KR100503949B1

KR100503949B1 - 염산 온단세트론의 쓴맛을 효과적으로 은폐한 경구용 구강속붕해정 조성물

Info

Publication number: KR100503949B1
Application number: KR10-2003-0026723A
Authority: KR
Inventors: 박영준; 강대식
Original assignee: 주식회사유한양행
Priority date: 2003-04-28
Filing date: 2003-04-28
Publication date: 2005-07-26
Also published as: WO2004096214A1; KR20040095424A

Abstract

본 발명은 염산 온단세트론 또는 알칼리성 항진토 약물을 함유하는 경구용 구강 속붕해정 및 그의 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 염산 온단세트론 또는 알칼리성 항진토 약물을 함유하면서 약물의 쓴맛을 효과적으로 차폐하고 물 없이 구강에서 빠르게 녹여 먹을 수 있는 환자의 복용 순응도를 높인 구강 속붕해정 조성물에 관한 것이다.

Description

염산 온단세트론의 쓴맛을 효과적으로 은폐한 경구용 구강 속붕해정 조성물 {A COMPOSITION OF FAST DISSOLVING TABLETS EFFECTIVELY MASKED BITTER TASTE OF ONDANSETRON HYDROCHLORIDE}

일반적으로 온단세트론은 5-HT의 선택적인 길항제로서, 구토증 및 불안증의 치료에 사용되고 있으며, 특히 암(cancer)의 치료를 위한 화학요법 및 방사능 요법에 의해 유발되는 오심 및 구토증 등의 치료에 널리 사용되고 있으며, 온단세트론의 의약품으로서 가장 바람직한 형태는 온단세트론 염산염 이수화물 형태인 것으로 알려져 있다(대한민국 특허번호 제10-0182789호).

통상의 온단세트론 경구용 제제는 정제로서, 이러한 통상의 정제는 항암치료로 연하곤란을 호소하는 환자, 어린이 또는 노인환자의 경우 이를 삼키기 힘든 문제가 있었다. 이러한 문제점을 극복하기 위해서 최근에 별도로 물을 먹지 않아도 구강내 타액에 의해 빠르게 붕해되어 액상제제처럼 복용할 수 있는 구강 속용정 제제를 개발하고자 하는 시도가 많이 이루어지고 있다. 대한민국 특허번호 제10-0262377호, 대한민국 특허공개번호 제2001-0107754호 및 제2001-006835호에서는 온단세트론을 함유하며 물 없이도 구강에서 신속하게 붕해되어 액상제제처럼 복용할 수 있는 구강 속용정에 대해 언급하고 있다. 그러나, 상기 종래기술에서는 온단세트론의 염기형태를 사용하고 있으며, 의약품으로서 가장 바람직한 형태로 알려진 온단세트론의 염산염 이수화물의 경우 맛이 쓰고 자극적이어서 아직까지 구강내에서 녹여먹는 제제로는 개발되지 못하고 있다.

한편, 현재까지 약물의 쓴맛을 은폐하기 위한 여러가지 방법이 공지되어 있다. 그 중에서 대한민국 특허공개번호 제2002-0002321호 및 제2001-0023384호, 및 미국 특허번호 제5728403호는 약물입자에 고분자 물질이나 리피드(lipid) 성분으로 피막을 입히는 방법을 개시하고 있다. 따라서, 상기 종래기술은 약물을 피막으로 코팅하므로서 쓴맛을 은폐할 수는 있으나, 그 제조과정이 매우 복잡하고 약물의 방출 및 흡수속도가 지연되는 문제점이 있다.

또한, 대한민국 특허공개번호 제1990-0005890호에서는 설탕에 비하여 200∼300 배의 당도를 지닌 인공감미제(아스파탐, 암모니움글리시리진네이트, 아세설팜칼륨, 사카린나트륨 등)를 첨가하여 쓴맛을 은폐하는 방법을 제시하고 있다. 그러나, 이러한 방법은 복용 초기에는 강한 감미를 느끼게 하지만 지속적으로 쓴맛을 차폐시킬 수 없어 효과적이지 못하다는 단점을 가지고 있다.

