ES2588008T3 - Composición farmacéutica que contiene solifenacina - Google Patents

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Makoto Murai
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Abstract

Composición farmacéutica para administración oral que comprende un complejo entre solifenacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y polacrilina potásica, y homopolímero de carbómero de tipo B, en la que la composición farmacéutica es una suspensión, el pH es de 5 o mayor y de 9 o menor, la razón de cantidad de mezclado en peso de solifenacina con respecto a polacrilina potásica es de desde 1:1 hasta 1:5, y la viscosidad de la suspensión es de 100 cPs o más y de 3000 cPs o menos, cuando la viscosidad se determina a 25 ºC usando un viscosímetro de rotación a 100 rpm.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que contiene solifenacina Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que contiene solifenacina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que contiene un complejo entre solifenacina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y polacrilina potasica, y homopolfmero de carbomero de tipo B.
Antecedentes de la tecnica
La solifenacina esta representada por la siguiente formula estructural y su nombre qmmico es (S)-1-fenil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de (R)-quinuclidin-3-ilo.
[Formula qmmica 1]
imagen1
Se ha notificado que la solifenacina o una sal de la misma tiene una excelente actividad antagonista selectiva frente al receptor M3 muscarmico y es util como agente preventivo o terapeutico para enfermedades urologicas tales como incontinencia urinaria y polaquiuria en polaquiuria nerviosa, vejiga neurogena, enuresis nocturna, vejiga inestable, espasmos vesicales, cistitis cronica, y similares; enfermedades respiratorias tales como enfermedades pulmonares obstructivas cronicas, bronquitis cronica, asma y rinitis; y enfermedades gastrointestinales tales como smdrome del intestino irritable, colitis espastica y diverticulitis (vease la patente estadounidense n.° 6.017.927 correspondiente al documento WO 96/20194).
En particular, este compuesto tiene mayor selectividad por el receptor M3 que existe en el musculo liso, los tejidos glandulares, o similares en comparacion con el receptor M2 que existe en el corazon o similar, de modo que tiene una gran utilidad como antagonista del receptor M3 que tiene menos efectos secundarios sobre el corazon o similar, particularmente como agente preventivo o agente terapeutico para incontinencia urinaria, polaquiuria, enfermedades pulmonares obstructivas cronicas, bronquitis cronica, asma, rinitis, y similares. La solifenacina se vende actualmente en forma de una sal de succinato como agente terapeutico para la necesidad imperiosa de orinar, polaquiuria e incontinencia urinaria imperiosa debido a vejiga hiperactiva con el nombre de Vesicare (marca registrada) en Japon [VESIcare (marca registrada) en los EE.UU. y Vesicare (marca registrada) en Europa].
Las preparaciones disponibles actualmente son una preparacion solida oral (comprimido) y un comprimido que se disgrega por via oral, y desde el punto de vista del cumplimiento de los pacientes, se ha demandado el desarrollo de diversas formas de dosificacion tales como un lfquido. Sin embargo, la solifenacina y una sal de la misma tienen una solubilidad muy alta en diversos disolventes y tienen un amargor y una astringencia muy altos. En particular, para desarrollar una formulacion lfquida oral, fue necesario enmascarar el amargor y la astringencia.
Por ejemplo, como tecnica para enmascarar el amargor y la astringencia del farmaco en una formulacion lfquida oral, se conoce la formacion de complejos entre el farmaco y una resina de intercambio ionico (vease, por ejemplo, Dr. L. Hughes, “New Use of Ion Exchange Resins in Pharmaceutical Formulation” (Rohm & Haas Research laboratories) y la patente estadounidense n.° 5.811.436. Sin embargo, fue necesaria una mejora adicional para proporcionar la formulacion lfquida oral de solifenacina.
A proposito, como una de las tecnicas para producir una composicion farmaceutica que contiene solifenacina amorfa y tiene estabilidad mejorada, se ha divulgado una composicion farmaceutica solida que tiene una resina de intercambio ionico mezclada en la misma (documento WO 2008/128028).
El documento US 2006/0177414 se refiere a preparaciones farmaceuticas para administraciones orales que comprenden uno o mas principios activos unidos a una resina de intercambio ionico, y un espesante formador de gel pseudoelastico.
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El documento US 7.001.615 se refiere a formulaciones en suspension de liberacion mantenida para administracion oftalmica, otica y nasal. Estas formulaciones comprenden un principio activo basico, una resina de intercambio cationico, y una combinacion de agentes de suspension polimericos que se dice que proporcionan capacidad de resuspensibilidad superior.
JOURNAL OF PARENTERAL SCIENCE AND TECHNOLOGY, 1992, 46(2), paginas 51-53 se refiere a una formulacion novedosa de betaxolol que se formula en una resina de intercambio cationico como una suspension. Se anade un polfmero de poli(acido acnlico) para aumentar la viscosidad y para aumentar el tiempo de residencia en el fondo de saco.
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, 2007, 96(10), paginas 2723-2734 evalua diferentes
concentraciones de dos polfmeros enmascaradores del sabor, Amberlite y Carbopol, y el pH del fluido de granulacion en el diseno de prueba simple.
PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY EUROPE, 2005, 17(4), paginas 38-42 explica parte de la tecnologfa subyacente al uso de resinas de intercambio ionico para la administracion de farmacos (vease tambien DDT, 2001, 6(17), paginas 905-914.
Se proporciona una revision de patentes sobre “Trends in Pharmaceutical Taste Masking Technologies” en RECENT PATENTS ON DRUG DELIVERY & FORMULATION, 2009, vol. 3, paginas 26-39.
