JP6931884B2 - 乾式造粒物及び該乾式造粒物を含有する固形製剤並びにそれらの製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、薬物と、ケイ酸化合物と、ジカルボン酸高級アルコールモノエステル又はその塩から得られる乾式造粒物、及び、この乾式造粒物を含むチュアブル錠、口腔内崩壊錠等の固形製剤、並びにそれらの製造方法に関する。
固形製剤における造粒法としては、（１）粉末に、溶媒を添加して造粒する湿式造粒法（特許文献１）、（２）粉末に、熱で溶解する結合剤を添加して加熱造粒する溶融造粒法（特許文献２）、（３）粉末を圧縮して造粒する乾式造粒法（特許文献３）等が挙げられる。
これらの造粒法を、薬物に対する影響から判断すると、湿式造粒法は、溶媒を用いることから、溶媒に不安定な薬物に適していないこと、並びに、乾燥に熱を必要とすることから、熱に不安定な薬物にも適していないというデメリットを有する。同様に、溶融造粒法は、溶媒を用いないが、溶解に熱を必要とすることから、熱に不安定な薬物に適していないというデメリットを有する。逆に、それらの造粒法とは異なり、乾式造粒法は、溶媒も熱も必要としないため、溶媒や熱に不安定な薬物に適しているというメリットを有している。
しかしながら、乾式造粒法は、上述したように、溶媒や熱に不安定な薬物に適しているものの、その反面、粉体の圧縮成形性の他に、粉体の流動性に不具合があると、優れた乾式造粒物が得られず、最終的に固形製剤の形態まで至らないことがある。特に、薬物として、吸湿性薬物である、生薬エキス及び/又は漢方エキスを配合すると、粉体中の薬物が大気中の水分を吸着し、粉体の付着性が増加することで、粉体の流動性に不具合が引き起こされるという懸念がある。
特開２０１５−１３４８３８号公報 特開２０１３−１０７５１号公報 特開２００７−３３２０７４号公報
本発明は、薬物、特に吸湿性薬物、具体的には生薬エキス及び/又は漢方エキスを配合し、製造上問題がない、乾式造粒物、及び該乾式造粒物を含有する固形製剤(チュアブル錠又は口腔内崩壊錠等)、並びにそれらの製造方法を提供することを課題とする。
本発明者らは、かかる課題を解決するべく、鋭意研究を重ねた結果、薬物、特に吸湿性薬物、具体的には生薬エキス及び/又は漢方エキスを賦形剤と併せて乾式造粒を行う際に、賦形剤として、ケイ酸化合物と、ジカルボン酸高級アルコールモノエステル又はその塩とを添加することで、流動性及び／又は圧縮成形性を改善することができ、乾式造粒機により、優れた乾式造粒物の製造が可能となることを見出した。
更に、得られた乾式造粒物を整粒した後、添加剤を追加混合し、更に圧縮成形することで、硬度及び／又は摩損度に優れた、チュアブル錠、口腔内崩壊錠等の固形製剤の製造が可能となることを見出した。
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の乾式造粒物、及び該乾式造粒物を含有する固形製剤、並びにそれらの製造方法を包含する。
〔１〕（Ａ）薬物、（Ｂ）ケイ酸化合物及び（Ｃ）ジカルボン酸高級アルコールモノエステル又はその塩を含有する、乾式造粒物。
〔２〕（Ａ）薬物が、吸湿性薬物である前記〔１〕に記載の乾式造粒物。
〔３〕（Ａ）薬物が、生薬エキス、及び/又は漢方エキスである前記〔１〕又は〔２〕に記載の乾式造粒物。
〔４〕（Ｂ）ケイ酸化合物が、乾式造粒物全体に対して、１質量％〜９０質量
％である前記〔１〕〜〔３〕の何れかに記載の乾式造粒物。
〔５〕（Ｃ）ジカルボン酸高級アルコールモノエステル又はその塩が、乾式造粒物全体に対して、０．１質量％〜９質量％である前記〔１〕〜〔４〕の何れかに記載の乾式造粒物。
〔６〕さらに、賦形剤を含む前記〔１〕〜〔５〕の何れかに記載の乾式造粒物。
〔７〕賦形剤が糖類、糖アルコール類、及びセルロース類からなる群より選ばれる少なくとも１種である前記〔６〕に記載の乾式造粒物。
〔８〕固形製剤用である前記〔１〕〜〔７〕の何れかに記載の乾式造粒物。
〔９〕（Ｂ）ケイ酸化合物が合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、（Ｃ）ジカルボン酸高級アルコールモノエステルの塩がフマル酸ステアリルナトリウムであり、固形製剤用である、前記〔１〕〜〔８〕の何れかに記載の乾式造粒物。
〔１０〕前記〔１〕〜〔９〕の何れかに記載の乾式造粒物を含む固形製剤。
〔１１〕さらに、結合剤、及び／又は崩壊剤を含有する前記〔１０〕に記載の固形製剤。
〔１２〕結合剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、及び結晶セルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種である前記〔１１〕に記載の固形製剤。
〔１３〕崩壊剤がクロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種である前記〔１１〕又は〔１２〕に記載の固形製剤。
〔１４〕チュアブル錠、又は口腔内崩壊錠の形態である前記〔１０〕〜〔１３〕の何れかに記載の固形製剤。
〔１５〕（Ａ）前記〔１〕〜〔９〕の何れかに記載の乾式造粒物、又は
（Ｂ）前記〔１〕〜〔９〕の何れかに記載の乾式造粒物及び添加剤を含む混合物を圧縮成形する工程を含有する固形製剤の製造方法。
〔１６〕添加剤が、結合剤、及び／又は崩壊剤である前記〔１５〕に記載の製造方法。
本発明による、新たな乾式造粒物の構成、又はその製造方法を適用することで、流動性及び／又は圧縮成形性が改善された乾式造粒物を良好に得ることが可能である。更に、乾式造粒物を整粒した後、添加剤を追加混合し、更に圧縮成形して得られた乾式造粒物を含むチュアブル錠、口腔内崩壊錠等の固形製剤は、適度な硬度及び／又は摩損度を有し、良好な咀嚼感又は口溶感も提供することができる。
図１は、実施例１〜６及び比較例１〜５のフレーク形成率（％）を示す。 図２は、実施例７〜１２の硬度（Ｎ）を示す。 図３は、実施例７〜１２の摩損度（％）を示す。 図４は、実施例１３〜１７及び比較例６〜９のフレーク形成率（％）を示す。 図５は、実施例１８〜２２の硬度（Ｎ）を示す。 図６は、実施例１８〜２２の摩損度（％）を示す。
以下、本発明を詳細に説明する。
（Ｉ）乾式造粒物
本発明の乾式造粒物は、（Ａ）薬物、（Ｂ）ケイ酸化合物及び（Ｃ）ジカルボン酸高級アルコールモノエステル又はその塩を含有する、乾式造粒物である。なお、本発明における「乾式造粒物」とは、外部から添加される水及び／又は結合剤含有水溶液を含まない粒状物ともいう。本発明において、乾式造粒物は、フレーク及びその破砕顆粒を含有してしてもよく、フレーク及びその破砕顆粒のみからなっていてもよく、フレークのみからなっていてもよい。なお、本発明において、「フレーク」及び「成形体」は相互に言い換えることができる。本発明の乾式造粒物は、例えば（Ａ）薬物、（Ｂ）ケイ酸化合物及び（Ｃ）ジカルボン酸高級アルコールモノエステル又はその塩を混合し、乾式造粒機を用いて圧縮成形すること等により製造され得る。当該（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）はそれぞれ市販されているものを用いてもよく、公知の方法により製造することで得ることもできる。本発明の乾式造粒物を製造するために必要な乾式造粒機としては、ローラーコンパクター、ファーマパクタ、チルソネーターなどの形式が挙げられるが、これらのうち、ローラーコンパクターを用いるのが特に良い。また、乾式造粒物の製造時における、圧縮成形圧力としては、乾式造粒機の種類によって異なるが、その範囲は通常は１〜１００ＭＰａ、好ましくは２〜５０ＭＰａ、より好ましくは４〜２５ＭＰａの範囲である。
本発明における（Ａ）薬物は、特に限定されないが吸湿性薬物であることが好ましく、具体的には、生薬エキス及び/又は漢方エキスであることがより好ましい。また、本発明で用いられる吸湿性薬物とは、２５℃、７５％ＲＨ、７日間で、３％超の空気中の水分を吸収する薬物であることを意味している。
本発明で用いられる生薬エキスは、内服投与によって使用されるものであって、医薬上、薬理学的に、又は生理学的に許容されるものであればよく、構成する生薬の組合せやその配合比率についても特に制限はなく、また、生薬エキスに用いられる生薬の種類は、植物性の生薬のみならず、動物性又は鉱物性の生薬であってもよいが、特に日本薬局方に記載されている生薬が好ましい。また、生薬エキスは、生薬原末から、水、エタノール等の有機溶媒、その混合溶媒を用いてエキスを抽出し、濃縮し、乾燥することで得られ、単独の生薬から抽出したものでも良く、その混合物、或いは複数の生薬から抽出したものであっても良い。