대한민국 특허공개번호 제2002-0074822호에서는 쓴맛의 아세트아미노펜과 저분자 덱스트린의 고체분산체를 제조하여 약물의 쓴맛을 차폐시키는 방법이 공지되어 있다. 그러나, 이 방법 역시 제조과정 중 고체분산체를 별도로 제조해야 하므로 그 제조공정이 번거로울 뿐만 아니라 쓴맛의 효과적인 은폐가 어렵다는 단점을 가지고 있다.

한편, 대한민국 특허번호 제1988-0001752호는 염기형태로는 불용성이거나 난용성인 약물인 클로로부틸롤늄, 노스카피늄, 브롬헥시디늄, 터부탈리늄, 치니디늄, 프로메타지늄, 디펜히드라미늄, 브롬페니라미늄, 솔파다이아지늄, 테트라사이클리늄, 에리트로마이시늄, 트리메토프리늄, 덱스트로프로폭시페늄, 및 클로로퀴늄을 미세 캡슐화시켜 염기성물질을 첨가하거나 또는 염기성물질을 캡슐에 첨가하므로써 약물의 쓴맛을 은폐시키는 건조분말의 제조방법을 기술하고 있다. 그러나, 상기 종래기술은 염산 온단세트론 또는 알칼리성 항진토 약물의 쓴맛을 효과적으로 은폐하기가 어려울 뿐만 아니라, 약물에 피막형태의 미세 캡슐화를 수행하여야 하므로 그 제조공정이 번거로운 문제가 있다.

이에 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 해결하고 가장 바람직한 형태인 염산 온산세트론 이수화물 또는 알칼리성 항진토 약물을 함유하는 구강 속붕해정을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 높은 pH에서 낮은 용해성을 보이는 염산 온단세트론 또는 알칼리성 항진토 약물의 이화학적 특성을 이용하여 약물에 피막을 입히지 않고도 염산 온단세트론 이수화물의 쓴맛을 효과적으로 차폐할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 치료학적 유효량의 활성성분, 알칼리화제, 구강용해보조제, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 구강 속붕해정 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 치료학적 유효량의 염산 온단세트론 이수화물, 염산 글라니세트론, 또는 염산 트로피세트론과 같은 알칼리성 항진토 약물의 쓴맛을 효과적으로 차폐시키고 구강내에서 신속하게 용해되는 구강 속붕해정 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 온단세트론의 가장 바람직한 형태인 염산 온단세트론 이수화물 또는 알칼리성 항진토 약물을 활성성분으로서 함유하면서, 쓴맛을 효과적으로 차폐시키고 구강내에서 신속하게 용해되는 구강 속붕해정 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 염산 온단세트론이 높은 pH 에서 낮은 용해성을 보이는 이화학적 특성을 이용하여 약물에 피막을 입히는 공정없이 염산 온단세트론 또는 알칼리성 항진토 약물이 가지는 쓴맛을 차폐할 수 있는 구강 속붕해 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 구강내에서 높은 pH를 유지할 수 있는 성분을 염산 온단세트론 이수화물 또는 알칼리성 항진토 약물과 배합하므로써, 위에서는 위산에 의해 신속하게 용해되어 약리적 특성을 잃지 않으면서도 구강내에서는 약물의 용해성을 낮추어 약물의 용해로 인한 쓴맛이 나지 않도록 차폐한 구강 속붕해 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.

따라서, 본 발명의 구강 속붕해 조성물은 치료학적 유효량의 염산 온단세트론 또는 알칼리성 항진토 약물, 구강내에서 높은 pH를 유지할 수 있는 알칼리화제, 구강용해성을 높일 수 있는 용해보조제, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하여 구성될 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 약물(또는 활성성분)은 염산 온단세트론 이수화물, 또는 염산 글라니세트론 또는 염산 트로피세트론과 같은 알칼리성 항진토 약물이 사용될 수 있으며, 그 중에서 염산 온단세트론 이수화물이 가장 바람직하다. 상기 약물은 정제 총 중량의 0.1 ~ 50 중량%이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 0.5 ~ 30 중량%가 사용될 수 있다.

