EA023294B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая солифенацин - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая солифенацин Download PDF

Info

Publication number
EA023294B1
EA023294B1 EA201291276A EA201291276A EA023294B1 EA 023294 B1 EA023294 B1 EA 023294B1 EA 201291276 A EA201291276 A EA 201291276A EA 201291276 A EA201291276 A EA 201291276A EA 023294 B1 EA023294 B1 EA 023294B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
suspension
solifenacin
carbomer
drug
Prior art date
Application number
EA201291276A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291276A1 (ru
Inventor
Тацунобу Йосиока
Макото Мураи
Хироаки Тасаки
Original Assignee
Астеллас Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астеллас Фарма Инк. filed Critical Астеллас Фарма Инк.
Publication of EA201291276A1 publication Critical patent/EA201291276A1/ru
Publication of EA023294B1 publication Critical patent/EA023294B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Описана фармацевтическая композиция, содержащая комплекс солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и ионообменной смолы и полимер на основе акриловых производных.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль. Более подробно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей комплекс солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и ионообменной смолы и полимер на основе акриловых производных.
Уровень техники
Солифенацин имеет нижеследующую структурную формулу, и его химическим названием является (К)-хинуклидин-З-ил (8)-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат.
Химическое соединение 1
Сообщали, что солифенацин или его соль обладают высокой избирательной антагонистической активностью в отношении мускаринового М3 рецептора и применимы в качестве превентивного или терапевтического средства при урологических заболеваниях, таких как недержание мочи и поллакиурия при нейрополлакиурии, нейрогенный мочевой пузырь, ночной энурез, нестабильный мочевой пузырь, спазм мочевого пузыря, хронический цистит и т.п.; при респираторных заболеваниях, таких как хронические обструктивные заболевания легких, хронический бронхит, астма и ринит; при желудочно-кишечных заболеваниях, таких как синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит и дивертикулит (см. патентную литературу 1).
В частности, это соединение обладает более высокой селективностью в отношении М3 рецептора, находящегося в гладкой мышце, тканях желез или т.п. при сравнении с М2 рецептором, находящимся в сердце или т.п., поэтому оно более применимо как антагонист М3 рецептора, имеющий меньшие побочные воздействия на сердце или т.п., в частности как превентивное или терапевтическое средство при мочевом недержании при напряжении, поллакиурии, хронических обструктивных заболеваниях легких, хроническом бронхите, астме, рините и т.п. В настоящее время солифенацин реализуют на рынке в виде соли янтарной кислоты в качестве терапевтического средства при мочевом недержании, поллакиурии и вынужденном мочевом недержании, обусловленными повышенной активностью мочевого пузыря, под названиями Везикар (зарегистрированная торговая марка в Японии), [ВЕЗИкар (зарегистрированная торговая марка в США) и Везикар (зарегистрированная торговая марка в Европе].
В настоящее время имеющиеся в наличии препараты представляют собой твердые препараты для перорального приема (таблетки) и распадающиеся во рту таблетки, и, исходя из соблюдения схем приема лекарственного средства пациентами, требуется разработка различных лекарственных форм, таких как жидкие лекарственные формы. Однако солифенацин и его соль, обладая очень высокой растворимостью в различных растворителях, имеют очень горький вкус и обладают сильными вяжущими свойствами. В частности, чтобы разработать пероральный жидкий препарат, необходимо было маскировать его горький вкус и вяжущие свойства.
Например, было известно, что способом маскировки горького вкуса и вяжущих свойств лекарственного средства в пероральном жидком препарате является образование комплексов лекарственного средства и анионообменной смолы, (смотри, например, непатентную литературу 1 и патентную литературу 2). Однако для получения перорального жидкого препарата солифенацина необходимы были дополнительные усовершенствования.
Кстати, как один из способов получения фармацевтической композиции, которая содержит аморфный солифенацин и обладает улучшенной стабильностью, описывали твердую фармацевтическую композицию, включающую ионообменную смолу (патентная литература 3).
Список цитированной литературы
Патентная литература.
[Патентная литература 1]: патент США № 6017927 (соответствующий АО 96/20194).
[Патентная литература 2]: патент США № 5811436.
[Патентная литература 3]: АО 2008/128028.
Непатентная литература.
[Непатентная литература 1]: Όγ. Ь. НцдЬез, №ν Изе о£ ЕхсЬапде Кезшз ίη РЬагтасеийса1 Рогтц1айоп (КоЬт & Нааз 1оп КезеагсЬ 1аЬогаЮг1ез).
- 1 023294
Сущность изобретения
Техническая задача.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей комплекс солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и ионообменной смолы, и в изобретении предлагается фармацевтическая композиция, которая обладает достаточной однородностью и хорошей диспергируемостью во время и после изготовления и также содержит лекарственное средство, однородно распределенное даже без дополнительного встряхивания, и нуждается только в легком встряхивании при вынимании из контейнера перед приемом, и эта композиция не вызывает горечи и вяжущего ощущения при приеме внутрь и лучшим образом соответствует требованиям соблюдения режима приема лекарственного средства.
Решение проблемы.
Авторы настоящего изобретения проводили интенсивные исследования для того, чтобы разработать фармацевтическую композицию суспензии (суспензионной жидкости), которая обладает менее горьким вкусом и меньшими вяжущими свойствами, обусловленными присутствием солифенацина, и также имеет хорошую однородность лекарственного средства даже без дополнительного встряхивания или нуждается только в легком встряхивании при формировании его в фармацевтическую композицию суспензии. В результате, они обнаружили, что препарат, в котором лекарственное средство во время изготовления и после изготовления распределено с высокой степенью однородности, не высвобождает лекарственное средство в полости рта, а демонстрирует значительное высвобождение лекарственного средства в желудке, которое может быть получено при добавлении специфичного полимера к суспензии комплекса солифенацина и ионообменной смолы и регулировании при этом величины рН; и таким образом изобретение было завершено.
То есть, настоящее изобретение согласно нижеследующим пунктам представляет следующее.
1. Фармацевтическая композиция, содержащая комплекс солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и катионообменной смолы и полимер на основе акриловых производных, где фармацевтическая композиция представляет собой:
(ί) суспензию, в которой комплекс однородно диспергирован в водорастворимом жидком растворителе, включающем полимер на основе акриловых производных, и рН суспензии составляет 5 или более и 9 или менее; или (ίί) готовый к суспендированию препарат, включающий комплекс, и полимер на основе акриловых производных, который образует суспензию (ί) при комбинировании с водорастворимым жидким растворителем.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой сукцинат солифенацина.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой катионообменная смола представляет собой один или несколько полимеров, выбираемых из группы, состоящей из полакрилина калия, полистиролсульфоната натрия и смолы полакрилекс.