生薬エキス原料として具体的には、アセンヤク、イレイセン（威霊仙）、ウイキョウ（茴香）、エンゴサク（延胡索）、オウギ（黄耆）、オウゴン（黄岑）、オウバク（黄柏）、オウヒ（桜皮）、オウレン（黄連）、オンジ（遠志）、ガジュツ、カンキョウ（乾姜）、カッコン（葛根）、カッコウ、カロニン、カノコソウ、カンゾウ（甘草）、カミツレ、キキョウ（桔梗）、キクカ（菊花）、キジツ（枳実）、キョウニン（杏仁）、キョウカツ、クジン（苦参）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ（桂皮）、ゲンチアナ、コウカ（紅花）、コウブシ（香附子）、コウベイ、コウボク（厚朴）、ゴオウ、ゴシツ（牛膝）、ゴシュユ（呉茱萸）、ゴボウシ（牛蒡子）、ゴミシ（五味子）、サイコ（柴胡）、サイシン（細辛）、サンシシ（山梔子）、サンシュユ（山茱萸）、サンショウ（山椒）、サンザシ（山査子）、サンズコン（山豆根）、サンソウニン（酸棗仁）、サンヤク（山薬）、サンナ（山奈）、ジオウ（地黄）、シオン、シャクヤク、ジャコウ、ショウマ（升麻）、シツリシ、シャゼンシ、シャゼンソウ、シャジン（シュクシャ（縮砂））、獣胆（ユウタンを含む）、ショウキョウ（生姜）、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、ジコッピ（地骨皮）、シコン、セキサン（石蒜）、セッコウ（石膏）、セネガ、センコツ（川骨）、ゼンコ（前胡）、センキュウ、センブリ、ソウジュツ（蒼朮）、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、ダイオウ（大黄）、タイソウ、チクジョ、チクセツニンジン（竹節人参）、チョウジ（丁子）、チョレイ（猪苓）、チンピ（陳皮）、テンナンショウ（天南星）、トウガシ（冬瓜子）、トウキ（当帰）、トウニン（桃仁）、トコン、トチュウ、ナンテンジツ、ニンジン（人参）、ニンドウ（忍冬）、バイモ、バクモンドウ、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、ビャクシ、ビャクシャク、ビャクジュツ（白朮）、ビワヨウ（枇杷葉）、ビンロウジ（檳榔子）、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、マオウ（麻黄）、マシニン（麻子仁）、モッコウ（木香）、ヨクイニン、リュウガンニク（竜眼肉）、リョウキョウ（良姜）、リュウコツ（竜骨）、リュウタン（竜胆）、レンニク（蓮肉）、レンギョウ（連翹）などが挙げられる。
本発明に用いられる漢方エキスは、内服投与によって使用されるものであって、医薬上、薬理学的に、又は生理学的に許容されるものであればよく、構成する生薬の組合せやその配合比率についても特に制限はなく、「改定一般用漢方処方の手引き」（財団法人日本公定書協会監修、日本漢方生薬製剤協会編集、株式会社じほう発行）、並びに「改定一般用漢方処方の手引き平成２２年４月１日通知（加減方追加）対応追補版」（財団法人日本公定書協会監修、日本漢方生薬製剤協会編集、株式会社じほう発行）に記載されている漢方処方の生薬を用いて、日本薬局方エキス剤の製法等に従って得ることが出来る。また、漢方エキスは、生薬原末（主には生薬原末の混合物）から、水、エタノール等の有機溶媒、その混合溶媒を用いてエキスを抽出し、濃縮し、乾燥することで得られ、生薬エキスの混合物でも良く、複数の生薬から抽出したものであっても良い。
漢方エキス原料として具体的には、下記のものなどが挙げられる。
Figure 0006931884
（Ａ）薬物の含有量は、乾式造粒物の全量に対して、下限値については約１質量％以上が好ましく、約５質量％以上がより好ましく、約１０質量％以上がさらにより好ましい。
また、乾式造粒物の全量に対して、上限値については約９０質量％以下が好ましく、約８０質量％以下がより好ましく、約７０質量％以下がさらにより好ましい。更に、（Ａ）薬物は、1 種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明における（Ｂ）ケイ酸化合物は、合成ケイ酸アルミニウム、天然ケイ酸アルミニウム等のケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。中でも、ケイ酸アルミニウム（特に合成ケイ酸アルミニウム）、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましい。
また、（Ｂ）ケイ酸化合物の含有量は、乾式造粒物の全量に対して、下限値については約１質量％以上が好ましく、約５質量％以上がより好ましく、約１０質量％以上がさらにより好ましい。また、乾式造粒物の全量に対して、上限値については約９０質量％以下が好ましく、約８０質量％以下がより好ましく、約７０質量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、実用上十分な粉体成形性を得ることができる。
本発明における（Ｃ）ジカルボン酸高級アルコールモノエステル又はその塩は、１分子のジカルボン酸と１分子の高級アルコールがエステル結合したものまたはその塩であれば特に限定されない。エステルを構成するジカルボン酸の炭素数は約３〜２５であってもよい。エステルを構成するジカルボン酸は、２つのカルボキシル基をもつ有機化合物であれば特に限定されないが、例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸等が挙げられる。ジカルボン酸は、フマル酸、マレイン酸等であることが好ましく、フマル酸であることがより好ましい。エステルを構成する高級アルコールの炭素数は約８〜２２であってもよい。エステルを構成する高級アルコールは、例えばラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖アルコールであってもよく、モノステアリルグリセリンエーテル(バチルアルコール)、２−デシルテトラデシノール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、ヘキシルドデカノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の分枝鎖アルコールであってもよい。ジカルボン酸高級アルコールモノエステルの塩を構成するイオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム等のアルカリ金属イオン；カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウム等のアルカリ土類金属イオン；アンモニウムイオン；ホスホニウム、ピロリジニウム、イミダゾリウム等の有機イオン等が挙げられる。エステルを構成するジカルボン酸と高級アルコールとの組合わせは特に限定されないが、これらにより構成されるエステル又はその塩が医薬又は食品の製剤分野で使用され得るものであることが好ましい。ジカルボン酸高級アルコールモノエステル又はその塩は、特にフマル酸ステアリルナトリウムであることが好ましい。
また、（Ｃ）ジカルボン酸高級アルコールモノエステル又はその塩の含有量は、乾式造粒物の全量に対して、下限値については約０．１質量％以上が好ましく、約０．５質量％以上がより好ましく、約１質量％以上がさらにより好ましい。また、乾式造粒物の全量に対して、上限値については約９質量％以下が好ましく、約６質量％以下がより好ましく、約３質量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、実用上十分な粉体流動性を得ることができる。
質量比
質量比（Ａ）：（Ｂ）は、特に限定されないが例えば（１：１０）〜（１００：１）であってもよく、（１：２）〜（２０：１）であってもよい。質量比（Ａ）：（Ｃ）は、特に限定されないが例えば（２：１）〜（１０００：１）であってもよく、（１０：１）〜（１００：１）であってもよい。質量比（Ｂ）：（Ｃ）は、特に限定されないが例えば（１０００：１）〜（１：２０）であってもよく、（２０：１）〜（１：１）であってもよい。質量比（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）は、特に限定されないが例えば１００：（２〜９０）：（０．１〜１０）であってもよく、１００：（５〜９０）：（０．５〜１０）であってもよく、１００：（１０〜９０）：（１〜１０）であってもよい。
乾式造粒物は、上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分に加え、その他に、医薬品又は食品の分野で一般的に使用される添加剤を含むことが望ましく、これにより、乾式造粒物、並びに固形製剤の成形性及び崩壊性をさらに向上させることが可能となる。添加剤として、結合剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、防腐剤等が含まれる。
結合剤としては、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、コポリビドン等の水溶性結合剤、並びに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム等のケイ酸類；結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類等の不溶性結合剤が挙げられる。賦形剤としては、D−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水アメ、イソマル等の糖アルコール類；乳糖水和物、無水乳糖、白糖、精製白糖、果糖、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、トレハロース等の糖類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン等のデンプン類；グリシン、アラニンなどのアミノ酸類等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。着色剤としては、食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン等が挙げられる。矯味剤としては、クエン酸水和物、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸等が挙げられる。甘味剤としては、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、タウマチン、スクラロース等が挙げられる。香料としては、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、スペアミント油、ケイヒ油、チョウジ油、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、レモン油、ローズ油、ローマカミツレ油、メントール等が挙げられる。防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸プロピルナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸メチルナトリウム等が挙げられる。添加剤は、１ 種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