상기 알칼리화제는 약물의 쓴맛을 은폐하는데 가장 중요한 역할을 하는 것으로서, 구강에서 정제가 용해될 때 주위에 높은 pH를 유지시키는 역할을 한다. 즉, pH가 상승함에 따라 용해도가 급격히 감소하는 특성을 갖고 있는 염산 온단세트론 같은 약물을 함유한 정제가 구강내의 타액에 의해 붕해될 때, 상기 알칼리화제는 미세 주위를 알칼리 pH로 상승시킴으로써 타액에 분산된 약물이 용해되지 않게 하여, 혀(tongue)에서 쓴맛을 느끼지 못하게 하고 구강에서 타액과 함께 위장관으로 이행될 때까지 쓴맛을 차폐시키는 역할을 한다. 사용가능한 알칼리화제로는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 구연산나트륨, 주석산 나트륨, 인산수소나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 또는 삼규산마그네슘 등이 사용될 수 있으며, 이중에서 탄산수소나트륨인 것이 바람직하다. 상기 알칼리화제는 정제 총 중량에 대해 0.1 내지 40 중량% 내외로 사용될 수 있으며, 쓴맛을 효과적으로 은폐하면서도 제제의 안정성 및 제품의 품질을 유지하기 위하여 2 내지 20 중량%가 사용되는 것이 더욱 바람직하다.

구강에서 정제가 신속하게 붕해되도록 하기 위해서는 정제에 구강용해보조제가 필수적으로 포함되어야 하며, 입안에서 빠르게 용해되면서 단맛과 촉감을 높여줄 수 있는 당류를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 사용가능한 당류로는 만니톨, 솔비톨, 유당, 덱스트로스, 자이리톨, 백당, 글루코스, 데스트레이트, 백당, 과당, 말토스, 말티덱스트린, 레블로스, 또는 에리스로톨 등이 포함될 수 있다. 또한, 용해성을 증가시키기 위해 상기 구강용해보조제는 분무건조하여 사용하거나 상업적으로 상품화되어 있는 분무건조 원료를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 구강용해보조제는 정제 총 중량에 대하여 10 ~ 95 중량%가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 30 ~ 90 중량%가 사용될 수 있다.

본 발명은 붕해제로서 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 칼슘 카르복실 메틸 셀룰로오스, 저치환된 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 또는 소디움 스타치 글라이콜레이트 등; 부형제로서 미결정 셀룰로오스, 전분, 또는 셀룰로오스 등; 유기산으로서 구연산, 주석산, 사과산 등; 감미제로서 아스파탐, 스테비오 사이드, 또는 삭카린 등; 활택제로서 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 스테아릴산 마그네슘, 탈크, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 스테아릴산, 또는 폴리에틸렌글리콜 등의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더욱 포함할 수 있다. 또한, 맛을 증진시키기 위해 약제학적으로 첨가가능한 향료를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 정제 총 중량에 대하여 0.1 내지 30 중량% 내외로 포함될 수 있으며, 0.5 내지 10 % 이내로 사용되는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 염산 온단세트론 함유 구강 속붕해정은 통상의 정제 제조방법인 직접타정법, 건식과립법, 습식과립법 등으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 염산 온단세트론 함유 구강 속붕해정은 치료학적 유효량의 활성성분, 알칼리화제, 구강용해보조제 및/또는 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합한 후 일정모양의 정제형태로 타정할 수 있다. 또한, 본 발명의 염산 온단세트론 함유 구강 속붕해정은 치료학적 유효량의 활성성분, 알칼리화제, 구강용해보조제 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제(붕해제 등)를 혼합하고 이를 압축성형하여 과립을 제조한 후, 제조된 과립에 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제(붕해제, 활택제 또는 향료 등)를 더욱 첨가하여 혼합하고 이를 타정하므로서 제조될 수 있다. 또한, 습식과립법으로 제조할 경우에는 치료학적 유효량의 활성성분, 알칼리화제, 구강용해보조제 및 붕해제 등을 분무건조하여 과립으로 제조하거나, 플루코터나 하이인텐시브 혼합기를 이용하여 과립으로 제조한 후 붕해제, 활택제 또는 향료 등의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가하고 혼합하여 이를 정제로 제조할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예 및 시험예에 따라 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