4. Фармацевтическя композиция по п.1, в которой полимер на основе акриловых производных представлен одним или несколькими полимерами, выбираемыми из группы, состоящей из карбомера гомополимера типа А, карбомера гомополимера типа В, карбомера гомополимера типа С, карбомера 934, карбомера 934Р, карбомера 941 и карбомера 940.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой полимер на основе акриловых производных представляет собой карбомер гомополимер, тип А, или карбомер гомополимер, тип В.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой значение рН составляет 6 или более и 7 или менее.
7. Фармацевтическя композиция по п.1. где увеличение рН фармацевтической композиции увеличивает ее вязкость.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой суспензия представляет собой препарат для перорального введения.
Предпочтительные результаты изобретения
В изобретении, добавляя полимер на основе акриловых производных к суспензии комплекса солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и ионообменной смолы, можно однородно диспергировать частицы комплекса в суспензии. Так как стабильность дисперсии улучшена, то композицию можно легко упаковывать во флаконы без изменения концентрации получаемой композиции в момент получения, и поэтому изобретение приводит к улучшению производительности и упрощению производственного оборудования. Кроме того, во время введения больному суспензия способна сохранять однородность без дополнительного встряхивания или делается однородной лишь при легком встряхивании, следовательно, эффектом изобретения является улучшение точности и легкости дозирования. Кроме того, так как полимер на основе акриловых производных в кислых условиях не образует геля, то не происходит ингибирования высвобождения лекарственного средства из ионообменной смолы в желудке, и поэтому результатом изобретения является то, что задерживание или ингибирование абсорбции лекарственного средства в организме не происходит.
- 2 023294
Описание вариантов осуществления изобретения
В дальнейшем фармацевтическая композиция по изобретению будет подробно описана.
Термин быть однородно диспергированным определяет, например, тот факт, что упаковывание во флакон не вызывает изменения концентрации, полученной при изготовлении; в другом варианте осуществления изобретения его используют, чтобы продемонстрировать высокую однородность лекарственного средства после встряхивания флакона, заполненного суспензией (суспензионной жидкостью); или еще в одном варианте осуществления изобретения термин определяет, например, что не происходит визуально наблюдаемого выпадения осадка, даже после того как флакон, заполненный суспензией (суспензионной жидкостью), оставляют на 1 ч.
Формулировкой стабильность дисперсии улучшена обозначают тот факт, что концентрация лекарственного средства, взятого из верхней порции суспензии (суспензионной жидкости) во флаконе, оставленной на 1 неделю, составляет, например, 50% или более; в другом варианте осуществления изобретения - 70% или более или еще в одном варианте осуществления изобретения - 90% или более; при этом концентрацию лекарственного средства в суспензии (суспензионной жидкости) в заполненном флаконе принимают за 100%.
Формулировкой лекарственное средство легко высвобождается обозначают, например, тот факт, что отсутствует ингибирование высвобождения лекарственного средства из ионообменной смолы в желудке и, следовательно, ничто не вызывает задерживания или ингибирования абсорбции лекарственного средства в организме; или в другом варианте осуществления изобретения термин обозначает тот факт, что 85% или более лекарственного средства высвобождаются через 15 мин в тесте на растворение, описанном в ипйсб §1а1е8 Рйаттасоре1а, где в качестве текучей среды для теста на растворение используют 0,1н. хлористо-водородную кислоту.
Для использования в изобретении солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли их можно легко получить, применяя способ получения, описанный в АО 96/20194.
Солифенацин может образовывать фармацевтически приемлемые соли с любой из широкого ряда неорганических и органических кислот. Такие соли также составляют часть настоящего изобретения. Примеры таких солей включают кислотно-аддитивные соли минеральных кислот, таких как хлористоводородная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, серная, азотная кислота или фосфорная кислоты; а также соли органических кислот, таких как муравьиная, уксусная, пропионовая, щавелевая, малоновая, янтарная, , малеиновая, молочная, яблочная, лимонная, винная, угольная, пикриновая, метансульфоновая, этансульфоновая или глутаминовая кислоты. В еще одном варианте осуществления изобретения примером может служить соль янтарной кислоты. Эти соли можно получить с помощью общепринятой методики.
Дозирование фармацевтической композиции по изобретению соответствующим образом определяют для каждого конкретного случая, принимая во внимание путь введения композиции, симптомы заболевания, возраст, половую принадлежность и т.п. пациента, нуждающегося во введении лекарственного средства. Когда вводят сукцинат солифенацина, то при пероральном введении дозирование активного ингредиента обычно составляет от приблизительно 0, 01 до 100 мг/кг в день для совершеннолетних пациентов, и указанную дозировку вводят один раз в день или же вводят от двух до четырех доз в день в разделенных дозах. Кроме того, в случае когда, исходя из симптомов заболевания, осуществляют внутривенное введение, сукцинат солифенацина вводят при дозировке для одного введения взрослому пациенту, находящейся в интервале от 0,01 до 10 мг/кг, один раз или несколько раз в день.
Смешиваемое количество солифенацина особенно не ограничивают, пока это количество является терапевтически или профилактически эффективным. Это смешиваемое количество составляет, например, 85 мас.% или менее от общего количества препарата; в другом варианте осуществления изобретения оно составляет 80 мас.% или менее; в еще одном варианте осуществления изобретения оно составляет 50 мас.% или менее и в еще следующем варианте осуществления изобретения оно составляет 10 мас.% или менее. Дополнительно, концентрация солифенацина в суспензии (суспензионной жидкости) составляет, например, приблизительно 0, 1 мг/мл или более и приблизительно 10 мг/мл или менее; в другом варианте осуществления изобретения она составляет приблизительно 0,2 мг/мл или более и приблизительно 5 мг/мл или менее; в еще одном варианте осуществления изобретения она составляет приблизительно 0,2 мг/мл или более и приблизительно 4 мг/мл или менее; в еще одном варианте осуществления изобретения она составляет приблизительно 0,5 мг/мл или более и приблизительно 2 мг/мл или менее. Альтернативно, она составляет приблизительно 0,3 мг/мл или более и приблизительно 2 мг/мл или менее.
