CN102905706A - 含有索利那新的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了含有索利那新或其制药学上容许的盐与离子交换树脂的复合物以及丙烯酸类聚合物的药物组合物。

Description

含有索利那新的药物组合物
技术领域
本发明涉及含有索利那新或其制药学上容许的盐的药物组合物。详细而言，本发明涉及含有索利那新或其制药学上容许的盐与离子交换树脂的复合物以及丙烯酸类聚合物的药物组合物。
背景技术
索利那新由以下的结构式表示，化学名为(R)-奎宁环-3-基(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸酯。
Figure BDA00002426435000011
索利那新或其盐对蕈毒碱M3受体具有优良的选择性拮抗作用，据报道其作为神经性尿频、神经源性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱挛缩、慢性膀胱炎等的尿失禁和尿频等泌尿系统疾病、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎等呼吸系统疾病、肠易激综合征、痉挛性大肠炎和憩室炎等消化系统疾病的预防剂或治疗剂有用(参考专利文献1)。
特别是，本化合物对存在于平滑肌和腺组织等中的M3受体的选择性高于对存在于心脏等中的M2受体的选择性，作为对心脏等的副作用小的M3受体拮抗药的有用性高，特别是作为尿失禁及尿频、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎等的预防药或治疗药的有用性高。目前，索利那新以其琥珀酸盐的形式作为膀胱过度活动症的尿意急迫感、尿频和急迫性尿失禁的治疗剂，在日本以ベシケァ(注册商标)进行销售，在美国以VESIcare(注册商标)进行销售，在欧洲以Vesicare(注册商标)进行销售。
目前销售的制剂为口服固体制剂(片剂)、口腔内崩解片，从患者的服用依从性等观点出发，期望开发出例如液剂等各种剂型，索利那新及其盐对各种溶剂具有非常高的溶解度并具有非常强的苦味和收敛性，其中，为了开发液剂，需要掩盖苦味和收敛味。
例如，作为用于掩盖药物的苦味和收敛味的液剂化技术，已知例如由药物与离子交换树脂形成复合物的技术(例如，参考非专利文献1、专利文献2)。但是，为了提供索利那新的液剂，需要进一步进行改良。
另外，作为用于制造含有无定形索利那新且稳定性得到改善的药物组合物的技术之一，公开了一种配合有离子交换树脂的固体药物组合物(专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第6017927号说明书(对应国际公开第96/20194号小册子)
专利文献2：美国专利第5811436号说明书
专利文献3：国际公开第2008/128028号小册子
非专利文献
非专利文献1：Dr.Hughes L.著,“New uses of ion exchange resin inpharmaceutical formulation”;Rohm and Haas Research laboratories,Spring House,PA,USA.(通过http://www.rohmhaas.com/assets/attachments/business/process_chemicals/amberlite_and_duolite_pharmaceutical_grade_resins/New_Uses_of_Ion_Exchange_Resins_in_Pharmaceutical_Formulations.pdf获得)
发明内容
发明所要解决的问题
本发明涉及含有索利那新或其制药学上容许的盐与离子交换树脂的复合物的药物组合物，并提供一种药物组合物，其在制造中到制造后均具有良好的均匀分散性，并且在服用时从容器中取出时，即使不振荡也具有良好的药物含量均匀性，或者通过缓慢振荡即具有良好的药物含量均匀性，而且在服用时感觉不到索利那新的苦味、收敛味，从而使服用依从性得到了改善。
用于解决问题的手段