실시예 1 ~ 3

하기 표 1의 실시예 1 내지 3에 언급된 성분중 삼규산 마그네슘 및 스테아린산 마그네슘을 제외한 성분들을 모두 혼합하여 20호 체로 사과(sieving)하여 혼합한 후 삼규산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘을 40호 체로 사과하여 혼합하였다. 상기 혼합물을 1정당 220 mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였다. 경도는 5 kp ∼ 6 kp의 범위로 제조하였다.

조성	비율(%)
조성	실시예 1	실시예 2	실시예 3
염산온단세트론	4.55%	4.55%	4.55%
분무건조만니톨	79.77%	79.77%	79.77%
크로스포비돈	5.0%	-	-
전분글리콘산나트륨	-	5.0%	-
크로스카멜로스소듐		-	5.0%
탄산수소나트륨	5.68%	-	-
탄산나트륨	-	5.68%	-
탄산수소칼륨	-	-	5.68%
아스파탐	2.0%	2.0%	2.0%
콜로이드성이산화규소	0.5%	0.5%	0.5%
향	1.0%	1.0%	1.0%
삼규산마그네슘	0.5%	0.5%	0.5%
스테아린산마그네슘	1.5%	1.5%	1.5%

실시예 4 ~ 6

하기 표 2의 실시예 4 ~ 6에 언급된 모든 성분을 20호 체로 사과한 후 5분 동안 균일하게 혼합하여 과립압축기에 넣고 80 kgf/㎠의 압력으로 압축하여 과립을 제조하였다. 과립을 20호 체망으로 정립하여 1정당 220 mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였다. 경도는 4 kp ∼ 5 kp의 범위로 제조하였다.

조성	비율 (%)
조성	실시예 4	실시예 5	실시예 6
염산온단세트론	4.55%	4.55%	4.55%
디-만니톨	59.77%	59.77%	59.77%
유당	20%	20%	20%
크로스포비돈	5.0%	-	-
전분글리콘산나트륨	-	5.0%	-
크로스카멜로스소듐	-	-	5.0%
탄산수소나트륨	5.68%	5.68%	-
탄산수소칼륨	-	-	5.68%
아스파탐	2.0%	2.0%	2.0%
콜로이드성이산화규소	0.5%	0.5%	0.5%
향	1.0%	1.0%	1.0%
삼규산마그네슘	0.5%	0.5%	0.5%
스테아린산마그네슘	1.5%	1.5%	1.5%

실시예 7∼9

하기 표 3의 실시예 7∼9에 언급된 성분중 스테아린산 마그네슘 및 삼규산 마그네슘을 제외한 모든 성분을 혼합하여 20호체망으로 사과하고 고속과립제조기에 넣고 정제수를 가하여 과립을 제조한 후 80℃에 넣고 건조한 과립물을 20호체망을 사용하여 정립하였다. 상기의 과립혼합물에 스테아린산 마그네슘 및 삼규산 마그네슘을 40호 체망에 사과하여 넣어 혼합하였다. 이 혼합물을 220 mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였다. 경도는 5kp ∼ 6kp의 범위로 제조하였다.

