, preferencialmente, a prednisolona.

[0056] Em uma concretização, na etapa (v), o agente gelificante é preferencialmente a hidroxietilcelulose.

[0057] A presente invenção apresenta como terceiro objeto, o uso da composição farmacêutica, conforme descrita no segundo objeto e em suas concretizações, para a preparação de um medicamento para o tratamento de quadros alérgicos.

[0058] Em uma concretização, o quadro alérgico é preferencialmente a rinite alérgica.

[0059] Em uma concretização, o uso da composição farmacêutica, é preferencialmente para o preparo de um medicamento para alívio mais rápido e prolongado da rinite alérgica, principalmente nos casos mais graves.

[0060] A invenção possibilita a produção de um gel aquoso de desloratadina e fosfato sódico de prednisolona, fabricado a partir do efeito de hidrotropicidade observado entre os ativos.

[0061 ] O efeito de hidrotropicidade torna o processo produtivo menos complexo, com menos etapas de produção e sem a necessidade da utilização de solventes orgânicos ou cossolventes, uma vez que não é necessário a solubilização dos IFAs em solventes distintos, os quais podem apresentar alto potencial alergênico e tóxico. Além disso, evita-se a necessidade de micronização dos ativos, assim como o emprego de dispersão sólida.

Exemplos

[0062] Os exemplos a seguir servem para ilustrar aspectos da presente invenção sem possuir, porém, qualquer caráter limitativo.

Exemplo 1 - Demonstração do efeito de hidrotropicidade a partir da caracterização da solubilidade da desloratadina.

[0063] O efeito de hidrotropicidade pode ser demonstrado no sistema, descrito, a seguir por meio da análise da variação de fração solúvel dos dois ativos, quando estes coexistem em solução. Enquanto a Figura 1 a mostra a variação da solubilidade destes ativos, individualmente, em sistemas distintos, a Figura 1 b traz a variação da solubilidade dos IFAs quando estes são adicionados ao mesmo sistema, ou seja, quando desloratadina e fosfato sódico de prednisolona coexistem em solução aquosa.

[0064] Em sistemas distintos (Figura 1 a), observa-se que, enquanto a fração solúvel do fosfato sódico de prednisolona aumenta a partir da multiplicação de sua concentração inicial na solução (uma vez que este agente hidrótopo possui alta solubilidade em água), a desloratadina se mantém praticamente insolúvel. Entretanto, quando ambos são adicionados ao mesmo sistema aquoso (Figura 1 b), um aumento da solubilidade da desloratadina é observado de acordo com a concentração destes no meio. Este aumento é proporcionado pela presença do fosfato sódico de prednisolona, caracterizando o efeito de hidrotropicidade.

[0065] Neste experimento, foi empregada uma concentração inicial de aproximadamente 5 mg/mL de prednisolona (equivalente a 6,72 mg/mL de fosfato sódico de prednisolona) e cerca de 1 mg/mL de desloratadina, sendo tais concentrações multiplicadas para os demais pontos (i.e., 3 e 5 vezes, respectivamente), para o estudo da variação da concentração solúvel destes em água. As amostras analisadas foram mantidas sob agitação por 24 horas, em temperatura ambiente, antes da quantificação da fração solúvel.

[0066] Inicialmente, os experimentos mostraram uma relação em que 8-9 mols de prednisolona são capazes de solubilizar 1 mol de desloratadina, em meio aquoso e em baixas concentrações (Figura 2, Região I). Entretanto, observou-se que o equilíbrio é atingido quando a desloratadina solubilizada alcança a concentração de cerca de 0,4 mg/mL (Figura 2, Região II). No experimento em questão, a concentração de desloratadina adicionada ao meio foi de 0,5 mg/mL, observando-se, portanto, a solubilização de 80% desta. A partir desse ponto, mesmo com o aumento da concentração do agente hidrótropo (fosfato sódico de prednisolona), não foi observado aumento linear da concentração solúvel de desloratadina no sistema. Os testes descritos foram conduzidos em temperatura ambiente, em meio aquoso simples (pH 9,0), com as soluções protegidas da luz, sob agitação de 150 rpm por 24 horas.