На ионообменную смолу не накладывают особенных ограничений, пока она способна образовывать комплекс с солифенацином, тем самым уменьшая горечь и вяжущие свойства, обусловленные присутствием солифенацина, и образуя фармацевтически приемлемую фармацевтическую композицию. Конкретно, примером ионообменной смолы могут служить, например, фармацевтически приемлемая катионообменная смола или анионообменная смола. В еще одном варианте осуществления изобретения примером может служить катионообменная смола. Примеры катионообменной смолы могут включать сетчатый сополимер метакриловой кислоты и дивинилбензола (соль слабой кислоты, образованная карбоксильной
- 3 023294 функциональной группой метакриловой кислоты и калием) (название продукта: Амберлит (зарегистрированная торговая марка) 1РР88, от фирмы Боте Сйеш1са1 Сотрапу, полакрилин калия ΝΕ); сетчатый полимер стиролсульфоновой кислоты и дивинилбензола (соль сильной кислоты, образованная сульфоновой кислотной группой стиролсульфоновой кислоты и натрием) (название продукта: Амберлит (зарегистрированная торговая марка) ΙΚΡ69, от фирмы Боте Сйетюа1 Сотрапу, полистиролсульфонат натрия И8Р (реагент химической чистоты, согласно Фармакопеи США)) и сетчатый полимер метакриловой кислоты и дивинилбензола (название продукта - Амберлит (зарегистрированная торговая марка) ΙΚΡ64, от фирмы Боте Сйетюа1 Сотрапу, смола Полакрилекс). В качестве еще одного варианта осуществления изобретения примером может служить Амберлит (зарегистрированная торговая марка) ΙΚΡ88. В качестве ионообменной смолы или катионообменной смолы может быть использован только один вид смолы или можно, соответственно, использовать комбинацию двух или нескольких видов в соответствующих количествах.
Смешиваемое количество ионообменной смолы особенно не ограничивают, пока указанное количество допускает образование комплекса с солифенацином, тем самым снижая горечь и вяжущие свойства, обусловленные присутствием солифенацина и образованием фармацевтически приемлемой фармацевтической композиции. Конкретно, смешиваемое количество ионообменной смолы составляет, например, приблизительно 0,1 мг/мл или более и приблизительно 50 мг/мл или менее; в другом варианте осуществления изобретения оно составляет приблизительно 0,2 мг/мл или более и приблизительно 25 мг/мл или менее; и в еще одном варианте осуществления изобретения оно составляет приблизительно 0,5 мг/мл или более и приблизительно 4 мг/мл или менее. Дополнительно, соотношение смешиваемых количеств по массе солифенацина и ионообменной смолы составляет от приблизительно 1:0,2 до приблизительно 1:10; в другом варианте осуществления изобретения оно составляет от приблизительно 1:0,5 до приблизительно 1:5, в еще одном варианте осуществления изобретения оно составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:3, и в еще одном варианте осуществления изобретения оно составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:2.
На полимер на основе акриловых производных не накладывают особенных ограничений, пока он представляет собой фармацевтически приемлемый полимер на основе акриловых производных, а его вязкость увеличивают, используя нейтрализацию щелочным агентом. Конкретные примеры полимера на основе акриловых производных включают в себя Карбопол 710, 971Р, 974Р, 980, 981, 5984, ЕТБ 2020, Ултрез 10, 934, 934Р, 940, 941, 1342, и т.п., и Пемулен ТК-1, ТК-2 и т.п. (распространяемые на рынке фирмой ЕиЬп/о1); Акпек (АСЕРЕС) НУ-501, НУ501Е, НУ-501ЕК, НУ-504, НУ-504Е, НУ-505, НУ-505Е, НУ-505ЕБ и т.п. (распространяемые на рынке фирмой δит^ΐото δе^ка СйеткаН Со., Ыб.); и Хибисвако (ШЫктеако) 103, 104, 105 и т.п. (распространяемые на рынке фирмой \Уако Риге Сйетюа1 ЫбикДтек, Ыб.). В другом варианте осуществления изобретения примерами могут служить Карбопол 974Р, 934, 934Р, 971Р, 941, 940, 910 и т.п.
В еще одном варианте осуществления изобретения примерами могут служить Карбопол 974Р (ТОР/ОТ Моподтарй Еот СатЬотет Ноторо1утег Туре В) и 971Р (υδΕ/ΝΕ Моподгарй Еот СатЬотет Ноторо1утег Туре А). В качестве полимера на основе акриловых производных могут быть использованы полимеры только одного вида или, соответственно, комбинация полимеров двух или более видов в пригодных количествах.
Количество смешиваемого полимера на основе акриловых производных не подвергают особым ограничениям до тех пор, пока это количество допускает уменьшение осаждения комплекса лекарственное средство-ионообменная смола из суспензии. Конкретно, смешивающееся количество полимера на основе акриловых производных в одном варианте осуществления изобретения составляет, например, приблизительно 0,5 мг/мл или более и приблизительно 10 мг/мл или менее; в другом варианте осуществления изобретения оно составляет приблизительно 1 мг/мл или более и приблизительно 5 мг/мл или менее; в еще одном варианте осуществления изобретения оно составляет приблизительно 1,5 мг/мл или более и приблизительно 3 мг/мл или менее; и в еще одном варианте осуществления изобретения оно составляет приблизительно 2 мг/мл или более и приблизительно 3 мг/мл или менее, хотя его, соответственно, определяют, исходя из количества лекарственного средства или ионообменной смолы, типа полимера, количества щелочного агента, величины рН или т.п.
Вязкость полимера на основе акриловых производных, а также вязкость фармацевтической композиции (суспензии, суспензионной жидкости) по изобретению можно регулировать, соответственно добавляя в подходящих количествах щелочной агент и/или регулятор рН к полимеру на основе акриловых производных.
Примеры щелочного агента, который нейтрализует полимер на основе акриловых производных для того, чтобы вызвать гелеобразование, включают в себя неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид аммония; и органические основания, такие как триэтаноламин, Ь-аргинин, трометамин, аминометилпропанол и тетрагидроксипропилэтилендиамин. В качестве щелочного агента, соответственно, можно использовать один вид щелочного агента или комбинацию из соответствующих количеств двух или более видов щелочных агентов.
- 4 023294
Примеры регулятора рН включают в себя различные кислоты, такие как лимонная, уксусная, хлористо-водородная, янтарная, винная, яблочная, фосфорная, борная, фумаровая, аскорбиновая, глутаминовая кислоты, а также щелочной агент.
