CN106063788B - 连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备缓解或/和治疗呕吐药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备缓解或/和治疗呕吐药物中的新应用。试验证明，连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物缓解或治疗呕吐的疗效显著，见效快、毒副作用小、是一种安全、高效、稳定、制备工艺简单的治疗连呕吐药物，适于工业化生产，易于推广。本发明为预防和治疗呕吐及其并发症提供了一种新的药物来源。

Description

连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备缓解 或/和治疗呕吐药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药领域，涉及一种治疗呕吐的药物，特别涉及一种中药连翘及连翘叶提取成分在缓解或/和治疗呕吐药物中的应用。

背景技术

呕吐是涉及外周与中枢神经系统的一种防御性反应，是因横隔膜及腹肌等的强烈共同收缩，使胃内物质经由食道、口腔反射性排出体外的现象，呕吐可以把胃内的有害物质排出。许多因素可引起恶心、呕吐，如迷路刺激，外科手术后，内脏器官疼痛，妊娠，前庭刺激等。目前治疗癌症的重要手段化疗与放疗导致强烈恶心、呕吐，不仅影响肿瘤患者的食欲和消化，还可引起机体电解质和酸碱平衡紊乱而衰竭，且一般的抗呕吐药难以奏效，严重的恶心呕吐会影响进食和正常消化液丢失，不仅使病人的生活质量明显下降，产生焦虑！沮丧等情绪，甚至可以引起机体水电解质平衡紊乱或酸碱中毒等问题。因此，如何解决这一问题成为各国研究的焦点。

目前常用的抗呕吐药有:Hl受体阻断剂，如苯海拉明、茶苯海明、安其敏等，此类药物主要是阻断HI受体而发挥抗呕吐作用，对前庭功能有抑制作用，故对晕动病效果较好，但容易引起嗜睡的副作用，对急性呕吐效果也较差，临床仅对其作为抗晕动病止吐剂使用。M受体拮抗剂，如东莨菪碱，与抑制前庭功能和胃肠蠕动有关，主要用于晕动呕吐，也有用于术后止吐，但效果较5-HT₃拮抗剂差。DA受体阻断剂，如吩噻嗪类和胃复安，DA受体阻断药主要是通过阻断中枢的DA受体进而抑制CTZ，大剂量时直接抑制呕吐中枢而发挥止吐作用，对整个中枢的抑制作用较广泛，容易引起嗜睡等副作用，临床一般用其作为抗精神病药使用，很少用作止吐剂。胃复安也通过阻断DA受体而抑制CTZ而发挥止吐作用，此外还能促进胃蠕动，加强胃内容物的排空，改善胃功能，止吐效果较好。但它在阻断DA受体的同时使胆碱能神经功能相对增强，易引起锥体外系症状。5-HT₃受体拮抗剂，本品的问世是急性呕吐(特别是肿瘤化疗呕吐)患者的福音，本类药物有多拉司琼、昂丹司琼、格拉司琼和托烷司琼等。本品首先用于化疗止吐，以后发现对放疗和手术后所致的呕吐也有效。其耐受范围广，副作用小，对急性呕吐有明显疗效，但是有研究发现5-HT₃受体拮抗剂对延迟性呕吐疗效差。NK₁受体拮抗剂，近来有研究表明，NK₁受体在急性呕吐发生中起重要作用，非肤类NK₁受体拮抗剂有广泛的止呕作用，RG203O40对顺铂、环磷酞胺、全身高剂量的X射线、吐根制剂、吗啡、硫酸铜所致的呕吐有效。另一NK₁受体拮抗剂CP－99，994也显示了相似的广泛止吐作用，包括对阿片受体激动剂咯哌丁胺所致呕吐。NK₁受体拮抗剂不仅对顺铂所致的急性呕吐有效，而且对延迟性呕吐也有效。包括以前对雪貂的研究也发现CP-99，994对急性和延迟性呕吐均有效。

连翘是中药临床常用传统药物之一，应用广泛，用量巨大，它具有清热"解毒"消肿散结"清除自由基的功能，临床上常与其他的中草药制成配方，用于各类呕吐治疗。发明者经过艰苦探索，制备提取了其中活性单体化合物连翘苷，并经化学合成，制备了相应的衍生物，进行了一系列的药理活性研究，发现连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物具有抑制呕吐作用，为呕吐患者开辟了新的治疗途经。

本发明人通过大量的现代科学研究，采用先进的分离纯化技术从连翘及连翘叶中提取其治疗呕吐的有效成分连翘苷，并经进一步研究合成制备了连翘苷衍生物。可以为呕吐患者提供一种高效低毒的药物。

发明内容

本发明的首要目的是针对现有抗呕吐药物在应用中存在的技术问题，提供连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物(连翘苷/连翘脂素)缓解或/和治疗呕吐的性能和功效，并提供连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素的抗呕吐的药用用途，即在治疗、调理和缓解呕吐的药物中的新应用。

为实现上述目的，本发明一方面提供一种连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物在制备缓解或/和治疗呕吐药物中的应用。