Puede recuperarse una ficha tecnica relativa a la “Viscosity of Carbopol® Polymers in Aqueous Systems” (Viscosidad de polfmeros Carbopol® en sistemas acuosos), con fecha del 24 de noviembre de 2009 en la URL:
http://www.lubrizol.com/Pharmaceutical-Ingredients/Documents/Technical-Data-Sheets/TDS-730-Viscosity-Carbopol- in-Aqueous-Systems.pdf.
Sumario de la invencion
PROBLEMA TECNICO
La invencion proporciona una composicion farmaceutica que tiene buena uniformidad y dispersabilidad durante y despues de la produccion, que tambien tiene buena uniformidad de contenido del farmaco incluso sin agitacion o con agitacion suave cuando se extrae de un recipiente en el momento de tomarlo, y que no provoca amargor ni astringencia en el momento de tomarlo y tiene un cumplimiento mejorado.
SOLUCION AL PROBLEMA
Los presentes inventores realizaron estudios detallados para desarrollar una composicion farmaceutica de suspension (lfquido en suspension) que tiene amargor y astringencia reducidos derivada de solifenacina y tiene buena uniformidad de contenido del farmaco incluso sin agitacion o con agitacion suave cuando se forma en una composicion farmaceutica de suspension. Como resultado, encontraron que puede obtenerse una preparacion que tiene buena uniformidad de contenido del farmaco durante y despues de la produccion y no libera el farmaco en la cavidad bucal y muestra buena liberacion del farmaco en el estomago, anadiendo un polfmero espedfico a una suspension de complejo entre solifenacina y una resina de intercambio ionico y ajustando el pH, y por tanto, se ha completado la invencion.
Es decir, la invencion proporciona los siguientes puntos [1] a [6].
[1] Una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende un complejo entre solifenacina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y polacrilina potasica, y homopolfmero de carbomero de tipo B, en la que la composicion farmaceutica es una suspension, el pH es de 5 o mayor y de 9 o menor, la razon de cantidad de mezclado en peso de solifenacina con respecto a polacrilina potasica es de desde 1:1 hasta 1:5, y la viscosidad de la suspension es de 100 cPs o mas y de 3000 cPs o menos, cuando la viscosidad se determina a 25 °C usando un viscosfmetro de rotacion a 100 rpm.
[2] La composicion farmaceutica segun el punto [1], en la que la solifenacina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma es succinato de solifenacina.
[3] La composicion farmaceutica segun el punto [1] o [2], en la que el pH es de 6 o mayor y 7 o menor.
[4] La composicion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos [1] a [3], en la que la cantidad de mezclado de homopolfmero de carbomero de tipo B es de 1,5 mg/ml o mas y de 3 mg/ml o menos.
[5] La composicion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos [1] a [4], en la que se libera el 85 % o mas de solifenacina en 15 minutos en una prueba de disolucion descrita en la Farmacopea de los Estados Unidos usando acido clortudrico 0,1 N como fluido para la prueba de disolucion.
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[6] La composicion farmaceutica segun el punto [5], en la que se libera el 85 % o mas de solifenacina en 15 minutes en una prueba de disolucion descrita en la Farmacopea de los Estados Unidos y realizada mediante el metodo de las paletas a una velocidad de las paletas de 50 rpm usando 900 ml de acido clortedrico 0,1 N como fluido para la prueba de disolucion y 5 ml de la suspension tal como se define en uno cualquiera de los puntos de [1] a [4].
EFECTOS VENTAJOSOS DE LA INVENCION
En la invencion, anadiendo homopolfmero de carbomero de tipo B a una suspension de complejo entre solifenacina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y polacrilina potasica, pueden dispersarse uniformemente partteulas del complejo en una suspension. Puesto que se mejora la estabilidad en dispersion, la composicion puede envasarse facilmente en frascos sin provocar una variacion en la concentracion en el momento de la produccion, y por tanto, la invencion tiene un efecto de que se mejora la productividad y se simplifican los equipos de produccion. Ademas, en el momento de la administracion, puede hacerse que una suspension sea uniforme sin agitacion o con agitacion suave, y por tanto, la invencion tiene un efecto de que se mejorar la exactitud y facilidad de dosificacion. Ademas, puesto que el homopolfmero de carbomero de tipo B no forma un gel en condiciones acidas, la liberacion del farmaco de la polacrilina potasica no esta inhibida en el estomago, y por tanto, la invencion tiene un efecto de que no se produce el retardo o la inhibicion de la absorcion del farmaco en el organismo.
Descripcion de realizaciones
A continuacion en el presente documento, se explicate la composicion farmaceutica de la invencion.
El termino “que va a dispersarse uniformemente” tal como se usa en el presente documento se define como, por ejemplo, que va a envasarse en un frasco sin provocar una variacion en la concentracion en el momento de la produccion; como otra realizacion, para mostrar una buena uniformidad de contenido del farmaco despues de agitar un frasco lleno con una suspension (lfquido en suspension); o todavfa como otra realizacion, sin provocar una precipitacion que se observa visualmente ni siquiera despues de dejar en reposo un frasco lleno con una suspension (lfquido en suspension) durante 1 hora.
La expresion “se mejora la estabilidad en dispersion” tal como se usa en el presente documento se define como el hecho de que la concentracion del farmaco extrafdo de una parte superior de una suspension (lfquido en suspension) en el frasco que se deja en reposo durante 1 semana es, por ejemplo, del 50 % o mas; como otra realizacion, del 70 % o mas; o todavfa como otra realizacion, del 90 % o mas; cuando la concentracion de farmaco en la suspension (lfquido en suspension) llenada en el frasco se considera el 100 %.