Подходящую величину рН особенно не ограничивают, пока рН находится в интервале, который допускает набухание полимера на основе акриловых производных, сопровождающееся увеличением вязкости. Конкретно, значение рН составляет, например, приблизительно 5 или выше и приблизительно 9 или ниже; в другом варианте осуществления изобретения значение рН составляет приблизительно 5 или выше и приблизительно 8 или ниже, в еще одном варианте осуществления изобретения он составляет приблизительно 6 или выше и приблизительно 7 или ниже, и в еще одном варианте осуществления изобретения он составляет приблизительно 6,0 или выше и приблизительно 6,9 или ниже. Кстати, как показано в примере тестирования 1, описанном ниже, когда рН составляет приблизительно 5 или выше и приблизительно 9 или ниже, тогда рН находится в интервале, который допускает достаточное образование комплекса солифенацина и ионообменной смолы, и, следовательно, горечь и вяжущие свойства, обусловленные присутствием солифенацина в суспензии, могут быть замаскированы.
На подходящую вязкость суспензии (суспензионной жидкости) не накладывают особых ограничений, до тех пор, пока вязкость находится в интервале, при котором комплекс лекарственного средства и ионообменной смолы равномерно диспергирован в суспензии, и стабильность дисперсии улучшена. Этот интервал составляет, например, 100 сП (сантипуаз) или более и 8000 сП или менее в одном варианте осуществления изобретения; 130 сП или более и 5000 сП или менее в еще одном варианте осуществления изобретения и 150 сП или более и 3000 сП или менее в еще одном варианте осуществления изобретения, когда определение вязкости производят при 25°С, используя ротационный вискозиметр (цифровой вискозиметр Брукфилда, модель ЬУОУ-П+) при 100 об/мин.
Фармацевтическую композицию по изобретению соответствующим образом преобразуют в препарат, используя при необходимости любой из множества фармацевтических наполнителей. На фармацевтический наполнитель не накладывают особых ограничений, пока он представляет собой фармацевтически и фармакологически приемлемый наполнитель, например, в качестве наполнителя используют консервант, корригент, вкусовую добавку, диспергирующее вещество, смачивающее вещество, буфер, противовспенивающее вещество, растворитель и т.п.
В качестве консерванта в смесь можно вводить метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, бутилпарагидроксибензоат, бензойную кислоту, бензиловый спирт, сорбиновую кислоту, уксусную кислоту или их соль.
В качестве корригента можно вводить в смесь сахар или сахарный спирт, такой как сахароза, фруктоза, лактоза, сорбит, маннит, ксилит, эритрит или трегалоза; или такой подслащивающий агент, как аспартам, ацесульфам калия, сукралоза, неотам или сахарин.
В качестве вкусовой добавки можно вводить в смесь, например, лимон, лимонный лайм, апельсин, ментол, землянику, банан, малину, вкусовую добавку со вкусом жевательной резинки или т.п.
В качестве смачивающего вещества можно вводить сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, такой как полисорбат 80 или Арлацел 83; полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, такое как НСО-50; или такое поверхностно-активное вещество, как сахарный сложный эфир.
В качестве диспергирующего вещества или загустителя можно вводить в смесь смолу рожкового дерева, гуаровую камедь, пуллулан, ксантановую смолу, каррагенан, трагакант, декстрин, пектин, желатин, или т.п. При необходимости могут быть введены другие добавки - неионогенные вещества.
В качестве буфера в смесь может быть введена лимонная кислота, фосфорная кислота, борная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота или ее соль, глутаминовая кислота, глутамин, глицин, аспаргиновая кислота, аланин, аргинин или их соль, магния оксид, оксид цинка, гидроксид магния или их соль или т.п.
В смесь можно ввести в качестве противовспенивающего вещества симетикон, диметикон или т.п. В качестве растворителя в смесь можно ввести глицерин, пропиленгликоль или т.п.
В качестве фармацевтического наполнителя можно использовать только один вид наполнителя или же, соответственно, комбинацию пригодных количеств двух или более видов.
В дальнейшем будет раскрыт способ получения по изобретению.
Способ получения по изобретению включает в себя стадии, в которые входят, например, (1) стадия растворения солифенацина, (2) стадия образования комплекса солифенацина и ионообменной смолы, и (3) стадия получения суспензии (суспензионной жидкости).
(1) Стадия растворения.
Лекарственное средство растворяют в растворимом в воде растворителе, способном растворять лекарственное средство, в результате чего получают раствор лекарственного средства. Примером водорастворимого растворителя могут служить вода или водный раствор органического растворителя, способный произвольно растворяться в воде, такой как моноатомный спирт (такие как метиловый спирт, этиловый спирт или изопропанол) или кетон (такой как ацетон или метилэтилкетон), глицерин, пропиленгликоль или т.п.
- 5 023294 (2) Стадия образования комплекса.
Реакцию между лекарственным средством и ионообменной смолой осуществляют, добавляя ионообменную смолу к раствору лекарственного средства, полученного растворением лекарственного средства в водорастворимом растворителе, с последующим перемешиванием. В этом случае ионообменную смолу предпочтительно используют в количестве, приблизительно в 1-5 раз превышающем количество лекарственного средства. Температуру во время реакции особенно не ограничивают, однако реакцию предпочтительно осуществлять при комнатной температуре. Время реакции составляет от приблизительно 0,5 до 6 ч. По этой реакции можно количественно получить комплекс лекарственное средствоионообменная смола, в котором лекарственное средство адсорбировано в количестве, приблизительно составляющем 80% или более от теоретического значения ионной адсорбции. Прежде всего, комплекс предпочтительно используют как комплекс, в котором лекарственное средство адсорбировано в количестве, составляющем приблизительно 85% или более и приблизительно 100% или менее от теоретической величины ионной адсорбции.
(3) Стадия диспергирования или суспендирования.
Полимер на основе акриловых производных добавляют к воде или раствору, получаемому добавлением к воде органического растворителя, способного самопроизвольно растворяться в воде и диспергироваться в ней при перемешивании. В это время можно заранее добавить к воде или раствору еще одну фармацевтически приемлемую добавку. Дополнительно, возможно также заранее смешивать полимер на основе акриловых производных с еще одной фармацевтически приемлемой добавкой. Температуру во время диспергирования полимера на основе акриловых производных особенно не ограничивают, однако полимер на основе акриловых производных предпочтительно диспергируют при комнатной температуре или, если это необходимо, при температуре ниже комнатной температуры. Конкретно, например, температура составляет от 0 до 40°С, а в другом варианте осуществления изобретения она составляет от 5 до 30°С. Время диспергирования составляет, например, от 0,5 до 24 ч, а в другом варианте осуществления изобретения оно составляет от 1 до 12 ч. При перемешивании жидкости, в которой диспергируют полимер на основе акриловых производных, к ней добавляют щелочной агент для увеличения рН, тем самым увеличивая вязкость жидкости. Количество добавляемого в это время щелочного агента особенно не лимитируют, пока рН получающейся жидкости находится в интервале, допускающем увеличение вязкости. Однако количество добавляемого щелочного агента определяют с учетом роста значения рН после добавления комплекса лекарственное средство-ионообменная смола. Комплекс лекарственное средствоионообменная смола диспергируют в водорастворимом растворителе, к которому были добавлены полимер на основе акриловых производных и фармацевтически приемлемая добавка.