조성	비율(%)
조성	실시예 7	실시예 8	실시예 9
염산온단세트론	4.55%	4.55%	4.55%
디-만니톨	49.77%	49.77%	49.77%
미결정셀룰로오스	30%	30%	30%
크로스포비돈	5.0%	-	-
전분글리콘산나트륨	-	5.0%	-
크로스카멜로스소듐	-	-	5.0%
탄산수소나트륨	5.68%	5.68%	5.68%
아스파탐	2.0%	2.0%	2.0%
콜로이드성이산화규소	0.5%	0.5%	0.5%
향	1.0%	1.0%	1.0%
삼규산마그네슘	0.5%	0.5%	0.5%
스테아린산마그네슘	1.5%	1.5%	1.5%

실시예 10∼12

하기 표 4의 실시예 10∼12에 언급된 성분중 스테아린산 마그네슘 및 삼규산 마그네슘을 제외한 모든 성분을 혼합하여 유동층과립 제조기에 넣고 정제수를 가하여 과립을 제조한 후 80℃에 넣고 건조하고 건조과립물을 20호 체망을 사용하여 정립하였다. 상기의 유동층과립에 스테아린산 마그네슘 및 삼규산 마그네슘을 40호 체망에 사과하여 넣어 혼합하였다. 이 혼합물을 220 mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 5kp ∼ 6kp의 경도를 가지도록 제조하였다.

조성	비율(%)
조성	실시예 10	실시예 11	실시예 12
염산온단세트론	4.55%	4.55%	4.55%
에리스로톨	49.77%	49.77%	49.77%
미결정셀룰로오스	30%	30%	30%
크로스포비돈	5.0%	-	-
전분글리콘산나트륨	-	5.0%	-
크로스카멜로스소듐	-	-	5.0%
탄산수소나트륨	5.68%	5.68%	5.68%
아스파탐	2.0%	2.0%	2.0%
콜로이드성이산화규소	0.5%	0.5%	0.5%
향	1.0%	1.0%	1.0%
삼규산마그네슘	0.5%	0.5%	0.5%
스테아린산마그네슘	1.5%	1.5%	1.5%

실시예 11 ~ 12

하기 표 5의 실시예 11 및 12에 언급된 성분중 삼규산 마그네슘 및 스테아린산 마그네슘을 제외한 성분들을 모두 혼합하여 20호 체로 사과(sieving)하여 혼합한 후 삼규산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘을 40호 체로 사과하여 혼합하였다. 상기 혼합물을 1정당 220 mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였다. 경도는 5 kp ∼ 6 kp의 범위로 제조하였다.

조성	비율(%)
조성	실시예 11	실시예 12
염산 트로피세트론	4.55%	-
염산 글라니세트론	-	4.55%
분무건조만니톨	79.77%	79.77%
크로스포비돈	5.0%	-
전분글리콘산나트륨	-	5.0%
크로스카멜로스소듐		-
탄산수소나트륨	5.68%	-
탄산나트륨	-	5.68%
탄산수소칼륨	-	-
아스파탐	2.0%	2.0%
콜로이드성이산화규소	0.5%	0.5%
향	1.0%	1.0%
삼규산마그네슘	0.5%	0.5%
스테아린산마그네슘	1.5%	1.5%

시험예 1

실시예 1 ~ 3에 따라 제조된 정제를 성인남성 6명의 입안에 넣고 정제가 구강의 타액에 의해 완전히 붕해되는 시간을 측정하고 관능시험(쓴맛의 차폐정도)을 수행하였다. 관능시험은 무작위로 두 눈을 가린채 실시되는 크로스오버형으로 수행하였다. 비교제제는 알카리화제를 넣지 않은 것을 제외하고는 실시예 1 ~ 3과 동일한 방법으로 제조(비교예 1, 2, 및 3)하여 사용하였으며, 이를 하기 표 6에 기술하였다.

