CN104367563A - 一种含有灰树花的片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有灰树花的片剂，主要由重量份以下成份组成：灰树花多糖500份，交联聚维酮 40-60份，共聚维酮S630 10-30份，二氧化硅 5-10份，润滑剂 5-10份，胃溶型包衣预混剂 25-50份。本发明结合原料药性质，筛选与其相容性良好的聚维酮系列辅料；同时对压片室进行特殊控制，取得了意想不到的效果，显著提高了片芯的成型性及收率，及在贮存期间的稳定性；总体工艺简单、成品收率高，宜于规模化生产，有较大的应用价值。

Description

一种含有灰树花的片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有灰树花的片剂及其制备方法。

背景技术

灰树花(Grifolafrondosa(Fr)S.F.Gray)又名栗蘑、贝叶多孔菌，日本称之为“舞茸”；分类学上属担子菌纲，多孔菌科，是一种药、食兼用的珍稀食用菌。其口味鲜美，营养丰富，含有众多活性物质。灰树花多糖就是最主要的一类活性成分，可作为生物反应调节剂(BRM)。灰树花多糖具有增免疫功能、抑制肿瘤、抗HIV病毒、稳定血压、降低血糖、改善脂肪代谢等广泛的生理活性。

灰树花的化学成分主要分离自灰树花的子实体或菌丝体，主要有细胞壁的多糖、蛋白质或肽类、脂类等。其中的多糖主要为杂多糖，其单糖种类有葡萄糖、半乳糖、甘露糖、木糖等，以D-葡萄糖为主。

灰树花除了本身的抗肿瘤作用，还能降低肿瘤患者化疗后的不良反应和增强常规化疗药物的抗肿瘤作用。因此，灰树花有望作为临床的抗肿瘤药物，还可作为常规化疗的辅助药物，具有广阔的应用前景。此外，由于灰树花具有的免疫调节、降血糖、抗高血脂等作用，国外以MD-组分和SX-组分为主要成分的相关产品已经投入市场，国内也有相关的产品问世，灰树花保健品存在着巨大的市场潜力。目前在我国已上市销售的灰树花制剂只有胶囊剂；在临床中应用最为广泛；规格为0.25g。

如现有技术中，宋明侠(2009)，《灰树花多糖口含片的制备》中公开了如下一种灰树花多糖口含片的制备方法：一、配方(以1000粒计)：灰树花粗多糖100g，蔗糖80g，甘露醇150g，聚维酮(PVPK30)10g，硬脂酸镁2g。二、制备工艺：按处方将所有物料即灰树花与其他辅料,包括甘露醇、蔗糖、PVPK30等量递加混合均匀后,干法制粒,加入硬酯酸镁作为润滑剂,混匀,测定颗粒含量后7～8kg压片,即得灰树花口含片。

但是由于灰树花原料吸湿性严重，环境湿度需要控制在45％以下。经试验证明，灰树花片在放置过程中溶出度易降低，批间差异大，降低了本品的质量水平。目前，灰树花片仍未进入商业化大生产，本品可采用的制备工艺为粉末直压及干法制粒，但因灰树花原料吸湿严重、可压性差；导致样品批间差异较大，质量保证存在风险。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术工艺过程中灰树花吸湿快、可压性差、及贮存期间溶出度不合格、不满足药品的质量要求等问题的技术缺陷，提供一种制剂性质稳定的灰树花口服制剂，同时提供一种制备此性质稳定制剂的简单、可控的工艺，以适合工艺化大生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了一种含有灰树花的片剂，由重量份以下成分组成：灰树花多糖500份，交联聚维酮(Crospovidone)40-60份，共聚维酮S630(PVP/VA型号S630)10-30份，二氧化硅5-10份，润滑剂5-10份，胃溶型包衣预混剂25-50份。

本发明添加交联聚维酮和共聚维酮，使灰树花片剂具有更好的粘结性和表面成膜态，结合到灰树花多糖本身的特性，再加入二氧化硅，在压制过程中使灰树花片表面形成不易受潮的薄层，使制得的片剂能够更好的防潮，保证灰树花片可以长期稳定储存而不受潮变质。

进一步，还可以包含羟丙基甲基纤维素和/或羟丙基纤维素，作为粘合剂/崩解剂等使用。

进一步，所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯的一种或多种。优选的至少包含硬脂酸镁，硬脂酸镁和二氧化硅共同使用可以增加片剂表面的润滑性，保证片剂在压制过程中更容易脱模，而且成品的片剂由于表面在脱模时附着的硬脂酸镁和二氧化硅的作用，可以进一步的改善片剂的防潮能力。

进一步，灰树花多糖重量份为5-500份，根据使用需要进行调整。本发明中还可以使用灰树花代替灰树花多糖，也可以将两者混合使用，保证其用量符合本发明中规定的用量比例即可。

本发明还可以添加稀释剂等药理学上可以接受的其他助剂。所述稀释剂可以是硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、甘露醇和蔗糖一种或多种，主要解决因设备等因素导致片剂可压性差等情况，所列稀释剂质量稳定、不干扰本品的测定。