В качестве фармацевтической композиции по изобретению суспензия, получаемая на стадии диспергирования или суспендирования, описанной выше в (3), может быть использована сама по себе, или же суспензию инкапсулируют, согласно, по существу, известной методике, и может быть использована как капсульный препарат. Альтернативно, из полученного выше комплекса (2) выпаривают растворитель, по существу, известным методом, в результате получая сухую композицию (в виде порошка). Затем из полученного сухого вещества, по существу, известным методом формируют препарат в виде гранул, порошка, сухого сиропа, пилюль, таблеток или капсул, и препарат в такой лекарственной форме также может быть сформирован как препарат, готовый к суспендированию, который перед приемом повторно суспендируют в растворителе (предпочтительно содержащем полимер на основе акриловых производных). Альтернативно, из суспензии, получаемой выше (3), растворитель выпаривают, по существу, известным методом, тем самым получая сухую композицию (порошок). Затем из получающегося сухого вещества, по существу, известным методом формируют препарат в виде гранул, порошка, сухого сиропа, пилюль, таблеток или капсул и используют получающийся препарат или же препарат в такой лекарственной форме также может быть сформирован как препарат, готовый к суспендированию, который при использовании повторно суспендируют перед приемом в растворителе.
Примеры
В дальнейшем, изобретение будет раскрыто более конкретно, обращаясь к примерам, сравнительным примерам и примерам по тестированию, однако это не следует интерпретировать как ограничение изобретения.
Пример 1.
В жидкости, получаемой заранее диспергированием карбомера гомополимера типа В (Карбопол 974Р ΝΡ, фирмы ЬиЬп/ок в дальнейшем используется сокращение - карбомер) в очищенной воде, растворяли ксилит, ацесульфам калия, парабен и пропиленгликоль. После того как полученную жидкость нейтрализовали раствором гидроксида натрия, туда добавляли комплекс получаемый взаимодействием сукцината солифенацина с полакрилином калия (Амберлит 1КР-88, Эо\у СЬетюа1 Сотрапу; если не указано иначе, то использовали аналогичный продукт.) в очищенной воде, апельсиновую вкусовую добавку и 30% эмульсию симетикона, значение рН полученной смеси доводили до 6,0 и конечную концентрацию каждого компонента с помощью очищенной воды доводили до требуемого значения, показанного в табл. 1. Данные таблицы приведены в мг/мл.
- 6 023294
Таблица 1
Пример (мг/мл)
Солифенацина сукцинат
Полакрнпин калия
Карбомер (Карбопол 974Р ΝΡ)
30% эмульсия симетикона
Метилпарабен
Пропилпарабен
Пропиленгликоль
Ксилит
Ацесульфам калия
Апельсиновая вкусовая добавка
Гидроксид натрия (4% водный раствор)
Лимонная кислота (10% водный раствор)
0,2
0,2
150
0,51 сколько потребуется сколько потребуется
150
150
0,51
150
0,51
150
150
150
0,51
150
0,51 сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется
Сколько потребуется сколько потребуется
СКОЛЬКО потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется
Сколько потребуется
Очищенная вода сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется
рН 6 6,3 6,6 6,9 6,3 6,3 6,3 6,3
Пример (мг/мл)
9 10 11 12 13 14 15 16
Солифенацина сукцинат 0,5 1 1 0,5 1
Полакрилин калия 1 2 2 2 1 2 2 2
Карбомер (Карбопол 974Р ΝΡ) 2 2 2 2 3 3 3 3
30% эмульсия симетикона 3 3 3 3 3 3 3 3
Метилпарабен 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6
Пропилпарабен 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0.2 0,2
Пропиленгликоль 20 20 20 20 20 20 20 20
Ксилит 150 150 150 150 150 150 150 150
Ацесульфам калия 0,51 0,51 0,51 0,51 0,51 0,51 0,51 0,51
Апельсиновая вкусовая добавка 10 10 10 10 10 10 10 10
Гидроксид натрия (4% водный раствор) СКОЛЬКО потребуется СКОЛЬКО потребуется СКОЛЬКО потребуется СКОЛЬКО потребуется сколько потребуется СКОЛЬКО потребуется СКОЛЬКО потребуется СКОЛЬКО потребуется
Лимонная кислота (10% водный раствор) сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется СКОЛЬКО потребуется СКОЛЬКО потребуется СКОЛЬКО потребуется сколько потребуется сколько потребуется
Очищенная вода сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется
рН 6,3 5,4 6,4 7,0 6,3 5,2 6,3 7,0
- 7 023294
Пример (мг/мл)
17 18 19 20
Солифенацина сукцинат 2 4 1 0,5
Полакрилин калия 4 8 2 1
Карбомер (Карбопол 974Р ΝΡ) 3 3
Карбопол 971Р ΝΡ 10 5
30% эмульсия симетикона 3 3
Метилпарабен 1,6 1,6 - -
Пропилпарабен 0,2 0,2 - -
Пропиленгликоль 20 20 - -
Ксилит 150 150 - -
Ацесульфам калия 0,51 0,51 - -
Апельсиновая вкусовая добавка 10 10
Гидроксид натрия (4% водный раствор) СКОЛЬКО потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется
Лимонная кислота (10% водный раствор) сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется
Очищенная вода сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется
рН 6,4 6,5 6,0 6,2
Примеры 2-7.
Суспензионные жидкости по изобретению получали на основе препаратов, показанных в табл. 1, способом получения, описанным в примере 1.
Пример 8.
По технологии приготовления лекарственного средства примера 2 Карбомер и часть ксилита заранее смешивали и диспергировали в очищенной воде. Растворяли ксилит, ацесульфам калия, парабен и пропиленгликоль и после нейтрализации получаемой жидкости туда добавляли комплекс, получаемый взаимодействием сукцината солифенацина с полакрилином калия в очищенной воде, апельсиовую вкусовую добавку и 30% эмульсию симетикона. Затем рН получаемой смеси доводили до 6,3 и конечную концентрацию каждого компонента подгоняли с помощью очищенной воды к желательному значению, показанному в табл. 1, тем самым получая суспензионную жидкость по изобретению. Данные таблицы приведены в мг/мл.
Примеры 9-18.