조성	비율(%)
조성	비교예 1	비교예 2	비교예 3
염산온단세트론	4.55%	4.55%	4.55%
분무건조만니톨	85.45%	85.45%	85.45%
크로스포비돈	5.0%	-	-
전분글리콘산나트륨	-	5.0%	-
크로스카멜로스소듐	-	-	5.0%
아스파탐	2.0%	2.0%	2.0%
콜로이드성이산화규소	0.5%	0.5%	0.5%
향	1.0%	1.0%	1.0%
삼규산마그네슘	0.5%	0.5%	0.5%
스테아린산마그네슘	1.5%	1.5%	1.5%

상기와 같이 관능시험을 수행한 결과, 알칼리화제를 넣은 조성물(실시예 1, 2 및 3)과 그렇지 않은 조성물(비교예 1, 2 및 3)의 구강 붕해시간은 유의적인 차이가 없었으나, 쓴맛을 차폐하는 정도는 알카리화제를 넣은 조성물이 보다 우수함을 확인할 수 있었으며, 이를 하기 표 7에 기술하였다.

	경도(kp)〔n=6, RSD(%))	구강붕해시간(초)(n=6, RSD(%))	관능시험결과(n=6)
실시예 1	5.17 (RDS=3.39)	20.17(RDS=10.15)	*
비교예 1	5.13 (RDS=6.12)	21.00(RDS=11.20)	******
실시예 2	5.22 (RDS=5.06)	34.67(RDS=14.49)	*
비교예 2	5.17 (RDS=5.83)	36.50(RDS=17.14)	******
실시예 3	5.08 (RDS=2.90)	34.33(RDS=13.43)	*
비교예 3	5.03 (RDS=3.91)	33.17(RDS=17.91)	******

상기에서, “* ”가 증가할수록 쓴 맛이 증가함.

시험예 2

실시예 4 ~ 6에 따라 제조된 정제를 성인남성 6명의 입안에 넣고 정제가 구강의 타액에 의해 완전히 붕해되는 시간과 관능시험(쓴맛의 차폐정도)를 측정하였다. 관능시험은 크로스오버형으로 수행했다. 비교제제는 알칼리화제를 넣지 않은 것을 제외하고는 실시예 4 ~ 6과 동일한 방법으로 제조(비교예 4, 5 및 6)하여 사용하였으며, 이를 하기 표 8에 기술하였다.

조성	비율 (%)
조성	비교예 4	비교예 5	비교예 6
염산온단세트론	4.55%	4.55%	4.55%
디-만니톨	65.45%	65.45%	65.45%
유당	20%	20%	20%
크로스포비돈	5.0%	-	-
전분글리콘산나트륨	-	5.0%	-
크로스카멜로스소듐	-	-	5.0%
아스파탐	2.0%	2.0%	2.0%
콜로이드성이산화규소	0.5%	0.5%	0.5%
향	1.0%	1.0%	1.0%
삼규산마그네슘	0.5%	0.5%	0.5%
스테아린산마그네슘	1.5%	1.5%	1.5%

상기와 같이 관능시험을 수행한 결과 알카리화제를 넣은 조성물(실시예 4, 5 및 6)과 넣지 않은 조성물(비교예 4, 5 및 6)의 구강 붕해시간은 유의적인 차이가 없었으나, 쓴맛을 차폐하는 정도는 알칼리화제를 넣은 조성물이 보다 우수함을 확인할 수 있었으며, 이를 하기 표 9에 기술하였다.

	경도(kp)〔n=6, RSD(%))	구강붕해시간(초)(n=6, RSD(%))	관능시험결과(n=6)
실시예 4	4.58(RDS=6.82)	53.83(RDS=11.89)	*
비교예 4	4.45(RDS=6.47)	55.50(RDS=9.03)	******
실시예 5	4.73(RDS=7.98)	57.00(RDS=14.85)	*
비교예 5	4.65 (RDS=7.66)	60.00(RDS=13.74)	******
실시예 6	4.53 (RDS=6.19)	59.33(RDS=15.51)	*
비교예 6	4.68 (RDS=8.26)	56.50(RDS=21.291	******

상기에서, “* ”가 증가할수록 쓴 맛이 증가함

시험예 3

본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 정제와 염산 온단세트론을 함유한 일반 시판제제인 글락소스미스클라인(GSK)사의 조프란정을 pH 1.2, pH 4.0, 물, pH 6.8에서 식품의약품 안정청 고시에 따라 비교 용출시험을 실시하였으며, 이를 도 1 내지 도 4에 도시하였다. 본 명세서에 첨부된 도면에 도시된 바와 같이 양 제제간에 용출차는 없었으며, 복용 순응도면에 있어서는 쓴맛을 효과적으로 차폐한 본 발명의 구강 속붕해정이 보다 우수하였다.