同时，本发明还提供了一种制备上述灰树花片的方法，包括以下步骤：

(1)称取灰树花多糖、粘合剂、崩解剂、助流剂，过40-100目筛，得混合粉末；(2)将步骤1所得混合物粉末，干法制粒，加入润滑剂混匀，得到颗粒料；(3)将步骤2所得颗粒料压片，包衣，包装，即得灰树花片。

进一步，步骤(1)过筛目数为40#、60#、80#、100#四种之一；主要保证原料药的均匀分散、颗粒粒径分布均匀，原料的颗粒分布均匀可以有效的提升压制片剂的密实性，也同时提高片剂在储存过程的稳定性。

进一步，步骤(1)中所述粘合剂为聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素的一种或多种。

进一步，步骤(1)中所述崩解剂为交联聚维酮、羟丙基纤维素一种或多种。粘合剂和崩解剂选用时至少同时包含交联聚维酮和共聚维酮，交联聚维酮和共聚维酮混合使用是实现本发明的关键，如果仅仅是单独使用其中任意一种则会影响片剂的防潮能力，不能有效实现防潮作用。

进一步，步骤(1)中所述助流剂为二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉一种或多种。助流剂中应当至少包含二氧化硅。二氧化硅作为助流剂，在改善片剂原料的可以压性的同时，还可以起到改善片剂表面防潮能力的作用。

进一步，步骤(2)中所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯的一种或多种。优选的至少包含硬脂酸镁，硬脂酸镁和二氧化硅共同使用可以增加片剂表面的润滑性，保证片剂在压制过程中更容易脱模，而且成品的片剂由于表面在脱模时附着的硬脂酸镁和二氧化硅的作用，可以进一步的改善片剂的防潮能力。

进一步，步骤(3)压片环境湿度＜45％。优选的，压片室增加独立的空气循环体统，保证湿度达到要求。灰树花片剂十分容易吸潮，尤其是在制备过程中原料吸潮可能会使片剂的中间吸潮，如果片剂在制备过程中已经受潮影响，那么在储存过程中内部的容易崩解破坏，就无法长期稳定储存。

进一步，步骤(2)所得到的颗粒料不限制大小或目数。既包括80目以上的颗粒料，也包括80目以下的颗粒料。

进一步，步骤(3)的包装形式为口服固体药用聚乙烯瓶，包装规格为15片/瓶、30片/瓶、60片/瓶。

本发明根据灰树花对水分敏感特性，采用干法制粒，避免在湿颗粒在制备、干燥及放置过程中出现溶解情况、确保了产品的质量。同时利用辅料/助剂的特性，将其结合后有效的发挥出防潮作用，保证了灰树花片剂的长期稳定储存的可能性。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

1、普通的添加填充剂、润滑剂、崩解剂等混匀制备的样品，片芯成型性差，脆碎度不合格，包衣过程中易裂片、掉粉等情况；溶出行为与参比制剂不一致；本申请工艺结合原料药性质，筛选与其相容性良好的聚维酮系列辅料；同时对压片室进行特殊控制，取得了意想不到的效果，显著提高了片芯的成型性及收率，及在贮存期间的稳定性。

2、工艺简单、解决了大量人力、物力。

3、按发明工艺制备的样品，达到与参比制剂基本一致的溶出度，确保灰树花片溶出行为的一致性以及生物疗效。

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。

本发明所述各种原料均为符合中国药典规定的相关原料/辅料/助剂，本领域技术人员可以理解其使用限制应符合药典相关规定，不得理解为其它与药典相冲突的释义。

实施例1

精确称取：灰树花多糖500g，交联聚维酮40g，硬脂酸镁5g，胃溶型包衣预混剂25g。将灰树花多糖和交联聚维酮粉碎，过80目筛，混合干法制粒，得到颗粒料；加入已称取好的硬脂酸镁，混匀；然后，在环境湿度小于45％条件下依次：压片，包衣，分装，得灰树花片1000粒。

实施例2

精确称取：灰树花500g，交联聚维酮60g，硬脂酸镁5g，二氧化硅5g，胃溶型包衣预混剂25g。将灰树花多糖、交联聚维酮和二氧化硅粉碎，过80目筛，混合干法制粒，得到颗粒料；加入已称取好的硬脂酸镁，混匀；然后，在环境湿度小于45％条件下依次：压片，包衣，分装，得灰树花片1000粒。

实施例3

精确称取：灰树花500g，共聚维酮S63040g，交联聚维酮60g，硬脂酸镁5g，二氧化硅5g，硬脂富马酸钠5g，胃溶型包衣预混剂35g。将灰树花多糖、交联聚维酮、共聚维酮S630、二氧化硅、硬脂富马酸钠粉碎，过80目筛，混合干法制粒，得到颗粒料；加入已称取好的硬脂酸镁，混匀；然后，在环境湿度小于45％条件下依次：压片，包衣，分装，得灰树花片1000粒。