После того как ксилит и ацесульфам калия растворили в очищенной воде, в этом растворе диспергировали Карбомер и в этой дисперсии растворили парабен и пропиленгликоль. К получаемой жидкости добавляли апельсиновую вкусовую добавку, 30% эмульсию симетикона, комплекс, получаемый взаимодействием сукцината солифенацина с полакрилином калия в очищенной воде и рН получаемой смеси регулировали, используя раствор гидроксида натрия. Конечную концентрацию каждого компонента регулировали с помощью очищенной воды, доводя до желательного значения, показанного в табл. 1. Данные таблицы приведены в мг/мл.
Карбомер гомополимер тип А (Карбопол 971Р ΝΡ фирмы ЬиЬг1/о1) заранее диспергировали в очищенной воде. Комплекс, получаемый взаимодействием сукцината солифенацина с полакрилином калия в очищенной воде, добавляли к этой дисперсии и рН получаемой жидкости регулировали, используя раствор гидроксида натрия. Конечную концентрацию каждого компонента регулировали с помощью очищенной воды, доводя до желательной величины, показанной в табл. 1. Данные таблицы приведены в мг/мл.
- 8 023294
Сравнительный пример 1.
Легкую безводную кремниевую кислоту, ксилит, ацесульфам калия и 30% эмульсию симетикона суспендировали или растворяли, перемешивая с гомогенизатором. После того как растворили парабен, гипромеллозу 2208 (Метоцел К4М, Эо\у СЬетюа1 Сотрапу), пропиленгликоль и глицерин, туда добавляли комплекс, получаемый взаимодействием сукцината солифенацина и полакрилина калия в очищенной воде, и апельсиновую вкусовую добавку. Затем рН получаемой смеси доводили до 7,0 и конечную концентрацию каждого компонента регулировали с помощью очищенной воды, доводя до желательного значения, показанного в табл. 2, получая, тем самым, суспензионную жидкость сравнительного примера. Данные таблицы приведены в мг/мл.
Сравнительный пример 2.
После того как смесь кристаллическая целлюлоза/кармеллоза натрия (Авицел КС-591, фирмы РМС ВюРо1утег) суспендировали в очищенной воде, перемешивая с гомогенизатором, туда добавляли и там растворяли ксилит и ацесульфам калия. После того как там растворили парабен, пропиленгликоль и глицерин, туда добавили комплекс, получаемый взаимодействием сукцината солифенацина и полакрилина калия в очищенной воде, апельсиновую вкусовую добавку и 30% эмульсию симетикона. Затем рН получаемой смеси доводили до 7,0 и конечную концентрацию каждого компонента регулировали с помощью очищенной воды, доводя ее до желательного значения, приведенного в табл. 2, тем самым получая суспензионную жидкость сравнительного примера. Данные таблицы приведены в мг/мл.
Сравнительный пример 3.
После того как Авицел КС-591 суспендировали в очищенной воде посредством перемешивания с гомогенизатором, туда добавляли и растворяли ксилит и ацесульфам калия. После того как там растворили парабен, гипромеллозу 2208, пропиленгликоль и глицерин, туда добавляли комплекс, получаемый взаимодействием сукцината солифенацина и полакрилина калия в очищенной воде, апельсиновую вкусовую добавку и 30% эмульсию симетикона. Затем рН получаемой смеси доводили до 7,0 и конечную концентрацию каждого компонента регулировали с помощью очищенной воды, доводя до желательного значения, приведенного в табл. 2, тем самым получая суспензионную жидкость сравнительного примера. Данные таблицы приведены в мг/мл.
- 9 023294
Таблица 2
Сравнительный пример (мг/мл)
1 2 3
Сукцинат солифенацина 1 1 1
Полакрилин калия 2 2 2
Гипромеллоза 2208 (Метоцел К4М) 5 1
Легкая безводная кремниевая кислота 10
Смесь кристаллическая целлюлоза/кармеллоза натрия (Авицел КС- 591) 12 15
30% эмульсия симетикона 1 1 1
Метилпарабен 1,6 1, 6 1,6
Пропилпарабен о, 2 0,2 0,2
Глицерин 58,34 58, 34 58,34
Пропиленгликоль 20 20 20
Ксилит 150 150 150
Ацесульфам калия 0,51 0, 51 0,51
Апельсиновая вкусовая добавка 4 4 4
Гидроксид натрия (4% СКОЛЬКО СКОЛЬКО сколько
водный раствор) потребуется потребуется потребуется
Лимонная кислота (10% СКОЛЬКО СКОЛЬКО СКОЛЬКО
водный раствор) потребуется потребуется потребуется
Очищенная вода сколько сколько сколько
потребуется потребуется потребуется
рн 7,0 7,0 7,0
Пример тестирования 1.
Сукцинат солифенацина и ионообменную смолу (полакрилин калия: ΙΚΡ-88 или полистиролсульфонат натрия: ΙΚΡ-69, фирмы Боте СЬетюа1 Сотрапу) подвергали взаимодействию в растворе друг с другом в течение 1 ч при каждом рН раствора и при соотношении масс от 1:1 до 1:4 или от 1:3 до 1:4. Затем реакционную смесь центрифугировали и количественно определяли уровень лекарственного средства, содержащегося в надосадочной жидкости. Количество несвязанного лекарственного средства, выраженное в процентах от добавленного количества лекарственного средства, показано в табл. 3 и 4. В каждом случае, когда величина рН составляла 5 или выше, сукцинат солифенацина и ионообменная смола образовывали достаточное количество комплекса.
Таблица 3
Лекарственное средство:ΙΚΡ-69 рн 4 рН 5 рН 6 рН 7 рН 8
1:3 3,5 1, 0 4,0 1,6 2, 3
1:4 1,4 0,7 0,7 0, 8 1,4
- 10 023294
Пример тестирования 2.
Полученную суспензию (суспензионную жидкость) упаковали во флакон и в таком виде оставляли на 1 ч. Затем визуально следили за появлением или отсутствием осадка на дне флакона с суспензией. Результат показан в табл. 5. После того как суспензии были оставлены на 1 ч, во всех суспензиях (суспензионных жидкостях) примеров по изобретению не наблюдали осадка комплекса по изобретению. С другой стороны, в случае сравнительного примера, в котором карбомер не вмешивали, наблюдали осадок комплекса.
Таблица 5
Присутствие или отсутствие осадка (после того/ как суспензию оставляли на 1 час) Присутствие или отсутствие осадка (после того, как суспензию оставляли на 1 час)
Сравнительный пример 1 Присутствие
Пример 1 Отсутствие Пример 10 Отсутствие
Пример 2 Отсутствие Пример 11 Отсутствие
Пример 3 Отсутствие Пример 12 Отсутствие
Пример 4 Отсутствие Пример 13 Отсутствие
Пример 5 Отсутствие Пример 14 Отсутствие
Пример 6 Отсутствие Пример 15 Отсутствие
Пример 7 Отсутствие Пример 16 Отсутствие
Пример 8 Отсутствие Пример 17 Отсутствие
Пример 9 Отсутствие Пример 18 Отсутствие
Пример тестирования 3.