시험예 4.

본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 정제와 글라소스미스클라인사의 조프란정을 대조약으로 하여 생물학적 동등성 평가를 실시하였다. 26명의 건강한 성인 남성을 대상으로 라틴 방격식으로 시험약(실시예 1의 구강속붕해정)과 조프란정을 교차 투여하여 일정시간 간격으로 혈액샘플을 채취하고, 혈액내 온단세트론 농도를 비교하였다. 상기와 같이 시험한 결과, 본 발명의 구강 속붕해정는 조프란정과 동일한 생체이용율을 보였으며, 이를 도 5 및 하기 표 10에 기술하였다.

	AUC 0~24 hr(ng.hr/ml)	Cmax(ng/ml)	Tmax(hr)
시험약(실시예 1)	195.28±111.60	26.57±9.57	1.71±0.67
대조약(조프란정)	182.68±78.05	29.43±8.34	1.65±0.42
Difference in mean	-6.90 %	9.714 %	-3.507 %

본 발명에 따른 염산 온단세트론 함유 구강 속붕해정은 약물에 알칼리화제를 혼합함으로써 별도의 코팅공정없이 간단한 방법으로 염산 온단세트론의 쓴맛을 효과적으로 차폐할 수 있어 환자의 복용 순응도를 높일 수 있으며, 약효측면에서도 기존의 일반 정제와 동일한 효과를 가지므로 안심하고 사용될 수 있다. 정제의 제조방법에서도 직접타정법 등과 같은 용이한 방법에 따라 제조될 수 있으며, 구강내 붕해속도 또한 매우 우수하여 물 없이도 환자가 쉽게 복용이 가능하며, 특히 구토가 심한 암환자들에게 가장 유용하다.

도 1 내지 도 4는 각각 pH 1.2, pH 4.0, 물, pH 6.8 에서 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 구강 속붕해정과 대조약(글락소스미스클라인사의 조프란정, 8mg)의 비교용출 시험결과를 나타낸 도면이다.

도 5는 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 구강 속붕해정과 대조약(글락소스미스클라인사의 조프란정, 8mg)의 생물학적 동등성 시험결과를 나타낸 도면이다.

Claims

염산 온단세트론 이수화물, 염산 트로피세트론 및 염산 글라니세트론으로부터 선택된 치료학적 유효량의 활성성분; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 구연산나트륨, 주석산 나트륨, 인산수소나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 및 삼규산 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 하나 또는 그 이상 선택된 알칼리화제; 만니톨, 솔비톨, 유당, 덱스트로스, 자이리톨, 백당, 글루코스, 데스트레이트, 백당, 과당, 말토스, 말티덱스트린, 레블로스 및 에리스로톨로 이루어진 군으로부터 하나 또는 그 이상이 선택된 구강용해보조제; 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 구강 속붕해 조성물.
제1항에 있어서, 상기 활성성분은 총중량에 대하여 0.1 - 50 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
삭제
삭제
제1항에 있어서, 상기 알칼리화제는 총중량에 대하여 0.1 내지 40 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 상기 구강용해보조제는 총중량의 10 내지 95 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 첨가제는 약제학적으로 허용가능한 붕해제, 부형제, 감미제, 유기산, 활택제 또는 향료를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제8항에 있어서, 상기 붕해제는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 칼슘 카르복실 메틸셀룰로오스, 저치환된 하이드록시 프로필셀룰로오스, 또는 소디움 스타치 글라이콜레이트인 조성물.
제8항에 있어서, 상기 부형제는 미결정 셀룰로오스, 전분, 또는 셀룰로오스인 조성물.