乾式造粒物の使用目的に応じて乾式造粒物の大きさを適宜調整することができる。乾式造粒物の平均粒子径は、０．０５〜３．０ｍｍであってもよく、０．１〜２．０ｍｍであってもよく、０．２〜１．０ｍｍであってもよい。なお、平均粒子径は、例えば、第１６改正日本薬局方の粒度測定法（第二法：ふるい分け法）に従って、適当な目開きの篩を用いて粒度分布を測定した後、累積５０％平均粒子径を算出することにより求められる。篩上に残留する成形体（フレーク）の乾式造粒物全量に対する質量百分率（％）、すなわちフレーク形成率（％）は、７０以上であることが好ましく、７５以上であることがより好ましく、８０以上であることがさらにより好ましい。
乾式造粒物は固形製剤用であることが好ましい。本発明において、「固形製剤用」とは、チュアブル錠や口腔内崩壊錠等の固形製剤の構成材料としての用途を有するという意味である。
（ＩＩ）固形製剤及びその製造方法
本発明は、上述した乾式造粒物を含む固形製剤を包含する。上述した乾式造粒物を用いて、本発明の固形製剤として、チュアブル錠又は口腔内崩壊錠（以下、「本発明の錠剤」と略す）を製造するには、上記説明した本発明の乾式造粒物を、必要に応じて、結合剤、崩壊剤などの添加剤を追加混合し、圧縮成形すればよい。
圧縮成形には、ロータリー式打錠機、単発打錠機等を用いることができ、その際の打錠圧は、１〜２５ｋＮが好ましく、２〜２０ｋＮがより好ましく、４〜１５ｋＮがさらにより好ましい。また、この範囲であれば、打錠時における臼杵の負担が少なく、さらに打錠時における打錠圧の維持もし易い。
なお、上記圧縮成形に先立ち、乾式造粒物を、流動層乾燥機、棚式乾燥機等を用いた乾燥 ；スクリーンミル、ジェットミル、ハンマーミル、ピンミル等を用いた整粒；振動ふるいを用いた篩過等の錠剤の製造に操作に所望により、付してもよい。
本発明の錠剤は、実質的に、上述した乾式造粒物のみで構成することもできるが、結合剤、崩壊剤などのその他の添加剤を含むこともできる。その他の添加剤を含む場合でも、本発明の錠剤における乾式造粒物の含有量は、錠剤の全量に対して、下限値については約７０質量％以上が好ましく、約８０質量％以上がより好ましく、約９０質量％以上がさらにより好ましい。即ち、本発明の錠剤が乾式造粒物以外の成分を含む場合、乾式造粒物以外の含有量は、錠剤の全量に対して、上限値については約３０質量％以下が好ましく、約２０質量％以下がより好ましく、約１０質量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、実用上十分な成型性及び崩壊性を得ることができる。
なお、本発明の錠剤は乾式造粒物をさらに圧縮成形することにより製造されるため、乾式造粒物の形状と、本発明の錠剤中の乾式造粒物の形状とは、通常、異なる。
結合剤
本発明の錠剤は、結合剤を含むことができる。結合剤は、圧縮時に造粒物を相互に結合させる作用を有するものである。結合剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の不溶性結合剤が挙げられる。中でも、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、及び結晶セルロースが好ましい。
また、結合剤の含有量は、錠剤の全量に対して、下限値については約０．０１質量％以上が好ましく、約０．１質量％以上がより好ましく、約１質量％以上がさらにより好ましい。また、錠剤の全量に対して、上限値については約３０質量％以下が好ましく、約２０質量％以下がより好ましく、約１０質量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、実用上十分な成形性を得ることができる。結合剤は、１ 種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
崩壊剤
本発明の錠剤は、崩壊剤を含むことができる。崩壊剤は、水を含んで膨れる成分、又は水を含んで崩れる成分である。崩壊剤としては、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる 。中でも、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
また、崩壊剤の含有量は、錠剤の全量に対して、下限値については約０．０１質量％以上が好ましく、約０．１質量％以上がより好ましく、約１質量％以上がさらにより好ましい。また、錠剤の全量に対して、上限値については約３０質量％以下が好ましく、約２０質量％以下がより好ましく、約１０質量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、実用上十分な崩壊性を得ることができる。崩壊剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
その他の添加剤
本発明の錠剤は、結合剤、賦形剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、防腐剤等の医薬品又食品の分野で一般的に使用される添加剤を適量含むこともできる。更に、薬物を含むこともでき、添加剤、及び薬物は、それぞれ、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
本発明の錠剤は、その使用目的に応じて錠剤の大きさを適宜調整することができる。
本発明の錠剤の硬度は、例えば、ロードセル式錠剤硬度計（例えば、岡田精工製）を用いて測定することができる。本発明の錠剤の硬度の下限値については、５Ｎ以上であってもよく、１０Ｎ以上であってもよく、２０Ｎ以上であってもよく、３０Ｎ以上であってもよく、４０Ｎ以上であってもよく、５０Ｎ以上であってもよい。また、本発明の錠剤の硬度の上限値については、３００Ｎ以下であってもよく、２５０Ｎ以下であってもよく、２００Ｎ以下であってもよい。
本発明の錠剤の摩損度は、日本薬局方参考情報の「錠剤の摩損度試験法」に従って、摩損度試験器（例えば、富山産業製）を用いて測定してもよい。本発明の錠剤の摩損度の下限値については、摩損度（％）が、−１．０以上であってもよく、−０．５以上であってもよく、−０．１以上であってもよく、−０．０５以上であってもよい。本発明の錠剤の摩損度の上限値については、摩損度（％）が、１．０以下であってもよく、０．５以下であってもよく、０．１以下であってもよく、０．０５以下であってもよい。
使用方法
本発明の乾式造粒物及び錠剤は、医薬品又は食品の分野に適用され得る。特に本発明の錠剤を、医薬品又は食品の分野に適用することで、これらに良好な咀嚼感を付与することができる。
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
（１−１）乾式造粒物の製造（漢方エキス：芍薬甘草湯エキス）
以下に示した、乾式造粒機(フロイント社製)は、型式「TF-LABO」[ロール直径：５０ｍｍ、ロール幅：２４ｍｍ]を用いた。
実施例１
後掲の表１に示す組成に基づき、芍薬甘草湯エキス（アルプス薬品工業製）１００ｇ、合成ケイ酸アルミニウム８．７５ｇ、結晶セルロース２６．２５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ３６．５５ｇ及びタウマチン０．０７５ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム５．２５ｇを加えて全体が均一になるよう混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
実施例２
後掲の表１に示す組成に基づき、芍薬甘草湯エキス（アルプス薬品工業製）１００ｇ、合成ケイ酸アルミニウム７１．５５ｇ及びタウマチン０．０７５ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム５．２５ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
実施例３
後掲の表１に示す組成に基づき、芍薬甘草湯エキス（アルプス薬品工業製）１００ｇ、合成ケイ酸アルミニウム４５．３ｇ、結晶セルロース２６．２５ｇ及びタウマチン０．０７５ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム５．２５ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