La expresion “un farmaco se libera rapidamente” tal como se usa en el presente documento se define como, por ejemplo, el hecho de que la liberacion de un farmaco de una resina de intercambio ionico no esta inhibida en el estomago, y por tanto, no se produce el retardo o la inhibicion de la absorcion del farmaco en el organismo; o como otra realizacion, el hecho de que se libera el 85 % o mas del farmaco en 15 minutos en una prueba de disolucion descrita en la Farmacopea de los Estados Unidos usando acido clortedrico 0,1 N como fluido para la prueba de disolucion.
La solifenacina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma que va a usarse en la invencion puede obtenerse facilmente realizando la produccion mediante o segun el procedimiento de produccion descrito en el documento WO 96/20194.
La solifenacina puede formar sales farmaceuticamente aceptables con cualquiera de una amplia gama de acidos de inorganicos y organicos. Dichas sales tambien constituyen una parte de la presente invencion. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de adicion de acido con un acido mineral tal como acido clortedrico, acido bromhfdrico, acido yodhfdrico, acido sulfurico, acido mtrico o acido fosforico; y aquellas con un acido organico tal como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido malonico, acido succmico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido cftrico, acido tartarico, acido carbonico, acido pterico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico o acido glutamico. Como otra realizacion, puede ejemplificarse una sal de succinato. Estas sales pueden producirse mediante un procedimiento comun.
La dosificacion de la composicion farmaceutica de la invencion se determina de manera adecuada segun el caso individual considerando la via de administracion, los smtomas de la enfermedad, la edad, el sexo, y similares de un sujeto que necesita la administracion. Cuando se administra succinato de solifenacina, la dosificacion del principio activo es generalmente de desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta 100 mg/kg al dfa por adulto en el caso de administracion oral, y esta dosificacion se administra una vez al dfa o en de dos a cuatro dosis divididas al dfa. Ademas, en el caso en el que se realiza administracion intravenosa dependiendo de los smtomas, se administra succinato de solifenacina a una dosificacion que oscila de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg por administracion por adulto una vez o varias veces al dfa.
La cantidad de mezclado de solifenacina no esta particularmente limitada siempre que sea una cantidad terapeutica
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o preventivamente eficaz. Una cantidad de mezclado de este tipo es, por ejemplo, del 85 % en peso o menos de la cantidad total de la preparacion, como otra realizacion, es del 80 % en peso o menos, todavfa como otra realizacion, es del 50 % en peso o menos, y todavfa como otra realizacion adicional, es del 10 % en peso o menos. Ademas, la concentracion de solifenacina en una suspension (lfquido en suspension) es, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg/ml o mas y de aproximadamente 10mg/ml o menos, como otra realizacion, es de aproximadamente 0,2 mg/ml o mas y de aproximadamente 5 mg/ml o menos, todavfa como otra realizacion, es de aproximadamente 0,2 mg/ml o mas y de aproximadamente 4 mg/ml o menos, y todavfa como otra realizacion, es de aproximadamente 0,5 mg/ml o mas y de aproximadamente 2 mg/ml o menos. Alternativamente, es de aproximadamente 0,3 mg/ml o mas y de aproximadamente 2 mg/ml o menos.
La composicion farmaceutica de la invencion comprende una resina de intercambio cationico espedfica que puede formar un complejo con solifenacina, reduciendo de ese modo el amargor y la astringencia derivados de solifenacina y formando una composicion farmaceutica farmaceuticamente aceptable. La resina de intercambio cationico espedfica es polacrilina potasica NF que es un polfmero reticulado de acido metacnlico y divinilbenceno en el que se forma una sal debilmente acida a partir de un grupo funcional acido carboxflico del acido metacnlico y potasio (nombre de producto: Amberlite (marca registrada) IRP88, Dow Chemical Company).
La cantidad de mezclado de polacrilina potasica no esta particularmente limitada siempre que la cantidad permita la formacion de un complejo con solifenacina, reduciendo de ese modo el amargor y la astringencia derivados de solifenacina y formando una composicion farmaceutica farmaceuticamente aceptable. Espedficamente, la cantidad de mezclado de la resina de intercambio ionico es, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg/ml o mas y de aproximadamente 50 mg/ml o menos, como otra realizacion, es de aproximadamente 0,2 mg/ml o mas y de aproximadamente 25 mg/ml o menos, y todavfa como otra realizacion, es de aproximadamente 0,5 mg/ml o mas y de aproximadamente 4 mg/ml o menos. La razon de cantidad de mezclado en peso de solifenacina con respecto a polacrilina potasica es de desde 1:1 hasta 1:5.
La composicion farmaceutica comprende ademas un polfmero de base acnlica espedfico, concretamente homopolfmero de carbomero de tipo B (Carbopol 974P, Monograffa de la USP/NF para homopolfmero de carbomero de tipo B).
La cantidad de mezclado de homopolfmero de carbomero B no esta particularmente limitada siempre que la cantidad permita la reduccion de la precipitacion del complejo farmaco-resina de intercambio ionico en la suspension. Espedficamente, la cantidad de mezclado de homopolfmero de carbomero B es, como una realizacion por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg/ml o mas y de aproximadamente 10 mg/ml o menos, como otra realizacion, es de aproximadamente 1 mg/ml o mas y de aproximadamente 5 mg/ml o menos, todavfa como otra realizacion, es de aproximadamente 1,5 mg/ml o mas y de aproximadamente 3 mg/ml o menos, y todavfa como otra realizacion, es de aproximadamente 2 mg/ml o mas y de aproximadamente 3 mg/ml o menos, aunque se determina de manera adecuada segun la cantidad de solifenacina o polacrilina potasica, la cantidad del agente alcalino o el pH.