[0067] Com intuito de potencializar o efeito de hidrotropicidade, ou seja, expandir a faixa de concentração solúvel da desloratadina, foram realizados testes com concentrações iniciais do IFA superiores à 0,5 mg/mL, em temperatura ambiente, em meio aquoso simples (pH 9,0), com as soluções protegidas da luz, sob agitação de 150 rpm em equipamento “shake flask”, por 2 horas. Os resultados estão demonstrados na Tabela 1 .

Tabela 1. Comparação entre a capacidade de solubilização da desloratadina em pH 9. Concentrações em mg/mL.

[P]iniciai -Concentração inicial de Prednisolona / [D] iniciai- Concentração inicial de desloratadina.

[0068] É possível observar que, mesmo com o emprego de concentrações iniciais de 2 e 4 mg/mL de desloratadina, respectivamente, em uma solução contendo 8 mg/mL de prednisolona (equivalente a 10,752 mg/mL de fosfato sódico de prednisolona), a concentração solúvel da desloratadina não atinge valores superiores à 0,5 mg/mL. Esse valor foi alcançado com a adição de 12 mg/mL de prednisolona (equivalente a 16,128 mg/mL de fosfato sódico de prednisolona) no sistema.

[0069] Experimentos em meio tamponado foram realizados, a fim de estudar o efeito de hidrotropicidade em pH 7,0. Para os ensaios, empregou-se os sais fosfato monossódico e fosfato dissódico como sistema tamponante da solução (Tabela 2). Tal condição pode modificar o equilíbrio das espécies em solução, mas ainda assim, permite a obtenção de composições cujas faixas de concentração dos ativos se mantém dentro de um intervalo no qual tanto a prednisolona quanto a desloratadina apresentam efeito farmacológico.

Tabela 2. Comparação entre a capacidade de solubilização da desloratadina em pH 7,0. Concentrações em mg/mL.

[0070] Os testes demonstraram que a concentração da fração solúvel de desloratadina é expandida com o controle do pH da solução, ou seja, em pH 7,0, temos uma ampliação do efeito de hidrotropicidade do sistema. Nessa condição, a desloratadina atinge a concentração de 0,5 mg/mL em um meio em que se adicionou 4 mg/mL de prednisolona (equivalente a 5,376 mg/mL de fosfato sódico de prednisolona).

[0071 ] Adicionalmente, o tempo de preparo das amostras foi avaliado conforme resultados apresentados na Tabela 3.

Tabela 3. Comparação entre a capacidade de solubilização da desloratadina em diferentes tempos de preparo da amostra. Concentrações em mg/mL.

[0072] Os dados demonstram que o tempo de 2 horas de agitação a 150 rpm da solução, em pH 7,0, é suficiente para que a concentração de desloratadina solúvel atinja a concentração de 0,5 mg/mL. Algumas amostras demonstraram coloração rosada em períodos de preparo maiores que 24 h, indicando uma possível degradação do IFA. Essa observação é corroborada pela concentração da desloratadina após 48 horas de agitação, em que apenas 0,42 mg/mL do IFA foi quantificado no meio.

[0073] Assim, na Figura 1 é demonstrado que o efeito de hidrotropicidade foi capaz de aumentar a solubilidade da desloratadina em aproximadamente 4,5 vezes (350%). A solubilidade da desloratadina que, no gráfico 1 a (IFAs em sistemas isolados), mostra-se em torno de 0,25mg/ml_, chega a 1 ,125 mg/mL, quando os IFAs estão em uma mesma solução (gráfico 1 b).

Exemplo 2 - Avaliação do efeito de hidrotropicidade na presença de aditivos.

[0074] A fim de avaliar o efeito de hidrotropicidade na presença de aditivos de semissólidos e comprovar que não há participação de qualquer excipiente na solubilização da desloratadina, foram preparadas as composições A e B, descritas na Tabela 4. Os excipientes foram adicionados progressivamente na formulação, até a obtenção da composição final testada (composição C, Tabela 4).

[0075] O processo de preparação da composição A se deu, inicialmente, pela solubilização dos sais fosfato em água, sob agitação de 400 rpm por 5 minutos. Em seguida, adicionou-se a desloratadina e o agente hidrótropo, fosfato sódico de prednisolona, à solução, sendo o sistema mantido sob agitação de 150 rpm, protegido da luz, por 2 e 24 horas. Ao fim do processo, a solução foi filtrada em malha de 0,45 microns.