実施例４
後掲の表１に示す組成に基づき、芍薬甘草湯エキス（アルプス薬品工業製）１００ｇ、合成ケイ酸アルミニウム８．７５ｇ、結晶セルロース６２．８ｇ及びタウマチン０．０７５ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム５．２５ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５Ｍｐａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
実施例５
後掲の表１に示す組成に基づき、芍薬甘草湯エキス（アルプス薬品工業製）１００ｇ、合成ケイ酸アルミニウム３５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ３６．５５ｇ及びタウマチン０．０７５ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム５．２５ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
実施例６
後掲の表１に示す組成に基づき、芍薬甘草湯エキス（アルプス薬品工業製）１００ｇ、合成ケイ酸アルミニウム８．７５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ６２．８ｇ及びタウマチン０．０７５ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム５．２５ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
比較例１
後掲の表２に示す組成に基づき、芍薬甘草湯エキス（アルプス薬品工業製）１００ｇ、結晶セルロース７１．５５ｇ及びタウマチン０．０７５ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム５．２５ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
比較例２
後掲の表２に示す組成に基づき、芍薬甘草湯エキス（アルプス薬品工業製）１００ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ７１．５５ｇ及びタウマチン０．０７５ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム５．２５ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
比較例３
後掲の表２に示す組成に基づき、芍薬甘草湯エキス（アルプス薬品工業製）１００ｇ、結晶セルロース２６．２５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ４５．３ｇ及びタウマチン０．０７５ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム５．２５ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
比較例４
後掲の表２に示す組成に基づき、芍薬甘草湯エキス（アルプス薬品工業製）１００ｇ、結晶セルロース３５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ３６．５５ｇ及びタウマチン０．０７５ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム５．２５ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５Ｍｐａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
比較例５
後掲の表２に示す組成に基づき、芍薬甘草湯エキス（アルプス薬品工業製）１００ｇ、合成ケイ酸アルミニウム８．７５ｇ、結晶セルロース２６．２５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ３６．５５ｇ及びタウマチン０．０７５ｇを混合した後、更にステアリン酸マグネシウム５．２５ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
（２−１）固形製剤の製造(漢方エキス：芍薬甘草湯エキス)
実施例１〜６で得た乾式造粒物を用い、本発明におけるチュアブル錠を製造した。
実施例７
後掲の表３に示す組成に基づき、実施例１で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物７０．７５ｇにカルメロースカルシウム３．５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０５ｇ及びスクラロース０．３５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．３５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１０ｍｍ、その質量が３８０ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例８
後掲の表３に示す組成に基づき、実施例２で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物７０．７５ｇにカルメロースカルシウム３．５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０５ｇ及びスクラロース０．３５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．３５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１０ｍｍ、その質量が３８０ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例９
後掲の表３に示す組成に基づき、実施例３で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物７０．７５ｇにカルメロースカルシウム３．５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０５ｇ及びスクラロース０．３５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．３５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１０ｍｍ、その質量が３８０ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例１０
後掲の表３に示す組成に基づき、実施例４で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物７０．７５ｇにカルメロースカルシウム３．５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０５ｇ及びスクラロース０．３５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．３５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１０ｍｍ、その質量が３８０ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例１１
後掲の表３に示す組成に基づき、実施例５で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物７０ｇにカルメロースカルシウム３．５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０５ｇ及びスクラロース０．３５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．３５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１０ｍｍ、その質量が３８０ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例１２
後掲の表３に示す組成に基づき、実施例６で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物７０．７５ｇにカルメロースカルシウム３．５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０５ｇ及びスクラロース０．３５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．３５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１０ｍｍ、その質量が３８０ｍｇのチュアブル錠を得た。
（３−１）物性評価
乾式造粒物
＜フレーク形成率＞
乾式造粒物を２分間採取した後、その全量を１２メッシュの篩（目開き：１．４１ｍｍ）にかけて、その篩上に残留する成形体（フレーク）の質量百分率（％）を算出することにより、フレーク形成率測定試験を行った。