Суспензию (суспензионную жидкость) упаковывали во флакон и флакон оставляли в таком виде на заданный период времени. Затем образец суспензии лекарственного средства брали из верхней части флакона и методом ВЭЖХ (НРЬС) количественно определяли концентрацию лекарственного средства. Результат измерения концентрации лекарственного средства, выраженной в процентах, приведен в табл. 6, при этом за 100% принимают концентрацию каждого препарата, приведенного в табл. 1. В случае сравнительного примера 1 концентрация лекарственного средства в суспензии лекарственного средства из верхней порции флакона уменьшалась до 55,9 и до 12,3%, после того как суспензию лекарственного средства выдерживали в течение 1 ч и 24 ч соответственно. С другой стороны, в случае примеров по изобретению осадок не образовывался или же наблюдали лишь незначительное выпадение осадка, даже после выдерживания в течение 1 недели (табл. 6). Более того, в случае примера 7 концентрация лекарственного средства в верхней порции суспензии лекарственного средства не уменьшалась (102,9%) даже после его выдерживания в течение 2 недель. Следовательно, было показано, что в суспензии (суспензионной жидкости) по изобретению концентрация однородного лекарственного средства может сохраняться в течение длительного периода времени, и была подтверждена значительная стабильность его дисперсии.
Таблица 6
После 0 часов После 1 недели После 0 часов После 1 недели
Пример 1 99, 0% 98, 8% Пример 12 101,2% 101,1%
Пример 2 99,2« 99,7% Пример 14 98,5% 96, 8%
Пример 3 98,9« 98, 3% Пример 15 99, 5% 101,3%
Пример 4 98,8« 100,1% Пример 16 97,8% 99, 9%
Пример 6 99, 2% 98, 4% Пример 17 99, 9% 100,1%
Пример 8 97,8% 97,2% Пример 18 99, 8% 98,2%
Пример 11 98,9% 103,1%
Пример тестирования 4.
мл каждой суспензии (суспензионной жидкости) добавляли к 900 мл 0,1н. хлористо-водородной кислоты и осуществляли тест на растворение, используя метод смешивания с помощью лопастной мешалки при скорости вращения мешалки, составляющей 50 об/мин, и через 15 мин определяли уровень
- 11 023294 растворения. Результат показан в табл. 7. Все суспензии по изобретению демонстрировали уровень растворения 85% или более после 15 мин теста на растворение; и, следовательно, было подтверждено, что суспензия по изобретению представляет собой препарат, который способен обеспечить быстрое растворение, аналогично обычному твердому препарату. Из результатов примеров 10, 11 и 12, демонстрирующих, что быстрое растворение наблюдали в интервале значений рН от приблизительно 5,4 до приблизительно 7,0, предположили, что значение рН не влияет на уровень растворения каждого препарата из этих примеров. Дополнительно, из результатов примеров 11 и 15 было обнаружено, что быстрого растворения достигали даже в случае возросшей концентрации карбомера. Более того, из результатов примеров 15 и 18 было обнаружено, что быстрого растворения достигали даже при варьировании концентрации лекарственного средства.
Таблица 7
Пример тестирования 5.
Вязкость определяли при 25°С, используя ротационный вискозиметр (цифровой вискозиметр Брукфилда, модель ТУОУ-П+) при 100 об/мин. Результат показан в табл. 8. Подходящий шпиндель выбирали в соответствии с вязкостью каждой суспензии (суспензионной жидкости).
Таблица 8
Шпиндель Вязкость (сП)
Пример 1 ЬУЗ 196
Пример 2 ЬУЗ 212
Пример 3 ЬУЗ 220
Пример 4 ЬУЗ 206
Пример б ЬУЗ 138
Пример 8 ЬУЗ 184
Пример 9 ЬУЗ 328
Пример 10 ЬУ2 116
Пример 11 ЬУЗ 216
пример 12 ЬУЗ 204
Пример 13 ЬУ4 1686
Пример 14 ' ЬУЗ 522
Пример 15 ЬУЗ 987
Пример 16 ЬУЗ 980
Пример 17 ЬУЗ 538
Пример 18 ЬУЗ 236
Пример 20 ЬУ4 2244
Применяемость в производственных условиях.
В качестве фармацевтической композиции, содержащей комплекс солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и ионообменной смолы, в настоящем изобретении могут предложить фармацевтическую композицию, обладающую достаточными однородностью и диспергируемостью во время и после получения, которая также обладает высокой однородностью распределения содержащегося в ней лекарственного средства, даже без дополнительного встряхивания или лишь при легком сотрясении при извлечении ее из контейнера перед приемом лекарственного средства, и при ее приеме не возникает ощущения горечи, и она обладает улучшенной совместимостью с лекарственным средством.
Как следует из приведенного выше, настоящее изобретение объясняют, обращаясь к конкретным вариантам осуществления изобретения, но модификации и усовершенствования, очевидные для специалистов в данной области техники, включены в рамки настоящего изобретения.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая комплекс солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и катионообменной смолы и полимер на основе акриловых производных, где фармацевтическая композиция представляет собой:
    (ί) суспензию, в которой комплекс однородно диспергирован в водорастворимом жидком растворителе, включающем полимер на основе акриловых производных, и рН суспензии составляет 5 или более и 9 или менее; или (ίί) готовый к суспендированию препарат, включающий комплекс, и полимер на основе акриловых производных, который образует суспензию (ί) при комбинировании с водорастворимым жидким растворителем.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой сукцинат солифенацина.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой катионообменная смола представляет собой один или несколько полимеров, выбираемых из группы, состоящей из полакрилина калия, полистиролсульфоната натрия и смолы полакрилекс.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой полимер на основе акриловых производных представлен одним или несколькими полимерами, выбираемыми из группы, состоящей из карбомера гомополимера типа А, карбомера гомополимера типа В, карбомера гомополимера типа С, карбомера 934, карбомера 934Р, карбомера 941 и карбомера 940.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой полимер на основе акриловых производных представляет собой карбомер гомополимер, тип А, или карбомер гомополимер, тип В.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой значение рН составляет 6 или более и 7 или менее.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, где увеличение рН фармацевтической композиции увеличивает ее вязкость.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой суспензия представляет собой препарат для перорального введения.