La viscosidad de homopolfmero de carbomero B puede ajustarse anadiendo de manera apropiada un agente alcalino y/o un agente de ajuste del pH en cantidades adecuadas, y la viscosidad de la composicion farmaceutica (suspension, lfquido en suspension) de la invencion.
Los ejemplos del agente alcalino que neutraliza el homopolfmero de carbomero B para provocar gelificacion incluyen bases inorganicas tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio e hidroxido de amonio; y bases organicas tales como trietanolamina, L-arginina, trometamina, aminometilpropanol y tetrahidroxipropiletilendiamina. Como agente alcalino, puede usarse una clase sola o pueden usarse dos o mas clases de manera apropiada en combinacion en cantidades adecuadas.
Los ejemplos del agente de ajuste del pH incluyen diversos acidos tales como acido dtrico, acido acetico, acido clorlddrico, acido sucdnico, acido tartarico, acido malico, acido fosforico, acido borico, acido fumarico, acido ascorbico, acido glutamico, asf como el agente alcalino. El pH de la composicion farmaceutica es de 5 o mayor y de 9 o menor. Tal como se muestra en el ejemplo de prueba 1 descrito mas adelante, cuando el pH es de 5 o mayor y de 9 o menor, el pH esta en un intervalo que permite que la solifenacina y polacrilina potasica formen suficientemente un complejo, y por tanto, pueden enmascararse el amargor y la astringencia derivados de solifenacina en la suspension.
La viscosidad de la suspension (lfquido en suspension) es de 100 cPs o mas y de 3000 cPs o menos, cuando la viscosidad se determina a 25 °C usando un viscosfmetro de rotacion (viscosfmetro digital Brookfield, modelo: LVDV- II+) a 100 rpm.
La composicion farmaceutica de la invencion se formula en una preparacion usando de manera adecuada cualquiera de una variedad de excipientes farmaceuticos segun sea necesario. Un excipiente farmaceutico de este tipo no esta particularmente limitado siempre que sea un excipiente farmaceuticamente aceptable y farmacologicamente aceptable, y por ejemplo, se usa un conservante, un corrector, un aroma, un dispersante, un humectante, un tampon, un agente antiespumante, un disolvente, o similar.
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Como conservante, pueden mezclarse parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de butilo, acido benzoico, alcohol bendlico, acido sorbico, acido acetico, o una sal de los mismos.
Como corrector, pueden mezclarse un azucar o un alcohol de azucar tal como sacarosa, fructosa, lactosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol o trehalosa; o un agente edulcorante tal como aspartamo, acesulfamo potasico, sucralosa, neotamo o sacarina.
Como aroma, por ejemplo, pueden mezclarse aroma a limon, lima limon, naranja, mentol, fresa, platano, frambuesa, goma de mascar, o similar.
Como humectante, pueden mezclarse un ester de acido graso de polioxietileno-sorbitano tal como polisorbato 80 o Arlacel 83; un aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno tal como HCO-50; o un tensioactivo tal como un ester de azucar.
Como dispersante o espesante, pueden mezclarse goma garrofm, goma guar, pululano, goma xantana, carragenanos, goma tragacanto, dextrina, pectina, gelatina, o similar. Ademas de estos aditivos, puede mezclarse una sustancia no ionica segun sea necesario.
Como tampon, pueden mezclarse acido cftrico, acido fosforico, acido borico, acido succmico, acido fumarico, acido tartarico, acido ascorbico, o una sal de los mismos, acido glutamico, glutamina, glicina, acido aspartico, alanina, arginina, o una sal de los mismos, oxido de magnesio, oxido de zinc, hidroxido de magnesio, o una sal de los mismos, o similar.
Como agente antiespumante, pueden mezclarse simeticona, dimeticona, o similar. Como disolvente, pueden mezclarse glicerina, propilenglicol, o similar.
Como excipiente farmaceutico, puede usarse una clase sola o pueden usarse dos o mas clases de manera apropiada en combinacion en cantidades adecuadas.
A continuacion en el presente documento se explicara un metodo de produccion.
El metodo de produccion incluye las etapas que comprenden, por ejemplo, (1) una etapa de disolucion de solifenacina, (2) una etapa de formacion de un complejo entre solifenacina y polacrilina potasica y (3) una etapa de preparacion de una suspension (lfquido en suspension).
(1) Etapa de disolucion: Se disuelve el farmaco en un disolvente soluble en agua que puede disolver el farmaco, mediante lo cual se obtiene una disolucion de farmaco. Como disolvente soluble en agua, puede ejemplificarse agua o una disolucion acuosa de un disolvente organico que puede disolverse de manera arbitraria en agua tal como un alcohol monohidroxilado (tal como alcohol metflico, alcohol etflico o isopropanol) o una cetona (tal como acetona o metil etil cetona), glicerina, propilenglicol, o similar.