固形製剤
＜硬度＞
ロードセル式錠剤硬度計（岡田精工製）を用い、試験数を１０錠とし、その硬度の平均値を算出することにより、硬度測定試験を行った。
＜摩損度＞
日本薬局方参考情報の「錠剤の摩損度試験法」に従って、摩損度試験器（富山産業製）を用いて実施し、錠剤２０錠を、１分間２５回転で４分間回転し、その摩損度を算出することにより、摩損度測定試験を行った。
（４−１）物性評価の試験結果
乾式造粒物
実施例１〜６、及び比較例１〜５の乾式造粒物の組成、並びにフレーク形成率の試験結果を下記の表１及び２に示す。
Figure 0006931884
Figure 0006931884
表１〜２から明らかなように、実施例１〜６では、乾式造粒物のフレーク形成率は、８６〜９３％と高く、８割以上を示した。また、比較例１〜４では、乾式造粒物のフレーク形成率は、２５〜６７％と、極めて低く、比較例５では、流動性が悪く、更に付着性が強いために、フレークの形成が困難[フレーク形成不可]であった。
固形製剤
実施例７〜１２の固形製剤（チュアブル錠）の組成、並びに硬度及び摩損度の試験結果を下記の表３に示す。
Figure 0006931884
表１における実施例１〜６を用いた、表３における実施例７〜１２では、固形製剤（チュアブル錠）における、硬度は３０Ｎ以上（１１１〜２３３Ｎ）、更に摩損度は１．０％未満（−０．０５〜０．０５％)と、非常に良好な値を示した。また、実施例７〜１２から得られた固形製剤(チュアブル錠)を実際に服用してみると、良好な咀嚼感も得ることができた。
（１−２）乾式造粒物の製造（漢方エキス：抑肝散エキス）
以下に示した、乾式造粒機(フロイント社製)は、型式「TF-LABO」[ロール直径：５０ｍｍ、ロール幅：２４ｍｍ]を用いた。
実施例１３
後掲の表４に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、合成ケイ酸アルミニウム１０．５ｇ、結晶セルロース３１．５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ４９．９１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
実施例１４
後掲の表４に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、合成ケイ酸アルミニウム９１．９１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
実施例１５
後掲の表４に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、合成ケイ酸アルミニウム６０．４１ｇ、結晶セルロース３１．５ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
実施例１６
後掲の表４に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４g、合成ケイ酸アルミニウム４２ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ４９．９１ｇ及びタウマチン０．０９g を混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
実施例１７
後掲の表４に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、合成ケイ酸アルミニウム１０．５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ８１．４１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
比較例６
後掲の表５に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、結晶セルロース９１．９１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
比較例７
後掲の表５に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ９１．９１g 及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
比較例８
後掲の表５に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、結晶セルロース３１．５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ６０．４１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
比較例９
後掲の表５に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、結晶セルロース４２ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ４９．９１ｇ及びタウマチン０．０９g を混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
比較例１０
後掲の表５に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、合成ケイ酸アルミニウム１０．５ｇ、結晶セルロース３１．５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ４９．９１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にステアリン酸マグネシウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体（フレーク）を含む乾式造粒物を得た。
（２−２）固形製剤の製造（漢方エキス：抑肝散エキス）
実施例１３〜１７で得た乾式造粒物を用い、本発明におけるチュアブル錠を製造した。
実施例１８
後掲の表６に示す組成に基づき、実施例１３で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１０６．１５ｇにカルメロースカルシウム５．２５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．５８ｇ及びスクラロース０．５１ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．５１ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１０ｍｍ、その質量が３８０ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例１９
後掲の表６に示す組成に基づき、実施例１４で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１０６．１５ｇにカルメロースカルシウム５．２５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．５８ｇ及びスクラロース０．５１ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．５１ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１０ｍｍ、その質量が３８０ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例２０
後掲の表６に示す組成に基づき、実施例１５で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１０６．１５ｇにカルメロースカルシウム５．２５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．５８ｇ及びスクラロース０．５１ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．５１ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機(打錠圧：１０ｋＮ)（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１０ｍｍ、その質量が３８０ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例２１
後掲の表６に示す組成に基づき、実施例１６で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１０６．１５ｇにカルメロースカルシウム５．２５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．５８ｇ及びスクラロース０．５１ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．５１ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１０ｍｍ、その質量が３８０ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例２２