本发明人为了开发出减轻索利那新的苦味和收敛味、并且在制成悬浊剂(悬浊状液剂)时即使不振荡也具有良好的药物含量均匀性或者通过缓慢振荡即具有良好的药物含量均匀性的药物组合物而进行了深入研究，结果发现，通过在与离子交换树脂的复合物中配合特定的高分子并对pH进行调节，能够得到在制造中到制造后均具有良好的药物含量均匀性、并且在口腔内不释放药物而在胃内良好释放药物的制剂，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下的发明：
[1]一种药物组合物，其含有索利那新或其制药学上容许的盐与离子交换树脂的复合物以及丙烯酸类聚合物。
[2]如[1]所述的药物组合物，其中，索利那新或其制药学上容许的盐为琥珀酸索利那新。
[3]如[1]或[2]所述的药物组合物，其中，离子交换树脂为阳离子交换树脂。
[4]如[3]所述的药物组合物，其中，阳离子交换树脂为选自由聚克立林钾、聚苯乙烯磺酸钠和聚克利树脂组成的组中的一种或两种以上。
[5]如[1]~[4]中任一项所述的药物组合物，其中，丙烯酸类聚合物为选自由卡波姆均聚物A型、卡波姆均聚物B型、卡波姆均聚物C型、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆941和卡波姆940组成的组中的一种或两种以上。
[6]如[5]所述的药物组合物，其中，丙烯酸类聚合物为卡波姆均聚物A型或卡波姆均聚物B型。
[7]如[1]~[6]中任一项所述的药物组合物，其pH为约5以上且约9以下。
[8]如[7]所述的药物组合物，其pH为约6以上且约7以下。
[9]如[1]~[8]中任一项所述的药物组合物，其中，药物组合物为悬浊剂。
[10]如[9]所述的药物组合物，其中，悬浊剂为用于口服施用的制剂。
发明效果
本发明中，通过在索利那新或制药学上容许的盐与离子交换树脂的复合物中配合丙烯酸类聚合物，能够使复合物粒子均匀分散在悬浊液中。通过提高分散稳定性，在制造时容易在不产生浓度偏差的情况下填充到瓶中，从而具有提高制造性、简化制造设备等效果，另外，在施用时即使不振荡也能够使悬浊液均匀或者通过缓慢振荡即能够使悬浊液均匀，从而具有提高施用量的准确性和简便性的效果。另外，本发明中，由于丙烯酸类聚合物在酸性条件下不形成凝胶，因此，不会抑制药物在胃内从离子交换树脂中释放，从而具有不会引起生物体内药物吸收的延迟或抑制的效果。
具体实施方式
以下，对本发明的药物组合物进行说明。
本说明书中，“分散均匀”规定为例如在制造时能够在不产生浓度偏差的情况下填充到瓶中，作为另一方式，规定为将填充到瓶中的悬浊剂(悬浊状液剂)振荡后具有良好的药物含量均匀性，作为又一方式，规定为即使将填充到瓶中的悬浊剂(悬浊状液剂)静置1小时后，通过目视也观察不到沉淀。
本说明书中，“分散稳定性提高”规定为将填充到瓶中的悬浊剂(悬浊状液剂)中的药物浓度设为100%时，静置1周后瓶内的药液上部的浓度为例如50%以上，作为另一方式，规定为静置1周后瓶内的药液上部的浓度为70%以上，作为又一方式，规定为静置1周后瓶内的药液上部的浓度为90%以上。
本说明书中，“迅速释放”规定为例如不会抑制药物在胃内从离子交换树脂中释放，从而不会引起生物体内药物吸收的延迟或抑制，作为另一方式，规定为以0.1N盐酸作为溶出液通过美国药典中记载的方法进行溶出试验时，用15分钟使药物释放85%以上。
作为本发明中使用的索利那新或其制药学上容许的盐，可以通过国际公开第96/20194号小册子中记载的制造方法或者通过依据该方法进行制造而容易地获得。
索利那新可以与宽范围的无机酸和有机酸形成制药学上可容许的盐。这样的盐也成为本发明的一部分。可以列举例如：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐；与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、焦磷酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐等。作为另一方式，可以列举琥珀酸盐。这些盐可以通过常规方法来制造。
本发明的药物组合物的施用量考虑施用途径、疾病的症状、施用对象的年龄、性别等，根据各自的情况而适当确定。就琥珀酸索利那新而言，通常在口服施用的情况下，每名成年人以有效成分计为每天约0.01mg/kg~约100mg/kg，将该施用量以一天一次施用，或者分为2~4次施用。另外，根据症状而进行静脉施用的情况下，通常对每名成年人以每次0.01mg/kg~10mg/kg的范围一天一次或多次施用。