(2) Etapa de formacion de complejo: Se realiza una reaccion entre el farmaco y polacrilina potasica anadiendo polacrilina potasica a la disolucion de farmaco obtenida disolviendo el farmaco en el disolvente soluble en agua, seguido por agitacion. En este caso, se usa la polacrilina potasica en una cantidad desde 1 hasta 5 veces la del farmaco. La temperatura durante la reaccion no esta particularmente limitada, sin embargo, la reaccion se realiza preferiblemente a temperatura ambiente. El tiempo de reaccion es de desde aproximadamente 0,5 hasta 6 horas. Mediante la reaccion, puede obtenerse cuantitativamente un complejo farmaco-polacrilina potasica en el que se adsorbe el farmaco en una cantidad de aproximadamente el 80 % o mas de la cantidad de adsorcion ionica teorica, y sobre todo, el complejo se usa preferiblemente como un complejo en el que se adsorbe el farmaco en una cantidad de aproximadamente el 85 % o mas y de aproximadamente el 100 % o menos de la cantidad de adsorcion ionica teorica.
(3) Etapa de dispersion o suspension: se anade homopolfmero de carbomero de tipo B a agua o una disolucion obtenida anadiendo, a agua, un disolvente organico que puede disolverse de manera arbitraria en agua y dispersarse en la misma mientras se agita. En este momento, puede anadirse otro aditivo farmaceuticamente aceptable al agua o la disolucion de antemano. Ademas, tambien es posible mezclar el homopolfmero de carbomero de tipo B con otro aditivo farmaceuticamente aceptable de antemano. La temperatura en el momento de la dispersion del homopolfmero de carbomero de tipo B no esta particularmente limitada, sin embargo, el homopolfmero de carbomero de tipo B se dispersa preferiblemente a temperatura ambiente o si es necesario, a una temperatura menor que la temperatura ambiente. Espedficamente, por ejemplo, la temperatura es de desde 0 °C hasta 40 °C, y como otra realizacion, es de desde 5 °C hasta 30 °C. El tiempo de dispersion es, por ejemplo, de desde 0,5 horas hasta 24 horas, y como otra realizacion, es de desde 1 hora hasta 12 horas. Mientras se agita el lfquido en el que se dispersa el homopolfmero de carbomero de tipo B, se anade al mismo un agente alcalino para aumentar el pH del mismo, mediante lo cual se aumenta la viscosidad del lfquido. Sin embargo, la cantidad de
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adicion del agente alcalino se determina considerando el aumento del valor de pH despues de anadir el complejo farmaco-polacrilina potasica. Este complejo se dispersa en el disolvente soluble en agua al que se han anadido el homopoKmero de carbomero de tipo B y el aditivo farmaceuticamente aceptable.
Como la composicion farmaceutica de la invencion, la suspension obtenida en la etapa de dispersion o suspension descrita en el punto (3) anterior puede usarse como tal, o la suspension se envasa en una capsula mediante un metodo conocido per se, y tambien puede usarse como preparacion de capsula. Alternativamente, a partir del complejo obtenido en el punto (2) anterior, se evapora el disolvente mediante un metodo conocido per se, preparando de ese modo una composicion seca (polvo). Entonces, la sustancia seca resultante se formula en una preparacion tal como un granulo, un polvo, un jarabe seco, una pastilla, un comprimido o una capsula mediante un metodo conocido per se, y la preparacion en una forma de dosificacion de este tipo tambien puede formularse como una preparacion lista para la suspension que se usa resuspendiendose en un disolvente (que contiene preferiblemente el polfmero de base acnlica) cuando se toma. Alternativamente, a partir de la suspension obtenida en el punto (3) anterior, se evapora el disolvente mediante un metodo conocido per se, preparando de ese modo una composicion seca (polvo). Entonces, la sustancia seca resultante se formula en una preparacion tal como un granulo, un polvo, un jarabe seco, una pastilla, un comprimido o una capsula mediante un metodo conocido per se, y se usa la preparacion resultante, o la preparacion en una forma de dosificacion de este tipo tambien puede formularse como una preparacion lista para la suspension que se usa resuspendiendose en un disolvente cuando se toma.
Ejemplos
A continuacion en el presente documento, la invencion se describira mas espedficamente con referencia a los ejemplos, ejemplos comparativos y ejemplos de prueba, sin embargo, no debe interpretarse que la invencion se limita a los mismos.
Ejemplo 1
En un lfquido obtenido de antemano dispersando homopolfmero de carbomero de tipo B (Carbopol 974P NF, Lubrizol, abreviado a continuacion en el presente documento como “carbomero”) en agua purificada, se disolvieron xilitol, acesulfamo potasico, un parabeno y propilenglicol. Despues de neutralizarse el lfquido resultante con una disolucion de hidroxido de sodio, se anadieron un complejo obtenido haciendo reaccionar succinato de solifenacina con polacrilina potasica (Amberlite IRP-88, Dow Chemical Company; se uso el mismo producto a menos que se especifique de otro modo.) en agua purificada, un aroma a naranja y una emulsion de simeticona al 30 % al mismo, y se ajusto el pH de la mezcla resultante a 6,0, y se ajusto la concentracion final de cada componente con agua purificada al valor deseado mostrado en la tabla 1. La unidad en la tabla es mg/ml.