Tabela 4. Composição qualitativa e quantitativa utilizada na avaliação do efeito de hidrotropicidade entre desloratadina e prednisolona.

[0076] A composição B foi preparada pela solubilização dos sais fosfato em água, sob agitação de 400 rpm por 5 minutos. Em seguida, adicionou-se ao meio os excipientes EDTA, sucralose e benzoato de sódio, sendo mantida a agitação de 400 rpm, por 10 minutos. Por fim, adicionou-se desloratadina e fosfato sódico de prednisolona, sendo o sistema mantido sob agitação de 150 rpm, protegido da luz, por 2 e 24 horas. Após a agitação, a solução passou por filtração, assim como descrito para a composição A.

[0077] As etapas iniciais para a preparação da composição C (composição preferencial da presente invenção) foram as mesmas das descritas para o preparo da composição B: solubilização dos sais fosfato a 400 rpm por 5 minutos, seguida da solubilização dos aditivos EDTA, sucralose e benzoato de sódio a 400 rpm por 10 minutos. Em seguida, adicionou-se o polímero hidroxietilcelulose, que foi hidratado por 20 minutos a 800 rpm. O IFA desloratadina e o agente hidrótropo, fosfato sódico de prednisolona foram, então, adicionados ao meio, sendo o sistema mantido sob agitação de 150 rpm, protegido da luz, por 2 e 24 horas. Por fim, o aromatizante foi adicionado e homogeneizado por 5 minutos a 600 rpm, sendo o gel, em seguida, filtrado, em malha 0,45 microns. O fluxograma da Figura 4 descreve o processo produtivo definido para preparação do gel da composição C.

[0078] Outra possibilidade viável para a preparação da composição C, é a adição do polímero após a etapa de solubilização da desloratadina e da prednisolona e filtração da solução. Dessa forma, possíveis dificuldades relacionadas à filtração do gel (produto viscoso) seriam evitadas.

[0079] A influência dos excipientes na solubilização da desloratadina, pode ser graficamente observada na Figura 3. Para as amostras que foram mantidas sob agitação por 2 horas (Figura 3a), observa-se a solubilização de 12,5% da quantidade total de desloratadina adicionada às composições A e B, e de 15% da quantidade de desloratadina presente inicialmente na composição C. Concluindo-se que na composição A e B obteve- se 0,5 mg/mL de desloratadina solúvel, enquanto na composição C, 0,6 mg/mL de desloratadina solúvel foi quantificada após o processo de preparação.

[0080] Para os testes nos quais as amostras foram mantidas sob agitação por 24 horas (Figura 3b), as composições A e B apresentaram uma solubilização de aproximadamente 10% de desloratadina em relação à concentração total adicionada inicialmente à solução, enquanto para a composição C, 1 1 % do IFA adicionado à formulação foi solubilizado após 24 horas. [0081] Tais dados indicam que os componentes benzoato de sódio, EDTA e sucralose, presentes na composição B, não interferiram no efeito de hidrotropicidade entre a prednisolona e a desloratadina. É, também, possível inferir que o polímero não iônico hidroxietilcelulose, presente na composição C, não impactou na solubilização da desloratadina.

[0082] Além disso, nota-que que 2 horas é o tempo ideal para a solubilização da desloratadina, a partir do efeito de hidrotropicidade entre os ativos. A menor quantificação da desloratadina nas amostras agitadas por 24 horas, em relação ao encontrado nas amostras mantidas por 2 horas sob agitação, indica, novamente, riscos de uma possível degradação da desloratadina nessa condição.

[0083] Experimentos foram realizados com outros polímeros não iônicos, como a hidroxipropilmetilcelulose, sendo constatado um resultado similar ao apresentando para a composição C. Assim, nota-se a possibilidade da utilização de outros polímeros para a fabricação de géis orais obtidos a partir do efeito de hidrotropicidade entre o fosfato sódico de prednisolona e a desloratadina.

[0084] A Tabela 5 correlaciona os componentes da composição preferencial da presente invenção, sem se limitar a esta, com suas respectivas funções, assim como as porcentagens em peso destes.

Tabela 5. Função dos componentes empregados na composição de estudo.