索利那新的配合量只要是在治疗上或预防上有效的量则没有特别限制。作为该配合量，例如为制剂整体的85重量%以下，另一方式为80重量%以下，又一方式为50重量%以下，再一方式为10重量%以下。另外，作为悬浊剂(悬浊状液剂)中的索利那新浓度，例如为约0.1mg/mL以上且约10mg/mL以下，另一方式为约0.2mg/mL以上且约5mg/mL以下，又一方式为约0.2mg/mL以上且约4mg/mL以下，再一方式为约0.5mg/mL以上且约2mg/mL以下。或者为约0.3mg/mL以上且约2mg/mL以下。
离子交换树脂只要是通过与索利那新形成复合物来减轻索利那新所具有的苦味和收敛味、并用于制造制药学上可容许的药物组合物的树脂则没有特别限制。具体而言，可以列举例如制药学上容许的阳离子交换树脂或阴离子交换树脂。作为另一方式，可以列举阳离子交换树脂。作为阳离子交换树脂，可以列举例如：甲基丙烯酸与二乙烯基苯的交联聚合物(甲基丙烯酸的羧酸官能团与钾形成弱酸性的盐)(产品名：Amberlite(注册商标)IRP88，Dow Chemical Company公司；polacrilinpotassium NF(聚克立林钾))、苯乙烯磺酸与二乙烯基苯的交联聚合物(苯乙烯磺酸的磺酸基与钠形成强酸性的盐)(产品名：Amberlite(注册商标)IRP69，Dow Chemical Company公司；Sodium polystyrene sulfonateUSP(聚苯乙烯磺酸钠))、甲基丙烯酸与二乙烯基苯的交联聚合物(产品名：Amberlite(注册商标)IRP64，Dow Chemical Company公司；PolacrilexResin(聚克利树脂))等。作为再一方式，可以列举Amberlite(注册商标)IRP88。离子交换树脂或阳离子交换树脂可以使用一种，或者可以将两种以上适当且适量组合来使用。
离子交换树脂的配合量只要是通过与索利那新形成复合物来减轻索利那新所具有的苦味和收敛味、并用于制造制药学上可容许的药物组合物的量则没有特别限制。具体而言，可以列举例如约0.1mg/mL以上且约50mg/mL以下，作为另一方式，可以列举约0.2mg/mL以上且约25mg/mL以下，作为又一方式，可以列举约0.5mg/mL以上且约4mg/mL以下。另外，作为索利那新与离子交换树脂的配合比率，以重量比计可以列举约1:0.2~约1:10，作为另一方式，可以列举约1:0.5~约1:5，作为又一方式，可以列举约1:1~约1:3，作为再一方式，可以列举约1:1~约1:2。
丙烯酸类聚合物只要是制药学上容许、通过用碱剂中和而使粘度增加的聚合物则没有特别限制。具体而言，可以列举例如：由Lubrizol公司销售的カ一ボポ一ル(Carbopol)71G、971P、974P、980、981、5984、ETD2020、Ultrez10、934、934P、940、941、1342等和ペムラン(Pemulen)TR-1、TR-2等；由住友精化公司销售的ァクペック(AQUPEC)HV-501、HV501E、HV-501ER、HV-504、HV-504E、HV-505、HV-505E、HV-505ED等；由和光纯药销售的ハィビスヮコ一103、104、105等。作为另一方式，可以列举：カ一ボポ一ル(Carbopol)974P、934、934P、971P、941、940、910等，作为再一方式，可以列举：カ一ボポ一ル(Carbopol)974P(USP/NF专著中的卡波姆均聚物(CarbomerHomopolymer)B型)、971P(USP/NF专论中的卡波姆均聚物(CarbomerHomopolymer)A型)。丙烯酸类聚合物可以使用一种，或者可以将两种以上适当且适量组合来使用。
丙烯酸类聚合物的配合量只要是减少药物-离子交换树脂复合物在悬浊液中的沉淀的量则没有特别限制。具体而言，可以根据例如药物或离子交换树脂的量、聚合物的种类、碱剂的量、pH等适当确定，例如，作为一个方式，可以列举约0.5mg/mL以上且约10mg/mL以下，作为另一方式，可以列举约1mg/mL以上且约5mg/mL以上，作为又一方式，可以列举约1.5mg/mL以上且约3mg/mL以下，作为再一方式，可以列举约2mg/mL以上且约3mg/mL以下。
通过向丙烯酸类聚合物中适当配合适量的碱剂和/或pH调节剂，能够调节丙烯酸类聚合物的粘度，从而能够调节本发明的药物组合物(悬浊剂、悬浊状液剂)的粘性。
作为用于中和丙烯酸类聚合物而使其胶凝化的碱剂，可以列举例如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等无机碱；三乙醇胺、L-精氨酸、氨丁三醇、氨甲基丙醇、四羟丙基乙二胺等有机碱。可以适当使用一种或两种以上的适量的碱剂。
作为pH调节剂，除了碱剂以外，还可以列举例如：柠檬酸、乙酸、盐酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、磷酸、硼酸、富马酸、抗坏血酸、谷氨酸等酸。
作为适当的pH，只要是使丙烯酸类聚合物溶胀而使粘度升高的范围则没有特别限制。具体而言，可以列举例如pH为约5以上且约9以下，作为另一方式，可以列举pH为约5以上且约8以下，作为又一方式，可以列举pH为约6以上且约7以下，作为再一方式，可以列举pH为约6.0以上且约6.9以下。需要说明的是，如后述的试验例1所示，pH为约5以上且约9以下是索利那新与离子交换树脂充分形成复合物的pH范围，因此是能够在悬浊液中掩盖索利那新的苦味和收敛味的范围。
作为悬浊剂(悬浊状液剂)的适当的粘度，只要是例如使药物与离子交换树脂的复合物分散均匀并且使分散稳定性提高的范围则没有特别限制。作为另一方式，例如使用旋转粘度计(布鲁克菲尔德数显粘度计，型号：LVDV-II+)在25℃、100转的条件下测定粘度时为100cPs以上且8000cPs以下，作为又一方式，可以列举130cPs以上且5000cPs以下，作为再一方式，可以列举150cPs以上且3000cPs以下。
根据需要进一步在本发明的药物组合物中适当使用各种药物赋形剂而制成制剂。作为上述药物赋形剂，只要是制药学上容许且药理学上容许的赋形剂则没有特别限制。可以使用例如：防腐剂、矫味/矫臭剂、香料、分散剂、润湿剂、缓冲剂、消泡剂、溶剂等。
作为防腐剂，可以配合：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸、苄醇、山梨酸、乙酸或它们的盐类。
作为矫味/矫臭剂，可以配合：蔗糖、果糖、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、海藻糖等糖或糖醇；或者阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、纽甜、糖精等甜味料。
作为香料，可以配合例如：柠檬、青柠(レモンラィム)、桔子、薄荷醇、草莓、香蕉、覆盆子、泡泡糖香精等。
作为润湿剂，可以配合：聚山梨醇酯80、ァラセル83等聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、HCO-50等聚氧乙烯氢化蓖麻油、糖酯等表面活性剂。
作为分散剂或增稠剂，可以配合：刺槐豆胶、瓜尔胶、普鲁兰多糖、黄原胶、角叉菜胶、黄蓍胶、糊精、果胶、明胶等。除了上述添加剂以外，还可以根据需要配合非离子性的物质。
作为缓冲剂，可以配合：柠檬酸、磷酸、硼酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸或其盐类；谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸或其盐类；氧化镁、氧化锌、氢氧化镁或其盐类等。
作为消泡剂，可以配合：二甲基硅油、二甲基聚硅氧烷等。作为溶剂，可以配合甘油、丙二醇等。
药物赋形剂可以使用一种，或者可以将两种以上适当且适量组合来使用。
对本发明的药物组合物的制造方法进行说明。
本发明的制造方法包括例如：(1)使索利那新溶解的工序、(2)形成索利那新与离子交换树脂的复合物的工序、(3)得到悬浊剂(悬浊状液剂)的工序。
(1)溶解工序
使药物溶解在可溶解药物的水溶性溶剂中而得到药物溶解液。作为水溶性溶剂，可以列举水或可任意溶于水的有机溶剂，可以列举例如：甲醇、乙醇、异丙醇等一元醇类、丙酮、甲乙酮等酮类的水溶液、甘油、丙二醇等。
(2)复合物形成工序
与离子交换树脂的反应通过向溶解在水溶性溶剂中的药物溶液中加入离子交换树脂并搅拌来进行。这种情况下，优选使用药物量的约1倍~约5倍重量的离子交换树脂。反应时的温度没有特别限定，优选在室温下进行反应。反应时间为约0.5小时~约6小时。通过上述反应，定量地得到吸附了理论离子吸附量的约80%以上的药物的药物-离子交换树脂复合物，特别优选作为吸附了约85%以上且约100%以下的药物的复合物使用。
(3)分散和悬浊工序
向水中或者添加有可任意溶于水的有机溶剂的水中边搅拌边添加丙烯酸类聚合物而使其分散。此时，可以加入制药学上容许的其他添加剂。另外，也可以将丙烯酸类聚合物与制药上容许的其他添加剂预先混合。分散时的温度没有特别限定，优选在室温下或者根据需要在低于室温的温度下分散。具体而言，可以列举例如0℃~40℃，作为另一方式，可以列举5℃~30℃。分散时间例如为约0.5小时~约24小时，另一方式为1小时~12小时。在对分散有丙烯酸类聚合物的溶液进行搅拌的同时添加碱剂而使pH升高，由此使溶液的粘度增加。此时，碱剂的添加量和pH的范围只要是使粘度增加的范围则没有特别限定，考虑添加药物-离子交换树脂复合物后的pH升高来确定碱剂的添加量。使药物-离子交换树脂复合物分散在添加有丙烯酸类聚合物和制药上容许的添加剂的水溶性溶剂中。
本发明的药物组合物可以使用上述(3)的分散和悬浊工序中得到的悬浊液本身，另外，也可以通过本身公知的方法填充到胶囊中而制成胶囊剂来使用。或者，也可以通过本身公知的方法从上述(2)中得到的复合物中蒸馏除去溶剂而制成干燥物(粉体)，然后，通过本身公知的方法制成颗粒剂、散剂、干糖浆剂、丸剂、片剂、胶囊剂等制剂，并将这些剂型制成在服用时再悬浊于溶剂(优选含有丙烯酸类聚合物)中后使用的用时悬浊制剂。或者，也可以通过本身公知的方法从(3)中得到的悬浊液中蒸馏除去溶剂而制成干燥物(粉体)，然后，通过本身公知的方法制成颗粒剂、散剂、干糖浆剂、丸剂、片剂、胶囊剂等制剂来使用，或将这些剂型制成在服用时再悬浊于溶剂中后使用的用时悬浊制剂。
实施例
以下列举实施例、比较例和试验例更详细地对本发明进行说明，但本发明并不受这些例子的限定解释。
实施例1
使木糖醇、乙酰磺胺酸钾、对羟基苯甲酸酯类、丙二醇溶解在预先在纯化水中分散卡波姆均聚物B型(Carbopol 974P NF，Lubrizol公司，以下简称为“卡波姆”)而成的溶液中。将溶液用氢氧化钠溶液中和，然后，向使琥珀酸索利那新与聚克立林钾(Amberlite IRP-88，DowChemical Company公司，以下若无说明则相同)在纯化水中反应而得到的复合物中添加桔子香精和二甲基硅油乳液30%，并将pH调节至6.0。最后，用纯化水调节至表1所示的期望浓度。表中的单位为mg/mL。
Figure BDA00002426435000131
实施例2~7
依照实施例1中记载的制造方法，根据表1中记载的配方来制造本发明的悬浊状液剂。
实施例8
将实施例2的配方中的卡波姆与木糖醇的一部分预先混合并分散在纯化水中。使木糖醇、乙酰磺胺酸钾、对羟基苯甲酸酯类、丙二醇溶解，将溶液中和后，添加使琥珀酸索利那新与聚克立林钾在纯化水中反应而得到的复合物、桔子香精、二甲基硅油乳液30%。将pH调节至6.3，最后，用纯化水调节至表1所示的期望浓度，从而制造本发明的悬浊状液剂。表中的单位为mg/mL。
实施例9~18
使木糖醇、乙酰磺胺酸钾溶解在纯化水中，然后，使卡波姆分散，并使对羟基苯甲酸酯类、丙二醇溶解。添加桔子香精、二甲基硅油乳液30%以及使琥珀酸索利那新与聚克立林钾在纯化水中反应而得到的复合物，用氢氧化钠溶液调节pH。最后，用纯化水调节至表1所示的期望浓度。表中的单位为mg/mL。
实施例19~20
使卡波姆均聚物A型(Carbopol 971P NF，Lubrizol公司)预先分散在纯化水中。添加使琥珀酸索利那新与聚克立林钾在纯化水中反应而得到的复合物，用氢氧化钠溶液调节pH。最后，用纯化水调节至表1所示的期望浓度。表中的单位为mg/mL。
比较例1
通过将轻质无水硅酸、木糖醇、乙酰磺胺酸钾、二甲基硅油乳液30%用均质器搅拌来进行悬浊/溶解。使对羟基苯甲酸酯类、羟丙甲纤维素2208(メトセル(Methocel)K4M，Dow Chemical Company公司)、丙二醇、甘油溶解后，添加使聚克立林钾在纯化水中反应而得到的复合物、桔子香精。将pH调节至7.0，最后，用纯化水调节至表2所示的期望浓度，从而制造比较例的悬浊状液剂。表中的单位为mg/mL。
比较例2
通过将结晶纤维素/羧甲基纤维素钠(ァビセル(Avicel)RC-591，FMC BioPolymer公司)用均质器搅拌而使其悬浊在纯化水中，然后，添加木糖醇、乙酰磺胺酸钾并溶解。使对羟基苯甲酸酯类、丙二醇、甘油溶解后，添加使琥珀酸索利那新与聚克立林钾在纯化水中反应而得到的复合物、桔子香精、二甲基硅油乳液30%。将pH调节至7.0，最后，用纯化水调节至表2所示的期望浓度，从而制造比较例的悬浊状液剂。表中的单位为mg/mL。
比较例3
通过将ァビセル(Avicel)RC-591用均质器搅拌而使其悬浊在纯化水中，然后，添加木糖醇、乙酰磺胺酸钾并溶解。使对羟基苯甲酸酯类、羟丙甲纤维素2208、丙二醇、甘油溶解后，添加使琥珀酸索利那新与聚克立林钾在纯化水中反应而得到的复合物、桔子香精、二甲基硅油乳液30%。将pH调节至7.0，最后，用纯化水调节至表2所示的期望浓度，从而制造比较例的悬浊状液剂。表中的单位为mg/mL。
表2
Figure BDA00002426435000161
试验例1
使琥珀酸索利那新与离子交换树脂(聚克立林钾：IRP-88或聚苯乙烯磺酸：IRP-69，Dow Chemical Company公司)分别以1:1~1:4的重量比或1:3~1:4的重量比在各pH的溶液中反应1小时，然后，将溶液离心，并对上清中含有的药物量进行定量。表3和表4中示出了未结合的药物的量相对于添加量的百分比。在pH为5以上时，索利那新与离子交换树脂均充分形成复合物。
表3
药物∶IRP-88 pH4 pH5 pH6 pH7 pH8
1∶1 57.5 4.8 8.3 4.9 4.0
1∶2 28.3 1.3 3.5 2.0 4.4
1∶3 19.9 1.0 1.4 1.7 3.2
1∶4 7.4 1.0 1.3 1.6 2.0
表4
药物∶IRP-69 pH4 pH5 pH6 pH7 pH8
1∶3 3.5 1.0 4.0 1.6 2.3
1∶4 1.4 0.7 0.7 0.8 1.4
试验例2
将制备好的悬浊剂(悬浊状液剂)填充到瓶中，然后静置1小时，通过目视确认此时有无悬浊物沉淀到瓶底。结果示于表5中。本发明的任意一个实施例的悬浊剂(悬浊状液剂)在静置1小时后均未观察到复合物的沉淀。另一方面，未配合卡波姆的比较例中，观察到复合物的沉淀。
表5
Figure BDA00002426435000171
试验例3
将填充有悬浊剂(悬浊状液剂)的瓶静置一定时间后，从瓶上部对药液进行取样，利用HPLC定量药物浓度。将表1所示的各配方的浓度设为100%时的药物浓度的测定结果示于表6中。比较例1中，静置1小时或24小时后的药液上部的浓度分别降至55.9%或12.3%。另一方面，本实施例中，即使在1周后也未产生沉淀或者仅观察到微量沉淀(表6)。此外，实施例7中，即使在2周后，药液上部的浓度也未降低(102.9%)。因此，本发明的悬浊剂(悬浊状液剂)能够长期保持均匀的药物浓度，显示出良好的分散稳定性。
表6
0小时后 1周后 0小时后 1周后
实施例1 99.0％ 98.8％ 实施例12 101.2％ 101.1％
实施例2 99.2％ 99.7％ 实施例14 98.5％ 96.8％
实施例3 98.9％ 98.3％ 实施例15 99.5％ 101.3％
实施例4 98.8％ 100.1％ 实施例16 97.8％ 99.9％
实施例6 99.2％ 98.4％ 实施例17 99.9％ 100.1％
实施例8 97.8％ 97.2％ 实施例18 99.8％ 98.2％
实施例11 98.9％ 103.1％
试验例4
向900mL的0.1N盐酸中添加5mL悬浊剂(悬浊状液剂)，利用桨法以50转进行溶出试验，测定15分钟后的溶出率。结果示于表7中。本发明的悬浊剂在溶出试验15分钟时均显示出85%以上的药物溶出，因此确认：本发明的悬浊剂是与通常的固体制剂同样地实现了迅速溶出的制剂。根据实施例10、11、12的结果，pH的范围在约5.4~约7.0时显示出迅速溶出，因此推测出本实施例的配方不受pH的影响。另外，由实施例11、15的结果表明，即使在卡波姆的浓度增加的情况下，也实现了迅速溶出。进而，由实施例15、18的结果表明，即使在药物浓度发生变化的情况下也实现了迅速溶出。
表7
15分钟后的溶出率
比较例2 78％
比较例3 82％
实施例2 95％
实施例7 92％
实施例10 91％
实施例11 93％
实施例12 93％
实施例15 90％
实施例18 88％
试验例5
使用旋转粘度计(布鲁克菲尔德数显粘度计，型号：LVDV-II+)在25℃、100转的条件下测定粘度。结果示于表8中。根据悬浊剂(悬浊状液剂)的粘度选择适当的转子。
表8
转子 粘度(cPs)
实施例1 LV3 196
实施例2 LV3 212
实施例3 LV3 220
实施例4 LV3 206
实施例6 LV3 138
实施例8 LV3 184
实施例9 LV3 328
实施例10 LV2 116
实施例11 LV3 216
实施例12 LV3 204
实施例13 LV4 1686
实施例14 LV3 522
实施例15 LV3 987
实施例16 LV3 980
实施例17 LV3 538
实施例18 LV3 236
实施例20 LV4 2244
产业上的可利用性
根据本发明，能够提供一种药物组合物，其含有索利那新或其制药学上容许的盐与离子交换树脂的复合物，该药物组合物在制造中到制造后均具有良好的均匀分散性，并且在服用时从容器中取出时，即使不振荡也具有良好的药物含量均匀性或者通过缓慢振荡时即具有良好的药物含量均匀性，而且在服用时感觉不到索利那新的苦味，从而使服用依从性得到了改善。
以上按照特定方式对本发明进行了说明，但对本领域技术人员而言显而易见的变形和改良包括在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其含有索利那新或其制药学上容许的盐与离子交换树脂的复合物以及丙烯酸类聚合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，索利那新或其制药学上容许的盐为琥珀酸索利那新。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，离子交换树脂为阳离子交换树脂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中，阳离子交换树脂为选自由聚克立林钾、聚苯乙烯磺酸钠和聚克利树脂组成的组中的一种或两种以上。
5.如权利要求1~4中任一项所述的药物组合物，其中，丙烯酸类聚合物为选自由卡波姆均聚物A型、卡波姆均聚物B型、卡波姆均聚物C型、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆941和卡波姆940组成的组中的一种或两种以上。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中，丙烯酸类聚合物为卡波姆均聚物A型或卡波姆均聚物B型。
7.如权利要求1~6中任一项所述的药物组合物，其pH为约5以上且约9以下。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其pH为约6以上且约7以下。
9.如权利要求1~8中任一项所述的药物组合物，其中，药物组合物为悬浊剂。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，悬浊剂为用于口服施用的制剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104133011A (zh) * 2014-07-01 2014-11-05 北京万全德众医药生物技术有限公司 液相色谱法分离分析琥珀酸索利那新中间体及其有关物质

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2942063A1 (en) 2014-05-06 2015-11-11 S.I.I.T. S.r.L. - Unipersonale Composition for fluidizing mucus comprising chitosan and copolymers
WO2018154495A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Ftf Pharma Private Limited Pharmaceutical composition of oral solution of muscarinic antagonist
UY38137A (es) * 2018-03-08 2019-07-31 Intas Third Party Sales 2005 S L Una forma de dosificación oral sólida farmacéutica de solifenacina
KR20210114271A (ko) 2020-03-10 2021-09-23 주식회사 종근당 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1671361A (zh) * 2002-05-31 2005-09-21 拜耳医药保健股份公司 含有负载活性成分的离子交换树脂和假塑性胶凝增稠剂的口服药物制剂
CN101141961A (zh) * 2004-12-27 2008-03-12 安斯泰来制药株式会社 索非那新或其盐的稳定的颗粒状药物组合物
WO2008128028A2 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Solifenacin compositions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554367A (en) * 1984-10-31 1996-09-10 Alcon Laboratories, Inc. Compositions for treatment of glaucoma
JP3207494B2 (ja) * 1992-04-02 2001-09-10 ロート製薬株式会社 水性懸濁製剤
JPH075604A (ja) * 1993-06-18 1995-01-10 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
GB9402029D0 (en) 1994-02-03 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
EP1200129B1 (en) * 1999-07-14 2008-10-15 Schering-Plough Ltd. Taste masking of oral quinolone liquid preparations using ion exchange resins
US7001615B1 (en) 2001-12-07 2006-02-21 Alcon, Inc. Sustained release ophthalmic, otic and nasal suspension
EP1728791A4 (en) 2004-03-25 2008-12-10 Astellas Pharma Inc COMPOSITIONS FOR SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION OF SOLIFENACIN OR BZW. A SALT OF IT

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1671361A (zh) * 2002-05-31 2005-09-21 拜耳医药保健股份公司 含有负载活性成分的离子交换树脂和假塑性胶凝增稠剂的口服药物制剂
CN101141961A (zh) * 2004-12-27 2008-03-12 安斯泰来制药株式会社 索非那新或其盐的稳定的颗粒状药物组合物
WO2008128028A2 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Solifenacin compositions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104133011A (zh) * 2014-07-01 2014-11-05 北京万全德众医药生物技术有限公司 液相色谱法分离分析琥珀酸索利那新中间体及其有关物质

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