Tabla 1
Ejemplo (mg/ml)
1
2 3 4 5 6 7 8
Succinato de solifenacina
1 1 1 1 1 1 1 1
Poliacrilina potasica
2 2 2 2 2 2 2 2
Carbomero (Carbopol 974P NF)
2 2 2 2 1,6 2,8 2 2
Emulsion de simeticona al 30 %
3 3 3 3 3 3 3 3
Metilparabeno
1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6
Propilparabeno
0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Propilenglicol
20 20 20 20 20 20 20 20
Xilitol
150 150 150 150 150 150 150 150
Acesulfamo potasico
0,51 0,51 0,51 0,51 0,51 0,51 0,51 0,51
Aroma a naranja
5 5 5 5 5 5 5 5
Hidroxido de sodio (disolucion acuosa al 4 %)
c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
Acido dtrico (disolucion acuosa al 10 %)
c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
Agua purificada
c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
___________________________
6 6,3 6,6 6,9 6,3 6,3 6,3 6,3
Ejemplo (mg/ml)
9
10 11 12 13 14 15 16
Succinato de solifenacina
0,5 1 1 1 0,5 1 1 1
Poliacrilina potasica
1 2 2 2 1 2 2 2
Carbomero (Carbopol 974P NF)
2 2 2 2 3 3 3 3
Emulsion de simeticona al 30 %
3 3 3 3 3 3 3 3
Metilparabeno
1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6
5
10
15
20
25
30
35
Propilparabeno
0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Propilenglicol
20 20 20 20 20 20 20 20
Xilitol
150 150 150 150 150 150 150 150
Acesulfamo potasico
0,51 0,51 0,51 0,51 0,51 0,51 0,51 0,51
Aroma a naranja
10 10 10 10 10 10 10 10
Hidroxido de sodio (disolucion acuosa al 4 %)
c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
Acido cttrico (disolucion acuosa al 10 %)
c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
Agua purificada
c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
___________________________
6,3 5,4 6,4 7,0 6,3 5,2 6,3 7,0
Ejemplo (mg/ml)
17
18
Succinato de solifenacina
2 4
Poliacrilina potasica
4 8
Carbomero (Carbopol 974P NF)
3 3
Carbopol 971P NF
Emulsion de simeticona al 30 %
3 3
Metilparabeno
1,6 1,6
Propilparabeno
0,2 0,2
Propilenglicol
20 20
Xilitol
150 150
Acesulfamo potasico
0,51 0,51
Aroma a naranja
10 10
Hidroxido de sodio (disolucion acuosa al 4 %)
c.s. c.s.
Acido cttrico (disolucion acuosa al 10 %)
c.s. c.s.
Agua purificada
c.s. c.s.
pH
6,4 6,5
Ejemplos 2 a 7
Se produjeron Kquidos de suspension de la invencion basandose en las formulaciones mostradas en la tabla 1 segun el metodo de produccion descrito en el ejemplo 1.
Ejemplo 8
En la formulacion del ejemplo 2, se mezclaron carbomero y una parte del xilitol de antemano y se dispersaron en agua purificada. Se disolvieron el xilitol, acesulfamo potasico, un parabeno y propilenglicol, y despues de neutralizarse el lfquido resultante, se anadieron un complejo obtenido haciendo reaccionar succinato de solifenacina con polacrilina potasica en agua purificada, un aroma a naranja y una emulsion de simeticona al 30 % al mismo. Entonces, se ajusto el pH de la mezcla resultante a 6,3, y se ajusto la concentracion final de cada componente con agua purificada al valor deseado mostrado en la tabla 1, mediante lo cual se produjo un lfquido en suspension de la invencion. La unidad en la tabla es mg/ml.
Ejemplos 9 a 18
Despues de disolverse el xilitol y acesulfamo potasico en agua purificada, se disperso el carbomero en esta disolucion, y se disolvieron un parabeno y propilenglicol en esta dispersion. Al lfquido resultante, se anadieron un aroma a naranja, una emulsion de simeticona al 30 %, un complejo obtenido haciendo reaccionar succinato de solifenacina con polacrilina potasica en agua purificada, y se ajusto el pH de la mezcla resultante usando una disolucion de hidroxido de sodio. Se ajusto la concentracion final de cada componente con agua purificada al valor deseado mostrado en la tabla 1. La unidad en la tabla es mg/ml.
Ejemplo comparativo 1
Se suspendieron o disolvieron acido silfcico anhidro ligero, xilitol, acesulfamo potasico y una emulsion de simeticona al 30 % mediante agitacion con un homogeneizador. Despues de disolverse un parabeno, hipromelosa 2208 (Methocel K4M, Dow Chemical Company), propilenglicol y glicerina, se anadieron un complejo obtenido haciendo reaccionar succinato de solifenacina con polacrilina potasica en agua purificada y un aroma a naranja al mismo. Entonces, se ajusto el pH de la mezcla resultante a 7,0, y se ajusto la concentracion final de cada componente con agua purificada al valor deseado mostrado en la tabla 2, mediante lo cual se produjo un lfquido en suspension del ejemplo comparativo. La unidad en la tabla es mg/ml.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo comparativo 2
Despues de suspenderse celulosa cristalina/carmelosa sodica (Avicel RC-591, FMC BioPolymer) en agua purificada mediante agitacion con un homogeneizador, se anadieron xilitol y acesulfamo potasico al mismo y se disolvieron en el mismo. Despues de disolverse un parabeno, propilenglicol y glicerina en el mismo, se anadieron un complejo obtenido haciendo reaccionar succinato de solifenacina con polacrilina potasica en agua purificada, un aroma a naranja y una emulsion de simeticona al 30 % al mismo. Entonces, se ajusto el pH de la mezcla resultante a 7,0, y se ajusto la concentracion final de cada componente con agua purificada al valor deseado mostrado en la tabla 2, mediante lo cual se produjo un lfquido en suspension del ejemplo comparativo. La unidad en la tabla es mg/ml.