後掲の表６に示す組成に基づき、実施例１７で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１０６．１５ｇにカルメロースカルシウム５．２５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．５８ｇ及びスクラロース０．５１ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．５１ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１０ｍｍ、その質量が３８０ｍｇのチュアブル錠を得た。
（３−２）物性評価
乾式造粒物
＜フレーク形成率＞
乾式造粒物を２分間採取した後、その全量を１２メッシュの篩（目開き：１．４１ｍｍ）にかけて、その篩上に残留する成形体（フレーク）の質量百分率（％）を算出することによりフレーク形成率測定試験を行った。
固形製剤
＜硬度＞
錠剤硬度計（岡田精工製）を用い、試験数は１０錠とし、その硬度の平均値を算出することにより硬度測定試験を行った。
＜摩損度＞
日本薬局方参考情報の「錠剤の摩損度試験法」に従って、摩損度試験器（富山産業製）を用いて、錠剤２０錠を、１分間２５回転で４分間回転し、その摩損度を算出することにより摩損度測定試験を行った。
（４−２）物性評価の試験結果
乾式造粒物
実施例１３〜１７、及び比較例６〜１０の乾式造粒物の組成、並びにフレーク形成率の試験結果を下記の表４及び５に示す。
Figure 0006931884
Figure 0006931884
表４及び５から明らかなように、実施例１３〜１７では、乾式造粒物のフレーク形成率は、８４〜９１％と高く、８割以上を示した。また、比較例６〜９では、乾式造粒物のフレーク形成率は、０．１２〜２３％と、極めて低く、比較例１０では、流動性が悪く、更に付着性が強いために、フレークの形成が困難[フレーク形成不可]であった。
固形製剤
実施例１８〜２２の固形製剤（チュアブル錠）の組成、並びに硬度と摩損度の試験結果を下記の表６に示す。
Figure 0006931884
表６から明らかなように、乾式造粒物のフレーク形成率の高い製剤処方を用いた、実施例１８〜２２では、固形製剤（チュアブル錠）における、硬度は３０Ｎ以上（８０〜１９２Ｎ）、更に摩損度は１．０％以下（０．１１〜０．３２％）と、非常に良好な値を示した。 また、実施例１８〜２２から得られた固形製剤（チュアブル錠）を実際に服用してみると、良好な咀嚼感も得ることができた。
（１−３）乾式造粒物の製造（漢方エキス：抑肝散エキス）
以下に示した、乾式造粒機(フロイント社製)は、型式「TF-LABO」[ロール直径：５０ｍｍ、ロール幅：２４ｍｍ]を用いた。
実施例２３
後掲の表７に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、合成ケイ酸アルミニウム２６ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ７７．９１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
実施例２４
後掲の表７に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、軽質無水ケイ酸２６ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ７７．９１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
実施例２５
後掲の表７に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２６ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ７７．９１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
実施例２６
後掲の表７に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、合成ケイ酸アルミニウム２６ｇ、D−マンニトール７７．９１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
実施例２７
後掲の表７に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、合成ケイ酸アルミニウム２６ｇ、乳糖水和物７７．９１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
実施例２８
後掲の表７に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、合成ケイ酸アルミニウム２６ｇ、イソマル７７．９１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
比較例１１
後掲の表８に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、合成ケイ酸アルミニウム２６ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ７７．９１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にステアリン酸カルシウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
比較例１２
後掲の表８に示す組成に基づき、抑肝散エキス（日本粉末薬品製）１１４ｇ、合成ケイ酸アルミニウム２６ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ７７．９１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にステアリン酸マグネシウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
（２−３）固形製剤の製造（漢方エキス：抑肝散エキス）
実施例２３〜２８で得た乾式造粒物を用い、本発明におけるチュアブル錠を製造した。
実施例２９
後掲の表９に示す組成に基づき、実施例２３で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１６８．２２５ｇにカルメロースカルシウム７．８７５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．３７ｇ及びスクラロース０．７６５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．７６５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１２ｍｍ、その質量が６００ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例３０
後掲の表９に示す組成に基づき、実施例２４で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１６８．２２５ｇにカルメロースカルシウム７．８７５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．３７ｇ及びスクラロース０．７６５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．７６５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１２ｍｍ、その質量が６００ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例３１
後掲の表９に示す組成に基づき、実施例２５で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１６８．２２５ｇにカルメロースカルシウム７．８７５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．３７ｇ及びスクラロース０．７６５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．７６５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１２ｍｍ、その質量が６００ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例３２
後掲の表９に示す組成に基づき、実施例２６で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１６８．２２５ｇにカルメロースカルシウム７．８７５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．３７ｇ及びスクラロース０．７６５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．７６５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１２ｍｍ、その質量が６００ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例３３