实施例4

精确称取：灰树花多糖500g，共聚维酮S63060g，交联聚维酮60g，硬脂酸镁5g，二氧化硅5g，山嵛酸甘油酯5g，胃溶型包衣预混剂50g。将灰树花多糖、共聚维酮S630、二氧化硅、山嵛酸甘油酯粉碎，过100目筛，混合干法制粒，得到颗粒料；加入已称取好的硬脂酸镁，混匀；然后，在环境湿度小于45％条件下依次：压片，包衣，分装，得灰树花片1000粒。

实施例5

精确称取：灰树花多糖500g，共聚维酮S630 60g，交联聚维酮60g，硬脂酸镁5g，二氧化硅5g，胃溶型包衣预混剂35g。将灰树花多糖、交联聚维酮、共聚维酮S630、二氧化硅粉碎，过100目筛，混合干法制粒，得到颗粒料；加入已称取好的硬脂酸镁，混匀；然后，在环境湿度小于45％条件下依次：压片，包衣，分装，得灰树花片1000粒。

实施例6

精确称取：灰树花多糖5g，共聚维酮S63030g，交联聚维酮50g，硬脂酸镁5g，二氧化硅5g，胃溶型包衣预混剂35g。将灰树花多糖、交联聚维酮、共聚维酮S630、二氧化硅粉碎，过80目筛，混合干法制粒，得到颗粒料；加入已称取好的硬脂酸镁，混匀；然后，在环境湿度小于45％条件下依次：压片，包衣，分装，得灰树花片1000粒。

实施例7

精确称取：灰树花多糖50g，共聚维酮S630 30g，交联聚维酮50g，硬脂酸镁5g，二氧化硅5g，胃溶型包衣预混剂35g。

将60％已称取的交联聚维酮(30g)，全部的灰树花多糖、共聚维酮S630和二氧化硅，粉碎，过80目筛，混合干法制粒，得到颗粒料；加入已称取好的硬脂酸镁、40％已称取的交联聚维酮(20g)，混匀；然后，在环境湿度小于45％条件下依次：压片，包衣，分装，得灰树花片1000粒。

实施例8

将本申请处方、工艺所得样品、参比制剂(胶囊剂)进行影响因素高湿92.5％包衣片10天、瓶装片的质量对比。其溶出度检测项参照溶出度检查法(中国药典2010版二部附录XC测定)，结果见表1。

表1采用本发明技术方案制备样品与市售样品质量对比

结果表明：采用本发明技术方案制备样品，能够解决因采用相对不稳定的制粒、包装方式导致水分增加而引起溶出降低，影响产品疗效等安全性问题，从而达到与参比制剂同样的稳定性及疗效。

实施例9

由于灰树花片在胃内崩解较缓，灰树花在胃内的吸收主要与其溶解性有关，故溶出度将会影响药物的生物利用度。为此我们对本发明技术方案制剂样品与参比制剂进行溶出行为一致性比较(相似因子f2>50)，结果见表2.

溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，经60min，取溶液10ml滤过，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010版二部附录IV A测定)。在620nm处进行测定。

表2溶出行为比较试验

结果表明：采用本发明技术方案制备样品，溶出度均能达到限度要求(>80％)；且相似因子f2均>50，确保了灰树花片与参比制剂溶出行为的一致性以及生物疗效。

Claims (9)

1.一种含有灰树花的片剂，主要由重量份以下成份组成：灰树花多糖500份，交联聚维酮  40-60份，共聚维酮S630  10-30份，二氧化硅  5-10份，润滑剂  5-10份，胃溶型包衣预混剂  25-50份。

2.如权利要求1所述含有灰树花的片剂，其特征在于，还添加了药理学上可以接受的其他助剂。

3.如权利要求2所述含有灰树花的片剂，其特征在于，还添加了粘合剂和/或崩解剂。

4.一种制备上述含有灰树花的片剂的方法，包括以下步骤：（1）称取灰树花多糖、崩解剂、粘合剂和助流剂、稀释剂，过40-100目筛，得混合粉末；（2）将步骤1所得混合物粉末，干法制粒，加入润滑剂混均，得到颗粒料；（3）将步骤2所得颗粒料压片，包衣，包装，即得灰树花片。

5.如权利要求4所述制备含有灰树花的片剂的方法，其特征在于，步骤（1）中过筛目数：包括40#、60#、80#和100#四种之一。

6.如权利要求4所述制备含有灰树花的片剂的方法，其特征在于，步骤（2）中所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯的一种或多种。

7.如权利要求4所述制备含有灰树花的片剂的方法，其特征在于，步骤（3）压片环境湿度＜45%。

8.如权利要求4所述制备含有灰树花的片剂的方法，其特性在于：所述步骤（3）的压片环境湿度<45%，通过在压片室增加独立的空气循环系统，保证湿度达到要求。

9.如权利要求4所述制备含有灰树花的片剂的方法，其特性在于：所述步骤（3）的包装形式为口服固体药用聚乙烯瓶。