Ejemplo comparativo 3
Despues de suspenderse Avicel RC-591 en agua purificada mediante agitacion con un homogeneizador, se anadieron xilitol y acesulfamo potasico al mismo y se disolvieron en el mismo. Despues de disolverse un parabeno, hipromelosa 2208, propilenglicol y glicerina en el mismo, se anadieron un complejo obtenido haciendo reaccionar succinato de solifenacina con polacrilina potasica en agua purificada, un aroma a naranja y una emulsion de simeticona al 30 % al mismo. Entonces, se ajusto el pH de la mezcla resultante a 7,0, y se ajusto la concentracion final de cada componente con agua purificada al valor deseado mostrado en la tabla 2, mediante lo cual se produjo un lfquido en suspension del ejemplo comparativo. La unidad en la tabla es mg/ml.
Tabla 2
Ejemplo (mg/ml)
1
2 3
Succinato de solifenacina
1 1 1
Poliacrilina potasica
2 2 2
Hipromelosa 2208 (Methocel K4M)
5 - 1
Acido silfcico anhidro ligero
10 - -
Celulosa cristalina/carmelosa sodica (Avicel RC-591)
- 12 15
Emulsion de simeticona al 30 %
1 1 1
Metilparabeno
1,6 1,6 1,6
Propilparabeno
0,2 0,2 0,2
Glicerina
58,34 58,34 58,34
Propilenglicol
20 20 20
Xilitol
150 150 150
Acesulfamo potasico
0,51 0,51 0,51
Aroma a naranja
4 4 4
Hidroxido de sodio (disolucion acuosa al 4 %)
c.s. c.s. c.s.
Acido cftrico (disolucion acuosa al 10 %)
c.s. c.s. c.s.
Agua purificada
c.s. c.s. c.s.
pH
7,0 7,0 7,0
Ejemplo de prueba 1
Se hicieron reaccionar succinato de solifenacina y polacrilina potasica (IRP-88 Dow Chemical Company) entre sf durante 1 hora en una disolucion de cada pH a una razon en peso de desde 1:1 hasta 1:4, o de 1:3 a 1:4. Entonces, se centrifugo la mezcla de reaccion, y se determino cuantitativamente la cantidad del farmaco contenida en el sobrenadante. En la tabla 3 y la tabla 4, se muestra la cantidad de farmaco no unido, expresada como porcentaje de la cantidad de adicion del farmaco. En cada caso, cuando el pH era de 5 o mayor, el succinato de solifenacina y la polacrilina potasica formaron suficientemente un complejo.
Tabla 3
Farmaco: IRP-88
pH 4 pH 5 pH 6 pH 7 pH 8
1:1
57,5 4,8 8,3 4,9 4,0
1:2
28,3 1,3 3,5 2,0 4,4
1:3
19,9 1,0 1,4 1,7 3,2
1:4
7,4 1,0 1,3 1,6 2,0
Ejemplo de prueba 2
Se envaso la suspension preparada (lfquido en suspension) en un frasco y se dejo en reposo tal cual durante 1 hora.
5
10
15
20
25
30
35
40
Entonces, se observo visualmente la presencia o ausencia de un precipitado en la suspension en el fondo del frasco. En la tabla 5, se muestra el resultado. En todas las suspensiones (Kquidos en suspension) de los ejemplos de la invencion, no se observo un precipitado del complejo despues de que se dejaran en reposo las suspensiones durante 1 hora. Por otro lado, en el caso del ejemplo comparativo en el que no se mezclo carbomero, se observo un precipitado del complejo.
Tabla 5
Presencia o ausencia de precipitado (despues de 1 hora de dejarse en reposo tal cual) Presencia o ausencia de precipitado (despues de 1 hora de dejarse en reposo tal cual)
Ejemplo comparativo 1
Presencia
Ejemplo 1
Ausencia Ejemplo 10 Ausencia
Ejemplo 2
Ausencia Ejemplo 11 Ausencia
Ejemplo 3
Ausencia Ejemplo 12 Ausencia
Ejemplo 4
Ausencia Ejemplo 13 Ausencia
Ejemplo 5
Ausencia Ejemplo 14 Ausencia
Ejemplo 6
Ausencia Ejemplo 15 Ausencia
Ejemplo 7
Ausencia Ejemplo 16 Ausencia
Ejemplo 8
Ausencia Ejemplo 17 Ausencia
Ejemplo 9
Ausencia Ejemplo 18 Ausencia
Ejemplo de prueba 3
Se envaso la suspension (lfquido en suspension) en un frasco, y se dejo el frasco en reposo tal cual durante un periodo de tiempo dado. Entonces, se extrajo una muestra de la suspension de farmaco de la parte superior en el frasco, y se determino cuantitativamente la concentracion de farmaco mediante HPLC. En la tabla 6, se muestra el resultado de medicion de la concentracion de farmaco, expresado como porcentaje tomando la concentracion de cada formulacion mostrada en la tabla 1 como el 100 %. En el caso del ejemplo comparativo 1, la concentracion de farmaco en la parte superior de la suspension de farmaco despues de que se dejara la suspension de farmaco en reposo tal cual durante 1 hora y 24 horas disminuyo hasta el 55,9 % y el 12,3 %, respectivamente. Por otro lado, en el caso de los ejemplos de la invencion, no se formo un precipitado o se observo una ligera precipitacion, ni siquiera despues de 1 semana (tabla 6). Ademas, en el caso del ejemplo 7, la concentracion de farmaco en la parte superior de la suspension de farmaco no disminuyo (102,9 %) ni siquiera despues de 2 semanas. Por tanto, se mostro que en la suspension (lfquido en suspension) de la invencion, puede mantenerse una concentracion de farmaco uniforme durante un largo periodo de tiempo, y se confirmo su buena estabilidad en dispersion.