後掲の表９に示す組成に基づき、実施例２７で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１６８．２２５ｇにカルメロースカルシウム７．８７５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．３７ｇ及びスクラロース０．７６５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．７６５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１２ｍｍ、その質量が６００ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例３４
後掲の表９に示す組成に基づき、実施例２８で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１６８．２２５ｇにカルメロースカルシウム７．８７５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．３７ｇ及びスクラロース０．７６５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．７６５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１２ｍｍ、その質量が６００ｍｇのチュアブル錠を得た。
（３−３）物性評価
乾式造粒物
＜フレーク形成率＞
乾式造粒物を２分間採取した後、その全量を１２メッシュの篩（目開き：１．４１ｍｍ）にかけて、その篩上に残留する成形体（フレーク）の質量百分率（％）を算出することによりフレーク形成率測定試験を行った。
固形製剤
＜硬度＞
錠剤硬度計（岡田精工製）を用い、試験数は１０錠とし、その硬度の平均値を算出することにより硬度測定試験を行った。
＜摩損度＞
日本薬局方参考情報の「錠剤の摩損度試験法」に従って、摩損度試験器（富山産業製）を用いて、錠剤２０錠を、１分間２５回転で４分間回転し、その摩損度を算出することにより摩損度測定試験を行った。
（４−３）物性評価の試験結果
乾式造粒物
実施例２３〜２８、及び比較例１１〜１２の乾式造粒物の組成、並びにフレーク形成率の試験結果を下記の表７及び８に示す。
Figure 0006931884
Figure 0006931884
表７及び８から明らかなように、実施例２３〜２８では、乾式造粒物のフレーク形成率は、８８〜９１％と高く、８割以上を示した。また、比較例１１〜１２では、流動性が悪く、更に付着性が強いために、フレークの形成が困難[フレーク形成不可]であった。
固形製剤
実施例２９〜３４の固形製剤（チュアブル錠）の組成、並びに硬度と摩損度の試験結果を下記の表９に示す。
Figure 0006931884
表９から明らかなように、乾式造粒物のフレーク形成率の高い製剤処方を用いた、実施例２９〜３４では、固形製剤（チュアブル錠）における、硬度は３０Ｎ以上（４４〜１４２Ｎ）、更に摩損度は１．０％以下（-０．０９〜０．７７％）と、非常に良好な値を示した。また、実施例２９〜３４から得られた固形製剤（チュアブル錠）を実際に服用してみると、良好な咀嚼感も得ることができた。
（１−４）乾式造粒物の製造（漢方エキス：芍薬甘草湯エキス、補中益気湯エキス、及び当帰芍薬散エキス）
以下に示した、乾式造粒機(フロイント社製)は、型式「TF-LABO」[ロール直径：５０ｍｍ、ロール幅：２４ｍｍ]を用いた。
実施例３５
後掲の表１０に示す組成に基づき、芍薬甘草湯エキス（アルプス薬品工業製）８０ｇ、合成ケイ酸アルミニウム３４．５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ１０３．４１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
実施例３６
後掲の表１０に示す組成に基づき、芍薬甘草湯エキス（アルプス薬品工業製）８０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３４．５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ１０３．４１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
実施例３７
後掲の表１０に示す組成に基づき、芍薬甘草湯エキス（アルプス薬品工業製）８０ｇ、軽質無水ケイ酸３４．５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ１０３．４１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
実施例３８
後掲の表１０に示す組成に基づき、補中益気湯（日本粉末薬品製）１６６．８ｇ、合成ケイ酸アルミニウム１２．９ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ３８．２１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
実施例３９
後掲の表１０に示す組成に基づき、補中益気湯（日本粉末薬品製）１６６．８ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１２．９ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ３８．２１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
実施例４０
後掲の表１０に示す組成に基づき、補中益気湯（日本粉末薬品製）１６６．８ｇ、軽質無水ケイ酸１２．９ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ３８．２１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
実施例４１
後掲の表１０に示す組成に基づき、当帰芍薬散エキス（アルプス薬品工業製）１５０ｇ、合成ケイ酸アルミニウム１７ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ５０．９１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
実施例４２
後掲の表１０に示す組成に基づき、当帰芍薬散エキス（アルプス薬品工業製）１５０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１７ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ５０．９１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
実施例４３
後掲の表１０に示す組成に基づき、当帰芍薬散エキス（アルプス薬品工業製）１５０ｇ、軽質無水ケイ酸１７ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ５０．９１ｇ及びタウマチン０．０９ｇを混合した後、更にフマル酸ステアリルナトリウム６．３ｇを加えて混合し、乾式造粒機（ロール圧縮圧：５ＭＰａ、ロール回転速度：２ｒｐｍ、フィードスクリュー回転速度：４０ｒｐｍ）（フロイント社製）で、成形体(フレーク)を含む乾式造粒物を得た。
（２−４）固形製剤の製造（漢方エキス：芍薬甘草湯エキス、補中益気湯エキス、及び当帰芍薬散エキス）
実施例３５〜４３で得た乾式造粒物を用い、本発明におけるチュアブル錠を製造した。
実施例４４
後掲の表１１に示す組成に基づき、実施例３５で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１６８．２２５ｇにカルメロースカルシウム７．８７５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．３７ｇ及びスクラロース０．７６５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．７６５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１２ｍｍ、その質量が６００ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例４５
後掲の表１１に示す組成に基づき、実施例３６で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１６８．２２５ｇにカルメロースカルシウム７．８７５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．３７ｇ及びスクラロース０．７６５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．７６５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１２ｍｍ、その質量が６００ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例４６