[0085] Deve-se compreender que as concretizações descritas acima são meramente ilustrativas e que qualquer modificação ao longo delas pode ocorrer para um técnico no assunto. Consequentemente, a presente invenção não deve ser considerada limitada às realizações descritas no presente pedido de patente.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. USO DE PREDNISOLONA OU SEUS SAIS FARMACÊUTICOS ATIVOS EM UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizado pelo fato de ser um agente hidrótropo de desloratadina.

2. USO, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada pelo fato de o sal de prednisolona ser fosfato sódico de prednisolona.

3. USO, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de a solubilidade da desloratadina ser na faixa de 0,375 mg/mL a 1 ,125 mg/mL.

4. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de o agente hidrótropo estar em uma concentração entre 4 mg/mL e 12mg/mL em um pH entre 6,5 e 7,5.

5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada pelo fato de compreender:

(i) desloratadina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta;

(ii) um agente hidrótropo de desloratadina;

(iii) um agente gelificante;

(iv) um agente tamponante; e

(v) opcionalmente aditivos, em um pH entre 6,5 e 7,5 em que o dito agente hidrótropo é a prednisolona ou um sal desta, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de os ditos aditivos serem selecionados do grupo consistindo em conservantes, quelantes, aromatizantes e/ou edulcorantes.

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com as reivindicações 5 ou

6, caraterizada pelo fato de compreender:

(ii) 0,25 a 3,0% em peso da composição do agente hidrótropo;

(iii) 0,25 a 0,75% em peso da composição de agente gelificante;

(iv) 0,2% a 3,0% em peso da composição de agente tamponante;

(v) 0,01% a 0,5% em peso da composição de conservante;

(vi) 0,02% a 0,25% em peso da composição de edulcorante;

(vii) 0,005 a 0.2% em peso da composição de agente quelante; e,

(viii) opcionalmente de 0 a 0,5% em peso da composição de aromatizante em um pH entre 6,5 e 7,5.

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com as reivindicações 5 ou

7, caracterizada pelo fato de a prednisolona estar na forma de fosfato sódico de prednisolona.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com as reivindicações 5 ou 7, caracterizada pelo fato de o dito agente gelificante ser um polímero não iônico, selecionado do grupo consistindo em hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, povidona, gelatina, goma xantana, goma adraganto, pectina, alginato de sódio, amidos modificados e/ou uma mistura destes.

10. COMPOSIÇÃO, de acordo com as reivindicações 5 ou 7, caracterizada pelo fato de o dito agente tamponante ser selecionado do grupo consistindo em tampões tartarato, citrato, fosfato, maleico, fumarato e/ou uma mistura destes.

11. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizada pelo fato de o dito conservante ser selecionado do grupo consistindo em parabenos, como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, álcool benzílico, ácido benzoico, benzoato de sódio, bronopol, cloreto de benzalcônio, sorbato de potássio e/ou uma mistura destes.

12. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizada pelo fato de o dito edulcorante ser selecionado do grupo consistindo em sacarose, sucralose, frutose, sorbitol, aspartame, xilitol, maltodextrina, ciclamato de sódio, taumatina, eritritol, estévia, acessulfame potássico, sacarina sódica e/ou uma mistura destes.

13. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizada pelo fato de o dito agente quelante ser selecionado do grupo consistindo em EDTA dissódico, ácido málico, ácido pentético e/ou uma mistura destes.

14. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 13, caracterizada pelo fato de ser na forma de gel oral.

15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 14, caracterizada pelo fato de compreender:

(i) desloratadina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;

(ii) fosfato sódico de prednisolona; (iii) hidroxietilcelulose;

(iv) fosfato monossódico e fosfato dissódico;

(v) benzoato de sódio;

(vi) sucralose;

(vii) EDTA dissódico; e

(viii) opcionalmente aromatizante, em um pH entre 6,5 e 7,5.

16. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 5 a 15, caracterizado pelo fato de compreender as etapas:

(i) misturar agentes tamponantes em água;

(ii) adicionar aditivos selecionado dentre quelante, conservante, edulcorante e solubilizar;

(iv) misturar os componentes e filtrar;

(v) adicionar o agente gelificante e o aromatizante; e

(vi) homogeneizar até formação do gel; em que o agente hidrótropo é a prednisolona.

17. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo de o tempo de mistura da etapa (iv) ser de 2 a 24 horas e a velocidade ser de 150 rpm.

18. USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 5 a 14, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de quadros alérgicos.