Tabla 6
Despues de 0 horas Despues de 1 semana Despues de 0 horas Despues de 1 semana
Ejemplo 1
99,0 % 98,8 % Ejemplo 12 101,2 % 101,1 %
Ejemplo 2
99,2 % 99,7 % Ejemplo 14 98,5 % 96,8 %
Ejemplo 3
98,9 % 98,3 % Ejemplo 15 99,5 % 101,3 %
Ejemplo 4
98,8 % 100,1 % Ejemplo 16 97,8 % 99,9 %
Ejemplo 6
99,2 % 98,4 % Ejemplo 17 99,9 % 100,1 %
Ejemplo 8
97,8 % 97,2 % Ejemplo 18 99,8 % 98,2 %
Ejemplo 11
98,9 % 103,1 %
Ejemplo de prueba 4
Se anadieron cinco ml de cada suspension (lfquido en suspension) a 900 ml de acido clortndrico 0,1 N, y se realizo una prueba de disolucion mediante el metodo de las paletas a una velocidad de las paletas de 50 rpm, y se determino la velocidad de disolucion despues de 15 minutos. En la tabla 7, se muestra el resultado. Todas las suspensiones de la invencion mostraron una velocidad de disolucion del 85% o mas despues de 15 minutos desde la prueba de disolucion, y por tanto, se confirmo que la suspension de la invencion es una preparacion que puede proporcionar una rapida disolucion de la misma manera que una preparacion solida comun. A partir de los resultados de los ejemplos 10, 11 y 12 que muestran que se observo una rapida disolucion en el intervalo de entre aproximadamente pH 5,4 y aproximadamente pH 7,0, se supuso que el pH no afectaba a la velocidad de disolucion en cada formulacion de estos ejemplos. Ademas, se revelo a partir de los resultados de los ejemplos 11 y 15 que se logro una rapida disolucion incluso en el caso de un aumento de la concentracion de carbomero. Ademas, se revelo a partir de los resultados de los ejemplos 15 y 18 que se logro una rapida disolucion incluso cuando la concentracion de farmaco vario.
Tabla 7
Velocidad de disolucion despues de 15 min
Ejemplo comparativo 2
78 %
Ejemplo comparativo 3
82 %
Ejemplo 2
95 %
Ejemplo 7
92 %
Ejemplo 10
91 %
Ejemplo 11
93 %
Ejemplo 12
93 %
Ejemplo 15
90 %
Ejemplo 18
88 %
Ejemplo de prueba 5 5
Se determino la viscosidad a 25 °C usando un viscos^etro de rotacion (viscos^etro digital Brookfield, modelo: LVDVII+) a 100 rpm. En la tabla 8, se muestra el resultado. Se selecciono un husillo apropiado segun la viscosidad de cada suspension (lfquido en suspension).
10 Tabla 8
Husillo Viscosidad (cPs)
Ejemplo 1
LV3 196
Ejemplo 2
LV3 212
Ejemplo 3
LV3 220
Ejemplo 4
LV3 206
Ejemplo 6
LV3 138
Ejemplo 8
LV3 184
Ejemplo 9
LV3 328
Ejemplo 10
LV2 116
Ejemplo 11
LV3 216
Ejemplo 12
LV3 204
Ejemplo 13
LV4 1686
Ejemplo 14
LV3 522
Ejemplo 15
LV3 987
Ejemplo 16
LV3 980
Ejemplo 17
LV3 538
Ejemplo 18
LV3 236
Ejemplo 20
LV4 2244
Aplicabilidad industrial
15 En una composicion farmaceutica que contiene un complejo entre solifenacina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y polacrilina potasica, la presente invencion puede proporcionar una composicion farmaceutica que tiene buena uniformidad y dispersabilidad durante y despues de la produccion, que tambien tiene buena uniformidad de contenido del farmaco incluso sin agitacion o con agitacion suave cuando se extrae de un recipiente en el momento de tomarlo, y que no provoca amargor en el momento de tomarlo y tiene un cumplimiento 20 con el farmaco mejorado.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica para administracion oral que comprende un complejo entre solifenacina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y polacrilina potasica, y homopoKmero de carbomero de tipo 5 B, en la que la composicion farmaceutica es una suspension, el pH es de 5 o mayor y de 9 o menor, la
    razon de cantidad de mezclado en peso de solifenacina con respecto a polacrilina potasica es de desde 1:1 hasta 1:5, y la viscosidad de la suspension es de 100 cPs o mas y de 3000 cPs o menos, cuando la viscosidad se determina a 25 °C usando un viscosfmetro de rotacion a 100 rpm.
    10 2. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la solifenacina o una sal farmaceuticamente
    aceptable de la misma es succinato de solifenacina.
  2. 3. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1 o 2, en la que el pH es de 6 o mayor y 7 o menor.
    15 4. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad de
    mezclado de homopolfmero de carbomero de tipo B es de 1,5 mg/ml o mas y 3 mg/ml o menos.
  3. 5. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que se libera el 85 % o
    mas de solifenacina en 15 minutos en una prueba de disolucion descrita en la Farmacopea de los Estados
    20 Unidos usando acido clorhudrico 0,1 N como fluido para la prueba de disolucion.
  4. 6. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 5, en la que se libera el 85 % o mas de solifenacina en 15 minutos en una prueba de disolucion descrita en la Farmacopea de los Estados Unidos y realizada mediante el metodo de las paletas a una velocidad de las paletas de 50 rpm usando 900 ml de acido
    25 clorhudrico 0,1 N como fluido para la prueba de disolucion y 5 ml de la suspension segun una cualquiera de
    las reivindicaciones 1 a 4.
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