後掲の表１１に示す組成に基づき、実施例３７で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１６８．２２５ｇにカルメロースカルシウム７．８７５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．３７ｇ及びスクラロース０．７６５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．７６５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１２ｍｍ、その質量が６００ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例４７
後掲の表１１に示す組成に基づき、実施例３８で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１６８．２２５ｇにカルメロースカルシウム７．８７５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．３７ｇ及びスクラロース０．７６５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．７６５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１２ｍｍ、その質量が６００ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例４８
後掲の表１１に示す組成に基づき、実施例３９で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１６８．２２５ｇにカルメロースカルシウム７．８７５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．３７ｇ及びスクラロース０．７６５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．７６５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１２ｍｍ、その質量が６００ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例４９
後掲の表１１に示す組成に基づき、実施例４０で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１６８．２２５ｇにカルメロースカルシウム７．８７５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．３７ｇ及びスクラロース０．７６５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．７６５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１２ｍｍ、その質量が６００ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例５０
後掲の表１１に示す組成に基づき、実施例４１で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１６８．２２５ｇにカルメロースカルシウム７．８７５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．３７ｇ及びスクラロース０．７６５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．７６５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１２ｍｍ、その質量が６００ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例５１
後掲の表１１に示す組成に基づき、実施例４２で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１６８．２２５ｇにカルメロースカルシウム７．８７５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．３７ｇ及びスクラロース０．７６５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．７６５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１２ｍｍ、その質量が６００ｍｇのチュアブル錠を得た。
実施例５２
後掲の表１１に示す組成に基づき、実施例４３で得た乾式造粒物を、オシレーター式整粒機（スクリーンサイズ：０．８ｍｍ）（フロイント社製）で整粒した後、その整粒物１６８．２２５ｇにカルメロースカルシウム７．８７５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．３７ｇ及びスクラロース０．７６５ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム０．７６５ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（打錠圧：１０ｋＮ）（菊水製作所製）で打錠を行い、１錠の直径が１２ｍｍ、その質量が６００ｍｇのチュアブル錠を得た。
（３−４）物性評価
乾式造粒物
＜フレーク形成率＞
乾式造粒物を２分間採取した後、その全量を１２メッシュの篩（目開き：１．４１ｍｍ）にかけて、その篩上に残留する成形体（フレーク）の質量百分率（％）を算出することによりフレーク形成率測定試験を行った。
固形製剤
＜硬度＞
錠剤硬度計（岡田精工製）を用い、試験数は１０錠とし、その硬度の平均値を算出することにより硬度測定試験を行った。
＜摩損度＞
日本薬局方参考情報の「錠剤の摩損度試験法」に従って、摩損度試験器（富山産業製）を用いて、錠剤２０錠を、１分間２５回転で４分間回転し、その摩損度を算出することにより摩損度測定試験を行った。
（４−４）物性評価の試験結果
乾式造粒物
実施例３５〜４３の乾式造粒物の組成、並びにフレーク形成率の試験結果を下記の表１０に示す。
Figure 0006931884
表１０から明らかなように、実施例３５〜４０では、乾式造粒物のフレーク形成率は、８０％〜９１%と高く、８割以上を示した。
固形製剤
実施例４４〜５２の固形製剤（チュアブル錠）の組成、並びに硬度と摩損度の試験結果を下記の表１１に示す。
Figure 0006931884
表１１から明らかなように、乾式造粒物のフレーク形成率の高い製剤処方を用いた、実施例４４〜５２では、固形製剤（チュアブル錠）における、硬度は３０Ｎ以上（３７〜１２２Ｎ）、更に摩損度は１．０％以下（-０．１４〜０．４９％）と、非常に良好な値を示した。また、実施例４４〜５２から得られた固形製剤（チュアブル錠）を実際に服用してみると、良好な咀嚼感も得ることができた。
本発明による、乾式造粒法を用いた、乾式造粒物、並びにそれを核とする固形製剤の製造方法は、吸湿性薬物、具体的には生薬エキス及び/又は漢方エキスを配合したチュアブル錠、更には口腔内崩壊錠の工業的な大規模生産を可能とする。また、本技術を用いることで、医薬品のみならず、食品にも利用可能である。

Claims (11)

  1. （Ａ）生薬エキス、及び/又は漢方エキス、（Ｂ）ケイ酸化合物並びに（Ｃ）ジカルボン酸高級アルコールモノエステル又はその塩を含有する乾式造粒物を含み、チュアブル錠、又は口腔内崩壊錠の形態である固形製剤。
  2. さらに、結合剤、及び／又は崩壊剤を含有する請求項１に記載の固形製剤。
  3. 結合剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、及び結晶セルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項２に記載の固形製剤。
  4. 崩壊剤がクロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項２又は３に記載の固形製剤。
  5. （Ｂ）ケイ酸化合物が、乾式造粒物全体に対して、１質量％〜９０質量％である請求項１〜４の何れかに記載の固形製剤。
  6. （Ｃ）ジカルボン酸高級アルコールモノエステル又はその塩が、乾式造粒物全体に対して、０．１質量％〜９質量％である請求項１〜５の何れかに記載の固形製剤。
  7. さらに、賦形剤を含む請求項１〜６の何れかに記載の固形製剤。
  8. 賦形剤が糖類、糖アルコール類、及びセルロース類からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項７に記載の固形製剤。
  9. （Ｂ）ケイ酸化合物が合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、（Ｃ）ジカルボン酸高級アルコールモノエステルの塩がフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項１〜８の何れかに記載の固形製剤。
  10. （Ａ）請求項１に記載の乾式造粒物、又は
    （Ｂ）請求項１に記載の乾式造粒物及び添加剤を含む混合物を圧縮成形する工程を含有する、請求項１に記載の固形製剤の製造方法。
  11. 添加剤が、結合剤、及び／又は崩壊剤である請求項１０に記載の製造方法。
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