EA201291276A 2010-05-19 2011-05-18 Фармацевтическая композиция, содержащая солифенацин EA023294B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34631110P 2010-05-19 2010-05-19
PCT/JP2011/061376 WO2011145642A1 (ja) 2010-05-19 2011-05-18 ソリフェナシン含有医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291276A1 EA201291276A1 (ru) 2013-05-30
EA023294B1 true EA023294B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=44972988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291276A EA023294B1 (ru) 2010-05-19 2011-05-18 Фармацевтическая композиция, содержащая солифенацин

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9918970B2 (ru)
EP (1) EP2572717B1 (ru)
JP (1) JP5831449B2 (ru)
KR (1) KR20130093010A (ru)
CN (1) CN102905706A (ru)
AU (1) AU2011255951C1 (ru)
BR (1) BR112012029461A2 (ru)
CA (1) CA2799942C (ru)
CY (1) CY1117816T1 (ru)
EA (1) EA023294B1 (ru)
ES (1) ES2588008T3 (ru)
HR (1) HRP20160901T1 (ru)
HU (1) HUE029400T2 (ru)
IL (1) IL223113A0 (ru)
LT (1) LT2572717T (ru)
MX (1) MX2012013328A (ru)
PL (1) PL2572717T3 (ru)
PT (1) PT2572717T (ru)
RS (1) RS55044B1 (ru)
SI (1) SI2572717T1 (ru)
TW (1) TW201208684A (ru)
WO (1) WO2011145642A1 (ru)
ZA (1) ZA201208762B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2942063A1 (en) 2014-05-06 2015-11-11 S.I.I.T. S.r.L. - Unipersonale Composition for fluidizing mucus comprising chitosan and copolymers
CN104133011A (zh) * 2014-07-01 2014-11-05 北京万全德众医药生物技术有限公司 液相色谱法分离分析琥珀酸索利那新中间体及其有关物质
WO2018154495A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Ftf Pharma Private Limited Pharmaceutical composition of oral solution of muscarinic antagonist
UY38137A (es) * 2018-03-08 2019-07-31 Intas Third Party Sales 2005 S L Una forma de dosificación oral sólida farmacéutica de solifenacina
KR20210114271A (ko) 2020-03-10 2021-09-23 주식회사 종근당 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05279246A (ja) * 1992-04-02 1993-10-26 Rohto Pharmaceut Co Ltd 水性懸濁製剤
JPH075604A (ja) * 1993-06-18 1995-01-10 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JP2003504416A (ja) * 1999-07-14 2003-02-04 シェーリング−プラウ・リミテッド イオン交換樹脂を使用する経口キノロン液状製剤の味覚マスキング
JP2006503806A (ja) * 2002-05-31 2006-02-02 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 活性物質を担持するイオン交換樹脂および増粘剤として本質的に粘性のあるゲル化剤を含む経口医薬製剤
WO2006070735A1 (ja) * 2004-12-27 2006-07-06 Astellas Pharma Inc. ソリフェナシンまたはその塩の安定な粒子状医薬組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554367A (en) * 1984-10-31 1996-09-10 Alcon Laboratories, Inc. Compositions for treatment of glaucoma
GB9402029D0 (en) 1994-02-03 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
US7001615B1 (en) * 2001-12-07 2006-02-21 Alcon, Inc. Sustained release ophthalmic, otic and nasal suspension
EP1728791A4 (en) 2004-03-25 2008-12-10 Astellas Pharma Inc COMPOSITIONS FOR SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION OF SOLIFENACIN OR BZW. A SALT OF IT
EP2146693A2 (en) 2007-04-11 2010-01-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Solifenacin compositions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05279246A (ja) * 1992-04-02 1993-10-26 Rohto Pharmaceut Co Ltd 水性懸濁製剤
JPH075604A (ja) * 1993-06-18 1995-01-10 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JP2003504416A (ja) * 1999-07-14 2003-02-04 シェーリング−プラウ・リミテッド イオン交換樹脂を使用する経口キノロン液状製剤の味覚マスキング
JP2006503806A (ja) * 2002-05-31 2006-02-02 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 活性物質を担持するイオン交換樹脂および増粘剤として本質的に粘性のあるゲル化剤を含む経口医薬製剤
WO2006070735A1 (ja) * 2004-12-27 2006-07-06 Astellas Pharma Inc. ソリフェナシンまたはその塩の安定な粒子状医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201208762B (en) 2014-02-26
LT2572717T (lt) 2016-09-26
KR20130093010A (ko) 2013-08-21
EP2572717A4 (en) 2013-11-20
PT2572717T (pt) 2016-07-19
WO2011145642A1 (ja) 2011-11-24
PL2572717T3 (pl) 2016-12-30
CN102905706A (zh) 2013-01-30
AU2011255951C1 (en) 2015-02-19
CA2799942A1 (en) 2011-11-24
IL223113A0 (en) 2013-02-03
EP2572717A1 (en) 2013-03-27
SI2572717T1 (sl) 2016-11-30
CY1117816T1 (el) 2017-05-17
CA2799942C (en) 2018-07-17
JPWO2011145642A1 (ja) 2013-07-22
US9918970B2 (en) 2018-03-20
HUE029400T2 (en) 2017-03-28
MX2012013328A (es) 2013-02-01
ES2588008T3 (es) 2016-10-28
EA201291276A1 (ru) 2013-05-30
AU2011255951B2 (en) 2014-08-14
EP2572717B1 (en) 2016-06-15
JP5831449B2 (ja) 2015-12-09
AU2011255951A1 (en) 2012-12-20
US20110288118A1 (en) 2011-11-24
RS55044B1 (sr) 2016-12-30
TW201208684A (en) 2012-03-01
HRP20160901T1 (hr) 2016-10-07
BR112012029461A2 (pt) 2017-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2567075C (en) Pharmaceutical suspension composition
AU2003216399A1 (en) Diphenhydramine tannate liquid and semi-solid compositions and methods of use
US11279682B2 (en) Vortioxetine pyroglutamate
BR112012022873B1 (pt) Composição farmacêutica para administração oral compreendendo brometo de metilnaltrexona e dodecil sulfato de sódio
ES2760673T3 (es) Composición farmacéutica que contiene mirabegrón
EA023294B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая солифенацин
US20050203115A1 (en) Narcotic-NSAID ion pairs
EP2558079B1 (en) Ciprofloxacin dry syrup composition
CN111629758A (zh) 药物树脂化物组合物及其制备和使用方法
EP2731627A1 (en) Oral compositions comprising an antacid, an anaesthetic and an inorganic matrix comprising silicon dioxide and titanium dioxide
OA18808A (en) Vortioxetine Pyroglutamate.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU