KR20210114271A - 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 코어층(1) 및 상기 코어층(1) 위에 코팅된 약물층(2)을 포함하고, 상기 약물층(2)은 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 가소제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 제제, 특히 구강붕해정을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 쓴맛을 차폐하고, 유연물질의 발생을 최소화하여 유효성분의 안정성을 확보할 수 있는 효과를 나타낸다. 또한, 본 발명의 약제학적 제제는 구강붕해정으로서 고령 환자의 복약순응도를 크게 개선하면서 기존 제제와 비교하여 동등한 약리효과를 달성할 수 있다.

Description

솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물 {Pharmaceutical composition comprising solifenacin or its pharmaceutically acceptable salts}
본 발명은 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더불어, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 제제, 특히 구강붕해정에 관한 것이다.
솔리페나신은 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물로서, 무스카린 M3 수용체에 대한 우수한 선택적 길항작용을 나타내며 절박성 뇨실금, 빈뇨 요절박과 같은 과민성 방광 치료제로 잘 알려져 있다.
[화학식 I]
Figure pat00001
과민성 방광과 같은 배뇨 장애는 삼키기가 어려운 고령 환자에서 많기 때문에 일반적인 정제 및 캡슐제보다는 구강 내에서 신속하게 붕해될 수 있는 정제(예를 들면, 구강붕해정)가 복용시 편의성 및 순응도 향상 면에서 바람직하다. 더욱이 야간 빈뇨 등에는 약과 물을 함께 섭취하는데 부담이 있어 환자들도 물 없이 먹는 구강붕해정에 대한 선호도가 매우 높은 편이다.. 따라서, 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강붕해제 개발에 대한 상당한 니즈가 있다.
그런데, 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 매우 강한 쓴맛을 갖는 것으로 알려져 있다. 따라서, 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강붕해정을 개발하기 위해서는, 환자의 복약순응도를 높이기 위하여 쓴맛을 차폐하는 제제학적 조절이 필요하다.
한편 대한민국 공개특허공보 제10-2007-0098889호에는, 쓴맛을 차단한 과립상 물질을 수득하기 위해서 코어 입자에 약물 용액을 분무하여 미립자를 제조할 때 솔리페나신 또는 그의 염을 용액에 용해시켜 분무해야 하는데, 이때 솔리페나신은 결정형으로 변화되기 쉽고 무정형에서 결정형으로 변화될 때 분해물이 생성되기 때문에 솔리페나신을 용매에 용해시켜 과립상 물질을 수득하는 경우 솔리페나신의 안정성을 확보할 수 없다고 기재되어 있다.
따라서, 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제의 제조에 있어서 솔리페나신의 안정성 확보도 매우 중요한 문제이다. 특히, 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강붕해정의 제조시 타정에 의한 펠렛의 손상 가능성이 있으며, 이로 인하여 쓴맛 차폐가 실패할 위험이 있다.
대한민국 공개특허공보 제10-2007-0010132호 대한민국 공개특허공보 제10-2007-0098889호 대한민국 공개특허공보 제10-2013-0093010호 대한민국 공개특허공보 제10-2015-0092385호 대한민국 공개특허공보 제10-2015-0102852호 대한민국 공개특허공보 제10-2016-0060188호 대한민국 공개특허공보 제10-2016-0146428호 대한민국 공개특허공보 제10-2017-0055211호 대한민국 공개특허공보 제10-2018-0003340호 대한민국 공개특허공보 제10-2018-0125664호 대한민국 공개특허공보 제10-2019-0007896호
본 발명의 목적은 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 쓴맛을 효과적으로 차폐할 수 있고 유연물질의 발생을 최소화하여 유효성분의 안정성도 확보할 수 있는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 쓴맛을 차폐하여 연하력이 약한 고령 환자의 복약순응도를 개선하면서 기존 제제와 비교하여 동등한 약리효과를 달성할 수 있는 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법
본 발명은 코어층(1) 및 상기 코어층(1) 위에 코팅된 약물층(2)을 포함하고, 상기 약물층(2)은 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 가소제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 가소제는 트리아세틴, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 시트르산트리에틸, 글리세린, 디부틸세바케이트, 프탈산디에틸 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 약물층(2) 위에 코팅 기제로 코팅되는 코팅층(3)을 더 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 코어층은 백당, 만니톨, 소르비톨, 유당, 감자전분, 옥수수전분, 히드록시에틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 백납, 카르나우바 왁스, 미결정 왁스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 물질일 수 있다. 바람직하게는, 상기 코어층으로 백당(슈가 스피어)를 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약제학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 약리 활성성분의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가 염을 의미한다. 상기 약제학적으로 허용가능한 염은, 약학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 산은 무기산 또는 유기산일 수 있다. 무기산은 예컨대, 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있고, 유기산은 예컨대, 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 알라닌, 글라이신 등 천연 아미노산 등을 사용하여 제조된 아미노산 부가염기도 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염에 포함될 수 있다. 또한, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 염기는 예컨대, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 솔리페나신 숙신산염(숙시네이트)가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 가소제로 트리아세틴, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 시트르산트리에틸, 글리세린, 디부틸세바케이트, 프탈산디에틸 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용함으로써, 타정에 의한 펠렛의 손상을 방지할 수 있으며 이를 통하여 쓴맛 차폐 효과를 달성할 수 있다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 가소제는 약물층(2) 총 중량 기준 7 중량% 이상일 수 있다. 또한, 상기 가소제는 코어층(1) 및 약물층(2) 합산 중량 기준 3 중량% 이상일 수 있다. 더 나아가, 상기 가소제는 코어층(1), 약물층(2) 및 코팅층(3) 합산 중량 기준 2.5 중량% 이상일 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 약물층(2)은 결합제, 감미제 또는 항산화제를 더 함유할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 메틸셀룰로오스(Methyl cellulose), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 산화에틸렌쇄를 갖는 물질, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 메타크릴산공중합체, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 전분 및 말토스로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 감미제는 수크랄로오스, 수크로오스, 글루코오스, 프룩토오스, 덱스트로오스, 락토오스, 글루시톨, 자일리톨, 글리신, D-페닐알라닌, D-트립토판, 아스파르탐 및 사카린으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 항산화제는 소듐 시트레이트(Sodium citrate), 시트르산(Citric acid), 부틸화 히드록시아니솔(Butyl hydroxy anisole), 부틸화 히드록시톨루엔(Butylated hydroxy toluene), 프로필 갈레이트(Propyl gallate) 및 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산(EDTA)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 약물층 용액의 용매는 에탄올, 아세톤, 에탄올과 아세톤 혼합액, 또는 물을 사용할 수 있으며, 물을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 용매로 물을 사용할 경우, 코팅 과정에서 정전기 현상의 미발생으로 코팅 효율이 개선되고, 펠렛의 안정성도 향상되는 것을 확인할 수 있다.
본 발명에서, 상기 코팅층(3)에 사용되는 코팅 기제는 메타크릴산 공중합체일 수 있다. 바람직하게는 유드라짓(Eudragit)을 사용할 수 있다. 구체적으로, 메타아크릴산부틸-(2-디메틸아미노에틸)메타아크릴산-메타아크릴산1:2:1 공중합체(Eudragit E), 메타아크릴산-메타아크릴산메틸 1:1(Eudragit L), 아크릴산에틸-메타아크릴산메틸-트리메틸암모니오에틸메타아크릴산클로라이드 1:2:0.2 공중합체(Eudragit RL), 아크릴산에틸-메타아크릴산메틸-트리메틸암모니오에틸메타아크릴산클로라이드 1:2:0.1 공중합체(Eudragit RS), 아크릴산에틸-메타아크릴산메틸 2:1 공중합체(Eudragit NE 또는 Eudragit NM), 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있고, 바람직하게는 아크릴산에틸-메타아크릴산메틸 2:1 공중합체(Eudragit NE30D, Eudragit NE40D, 또는 Eudragit NM30D), 메타아크릴산-아크릴산에틸 1:1 공중합체(Eudragit L30-D55 또는 Eudragit L100-55), 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 아크릴산에틸-메타아크릴산메틸 2:1 공중합체(Eudragit NE30D), 메타아크릴산-아크릴산에틸 1:1 공중합체(Eudragit L30-D55), 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있고, 가장 바람직하게는 아크릴산에틸-메타아크릴산메틸 2:1 공중합체(Eudragit NE30D) 및 메타아크릴산-아크릴산에틸 1:1 공중합체(Eudragit L30-D55)의 혼합물을 사용할 수 있다. 이 때 아크릴산에틸-메타아크릴산메틸 2:1(Eudragit NE30D) 및 메타아크릴산-아크릴산에틸 1:1 공중합체(Eudragit L30-D55)의 비율은 0.1:1 내지 3:1일 수 있으며, 바람직하게는 0.5 내지 2:1일 수 있고, 응집현상과 Twinning 현상을 경감시키고 쓴맛 및 이물감을 개선할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 펠렛, 과립제, 캡슐제, 정제, 산제, 현탁제 등과 같은 다양한 형태의 경구 제제로 제제화될 수 있다. 바람직하게는 펠렛일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 펠렛인 경우, 입자 크기가 50 내지 200 μm, 바람직하게는 80 내지 170 μm일 수 있다. 입자 크기가 위 범위일 때, 복용시 이물감이 적다.
또한, 본 발명은 위에서 언급한 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 제조방법은 (S-1) 솔리페나신 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 가소제를 함유하는 약물층 용액을 코어층(1)에 분무하여 코팅하는 단계; 및 (S-2) 코팅 기제를 함유하는 용액을 상기 약물층(2)에 분무하여 코팅하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 약물층 용액은 항산화제를 더 포함할 수 있다. 상기 항산화제는 위에서 언급한 바와 같다.
또한 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 약물층 용액의 용매는 에탄올, 아세톤, 에탄올과 아세톤 혼합액, 또는 물을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 유기용매를 사용하지 않을 수 있고, 특히 물을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 용매로 물을 사용할 경우, 코팅 과정에서 정전기 현상의 미발생으로 코팅 효율이 개선되고, 펠렛의 안정성도 향상되는 것을 확인할 수 있다.
솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제제
본 발명은 위에서 언급한 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 약제학적 제제는 정제 또는 캡슐제와 같은 다양한 형태의 경구 제제로 제제화될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 약제학적 제제는 정제 중에서도 구강붕해정일 수 있다. 구강붕해정은 제제를 복용함에 있어 물을 섭취하지 않고 실질적으로 타액에 의해서만 1분 이내(바람직하게는 40초 이내)에 붕해되는 약학 제제를 의미한다. 본 발명의 약제학적 제제가 구강붕해제인 경우, 구강 내에서 신속하게 붕해될 수 있으므로 과민성 방광과 같은 배뇨 장애는 삼키기가 어려운 고령 환자들이 복용시 편의성 및 순응도를 크게 향상시킬 수 있다. 특히, 야간 빈뇨 등에는 약과 물을 함께 섭취하는데 부담이 있는 환자들도 물 없이 먹을 수 있어 복약순응도가 상당히 개선된다.
본 발명에서, 유효성분인 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 복용 후 혈중최고농도에 도달할 때(Tmax)까지 약 5.5 시간 정도 소요되는 약물로, 구강 내에서 빠르게 분해된다고 하더라도 실제 흡수는 대부분 장에서 이루어진다는 점이 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 제제가 구강붕해정인 경우 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 초반 용출률을 억제한다면 쓴맛 차폐 효과를 얻을 수 있으며, 대신 그 이후 위장관에서의 용출률을 회복한다면 기존 약제학적 제제와 동등한 약리학적 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 약제학적 제제는 MUPS(Multiple Unit Pellet System)으로 설계될 수 있다.
이 때, MUPS 펠렛은 본 발명의 약제학적 제제의 총 중량 기준 40 중량% 이하일 수 있다. 위 범위를 벗어나는 경우, 쓴맛 차폐 효과가 감소하여 구강붕해정으로서 적합하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물(예를 들어, 펠렛)를 약학적으로 허용가능한 첨가제(예를 들어, 희석제 등)와 혼합한 후 타정함으로써 구강붕해정의 형태로 제제화시킬 수 있다.
본 발명에서 구강붕해정의 경도가 1-5 kp, 바람직하게는 2-4 kp, 더욱 바람직하게는 3 kp이다. 이때 마손도가 낮고 붕해시간을 60초 이내로 조절할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 희석제는 자일리톨, 트레할로스, 소르비톨, 말토스, 소르비톨, 에리스리톨, 글루코스, 말티톨, 만니톨, 백당, 락토스 및 이의 수화물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 구강붕해정은 상기 성분들 이외에도, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 통상적으로 사용되는 붕해제, 산미제, 향료, 활택제 및 이의 조합 등을 포함할 수 있으며, 감미제 또는 착색제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카멜로오스 소듐, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 그의 소듐염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 상기 산미료는 무수시트르산, 타르타르산, 말산 등을 사용할 수 있으며, 상기 향료로는 페퍼민트향, 딸기향, 박하향 분말, 멘톨, 레몬향 분말, 오렌지향 분말 등을 사용할 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 상기 활택제는 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 백당, 지방산 스테아레이트, 자당지방산에스테르, 활석, 수소첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세릴베헤네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 상기 감미제는 수크랄로오스, 수크로오스, 글루코오스, 프룩토오스, 덱스트로오스, 락토오스, 글루시톨, 자일리톨, 글리신, D-페닐알라닌, D-트립토판, 아스파르탐 및 사카린으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 상기 착색제는 철 산화물 또는 티타늄 산화물일 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 쓴맛을 효과적으로 차폐할 수 있고, 유연물질의 발생을 최소화하여 유효성분의 안정성을 확보할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 쓴맛을 차폐하여 연하력이 약한 고령 환자의 복약순응도를 크게 개선하면서 기존 제제와 비교하여 동등한 약리효과를 달성할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 국한되는 것은 아니다.
실험예 1. 가소제 용량에 따른 용출 시험 및 쓴맛 차폐 효과 시험
가소제인 트리아세틴의 함량을 조절하여 하기 표 1과 같이 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 1의 약제학적 제제를 제조하였다. 이에 따른 용출률 및 쓴맛 차폐 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
[표 1]
Figure pat00002
[표 2]
Figure pat00003
* 용출 시험
가) 용출시험조건
(1) 용 출 법 : 대한민국약전 제 2 법(paddle 법)
(2) 용 출 액 : pH 1.2 시험액, pH 6.8 시험액, 900 mL
(3) 온 도 : 37 ± 0.5 ℃
(4) 회전속도 : 50 rpm
나) 기기작동조건
(1) 검 출 기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 210 nm)
(2) 칼 럼 : Symmetry C18(3.9 mm × 150 mm, 5.0 μm) 또는 이와 동등한 칼럼
(3) 주 입 량 : 10 μL
(4) 유 량 : 1.0 mL/분
(5) 칼럼온도 : 30℃ 부근의 일정 온도
(6) 검액온도 : 10℃ 부근의 일정 온도
(7) 이 동 상 : 인산칼륨 완충액(pH 3.0)과 아세토니트릴의 혼합액(6 : 4)
(인산칼륨 완충액 (pH 3.0) : 인산일수소칼륨 8.7 g을 정밀히 달아 1L 용량플라스크에 넣고 정제수로 완전히 녹인 후, 인산으로 pH 3.0 ± 0.05가 되도록 조정한 액)
* 고미 정도의 확인: 고미는 맛측정 기기를 이용하여 주성분의 유무에 따른 기준 설정 후 상대적인 값 변화로 고미정도를 분류하여 평가하였다 (Masking). 실제 맛 확인을 통해 고미 정도의 변화를 확인하여 맛측정 기기의 값과 비교 확인 평가를 추가로 수행하였다.
위 표 2의 결과를 보면, 가소제의 도입량이 증가할수록 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 초기 용출율이 감소하면서 고미 정도도 감소하고, 실시예 1에서는 고미가 거의 느껴지지 않음을 확인하였다. 이는 구강 내에서 솔리페나신의 초반 용출을 억제하여 쓴맛을 차폐하고 위장관에서는 솔리페나신의 용출을 원활히 하여 동등한 약리 효과를 얻은 것으로 파악된다.
실험예 2. 가소제 종류에 따른 용출시험 및 쓴맛 차폐 효과 시험
실시예 1의 가소제를 프로필렌글리콜(PG) 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 변경하여 하기 표 3과 같이 약제학적 제제를 제조하였다. 이에 따른 용출률 및 쓴맛 차폐 결과는 하기 표 4에 나타내었다(측정방법은 실험예 1과 동일함).
[표 3]
Figure pat00004
[표 4]
Figure pat00005
위 표 4의 결과를 보면, 가소제를 프로필렌글리콜(PG) 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 사용한 경우에도 실시예 1과 마찬가지로 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 초기 용출율이 감소하면서 고미가 거의 느껴지지 않음을 확인하였다.
실험예 3. MUPS 펠렛의 도입 비율에 따른 쓴맛 차폐 효과 시험
실시예 1의 경우 MUPS 펠렛 도입 비율이 36.5 중량%이다. 하기 표 5와 같이 MUPS 펠렛의 도입 비율을 각각 50%로 증가시킨 약제학적 제제(비교예 3)를 제조하였다. 실시예 1과 비교예 3의 쓴맛 차폐 결과는 하기 표 6에 나타내었다.
[표 5]
Figure pat00006
[표 6]
Figure pat00007
위 표 6에 나타난 바와 같이, MUPS 펠렛의 도입 비율을 증가할수록 펠렛 손상이 증가하여 쓴맛 차폐 효과가 감소하여 고미가 발생하였음을 확인할 수 있다. 따라서, MUPS 펠렛의 도입 비율이 40 중량% 이하일 때 고미에 대한 맛 차폐 가능함을 알 수 있다.
실험예 4. 유기용매에 따른 안정성 평가
항산화제의 가용화를 위해 코팅액 제조 시 유기용매를 사용한 약제학적 제제(비교예 4)를 하기 표 7과 같이 제조하였다. 이에 대한 안정성 평가 결과는 하기 표 8에 나타내었다.
[표 7]
Figure pat00008
[표 8]
Figure pat00009
* 유연물질 실험방법
가) 보관조건 : 40 ± 2.0 ℃
나) 기기작동조건
(1) 검 출 기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 220 nm)
(2) 칼 럼 : Capcell Pak C18(4.6 mm × 150 mm, 5.0 μm) 또는 이와 동등한 칼럼
(3) 주 입 량 : 10 μL
(4) 유 량 : 1.0 mL/분
(5) 칼럼온도 : 40℃ 부근의 일정 온도
(6) 검액온도 : 4℃ 부근의 일정 온도
(7) 이 동 상 :
A - pH 7.5 완충액과 메탄올의 혼합액(9 : 1)을 인산으로 pH 7.5가 되도록 조정한 액
B - pH 7.5 완충액주3)과 메탄올의 혼합액(1 : 9)을 인산으로 pH 7.5가 되도록 조정한 액
pH 7.5 완충액: 인산수소캄륨(K2HPO4) 3.4 g과 트리플루오로아세트산(TFA) 1 mL를 취하여 1 L 용량플라스크에 넣고 정제수로 녹인 후 트리에틸아민(TEA)으로 pH 7.5 ± 0.05가 되도록 조정한 액
(8) 분석시간 : 70분
위 표 8에 나타난 바와 같이 가속 조건의 6개월 안정성 시험 결과, 약물층 용액의 용매로 에탄올을 첨가한 비교예 4에서 실시예 1보다 유연물질이 더 높게 나타남을 확인할 수 있다. 따라서, 약물층 용액의 용매로 유기용매(Ethanol, Acetone 등)를 사용할 경우 코팅 과정 중 정전기 발생으로 인해 코팅 효율이 급격히 낮아지며, MUPS 펠렛의 안정성도 감소함을 알 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (19)

  1. 코어층(1) 및 상기 코어층(1) 위에 코팅된 약물층(2)을 포함하고,
    상기 약물층(2)은 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 가소제를 함유하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 약물층(2) 위에 코팅 기제로 코팅되는 코팅층(3)을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 가소제는 트리아세틴, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 시트르산트리에틸, 글리세린, 디부틸세바케이트, 프탈산디에틸 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 가소제는 약물층(2) 총 중량 기준 7 중량% 이상인 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 가소제는 코어층(1) 및 약물층(2) 합산 중량 기준 3 중량% 이상인 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 가소제는 코어층(1), 약물층(2) 및 코팅층(3) 합산 중량 기준 2.5 중량% 이상인 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 약물층(2)은 결합제, 감미제 또는 항산화제를 더 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 약물층(2)을 제조하기 위한 약물층 용액의 용매는 물인 약제학적 조성물.
  9. 제 2 항에 있어서, 상기 코팅 기제는 메타크릴산 공중합체인 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 펠렛인 약제학적 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 펠렛의 평균 입도가 80 내지 170 μm인 약제학적 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 제제.
  13. 제 12 항에 있어서, 구강붕해정인 약제학적 제제.
  14. 제 13 항에 있어서, 다중 유닛 펠렛 시스템으로 설계된 약제학적 제제.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 다중 유닛 펠렛이 제제의 총 중량 기준 40 중량% 이하인 약제학적 제제.
  16. (S-1) 솔리페나신 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 가소제를 함유하는 약물층 용액을 코어층(1)에 분무하여 코팅하는 단계; 및
    (S-2) 코팅 기제를 함유하는 용액을 상기 약물층(2)에 분무하여 코팅하는 단계;
    를 포함하는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물의 제조방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 약물층 용액은 항산화제를 더 포함하는 제조방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 약물층 용액의 용매는 유기 용매가 아닌 제조방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 용매는 물인 제조방법.
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