在筛选具有治疗呕吐作用的天然活性成分的过程中，发明人发现连翘的化学成分中连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素具有强烈的抑制呕吐的作用。

其中，所述药物由连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物和药学上可接受的载体组成。

特别是，所述连翘苷衍生物选择连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物。

特别是，所述连翘苷衍生物包括33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(33-Hydroxyphillygenin-8-O-β-D-glucuronide)、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(9-Hydroxyphillygenin-8-O-β-D-glucuronide)、33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(33,34-Methylenedioxy phillygenin-8-O-β-D-glucuronide)、连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯((2R,3R,4R,5S)-methyl6-(5-((1R,4S)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)hexahydrofuro[3,4-c]furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3,4,5-trihydroxyte trahydro-2H-pyran-2-carboxylate)、连翘脂素葡萄糖醛酸钠(sodium(2R,3R,4R,5S)-6-(5-((1R,4S)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)hexahydrofuro[3,4-c]furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylate)、连翘脂素葡萄糖醛酸钾(potassium(2R,3R,4R,5S)-6-(5-((1R,4S)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)hexahydrofuro[3,4-c]furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylate)、连翘脂素葡萄糖醛酸((2R,3R,4R,5S)-6-(5-((1R,4S)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)hexahydrofuro[3,4-c]furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylicacid)；优选为33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠或连翘脂素葡萄糖醛酸钾。

特别是，所述连翘苷与连翘脂素组合物中连翘苷与连翘脂素的重量份配比为2～98：2～98；优选为2-10:90-98；进一步优选为80:20或20:80，进一步优选为90:10或10:90，更进一步优选为98:2或2:98；再进一步优选为98:2。

其中，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％；连翘苷与连翘脂素的组合物含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％。

特别是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物含量为1％～98％；优选为30～80％；连翘苷与连翘脂素的组合物含量为1％～98％；优选为30～80％。

特别是，药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》(Handbook ofPharmaceutical excipients，第2版，由A.Wade和P.J.Weller编辑；AmericanPharmaceutical Association出版，Washington and The Pharmaceutical Press，London，1994)等工具书中找到。

尤其是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防腐剂、矫味剂、香料等；

其中，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂形式存在。

特别是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％；连翘苷与连翘脂素组合物含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％。

本发明另一方面提供连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物的抗呕吐用途。

本发明再一方面提供一种含有连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物的缓解或/和治疗呕吐疾病的药物。

其中，所述连翘苷衍生物选择连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物。

特别是，所述连翘苷衍生物包括33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠、连翘脂素葡萄糖醛酸钾、连翘脂素葡萄糖醛酸；优选为33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠或连翘脂素葡萄糖醛酸钾。

特别是，所述连翘苷与连翘脂素组合物中连翘苷与连翘脂素的重量份配比为2～98：2～98；优选为2-10:90-98；进一步优选为80:20或20:80，进一步优选为90:10或10:90，更进一步优选为98:2或2:98；再进一步优选为98:2。

特别是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％；连翘苷与连翘脂素的组合物含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％。

尤其是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量≥1％，优选为1％～98％；优选为30～80％，更进一步优选为60％；连翘苷与连翘脂素的组合物含量≥1％，优选为1％～98％；优选为30～80％，更进一步优选为60％。

特别是，所述连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物的重量与所述药物的总重量之比为0.01-10：100，优选为0.1～10：100，进一步优选为1～10：100。

其中，所述连翘苷/连翘脂素组合物以连翘苷和连翘脂素单体组成、或采用溶剂加热提取方法制备而成的连翘脂素-连翘苷提取组合物，或连翘脂素和连翘苷与环糊精或环糊精的衍生物组合而成连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物。

特别是，所述连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物选择连翘脂素和连翘苷与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物相混合而成的混合物，或连翘脂素和连翘苷与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物经物理、化学方法处理形成的复合物。

其中，所述连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物中连翘苷和连翘脂素重量与环糊精或环糊精的衍生物的重量之比为1：1-50。

特别是，所述环糊精为α-或β-、γ-环糊精；所述环糊精衍生物为羟乙基-环糊精、2,6-二甲基-环糊精、2,3,6-三甲基-环糊精、2,6-二乙基-环糊精、2,3,6-三乙基-环糊精、麦芽糖基-环糊精或磺丁醚β-环糊精、对甲基苯磺酰氯(p-TsCl)取代的β-环糊精、6-位取代的β-CD对甲基苯磺酸酯(β-环糊精-6-OTs)、2-氧羟丙基-β-环糊精、2-位单取代的对甲基苯磺酸酯(β-环糊精-2-OTs)、β-环糊精对甲基苯磺酸酯(Tosyl-β-CD)、β-环糊精的星形大分子PCL-(Tos)7-β-CD。

特别是，所述药物中还包括吴茱萸提取物、生姜提取物、砂仁提取物、白豆蔻提取物、草豆蔻提取物、高良姜提取物、竹茹提取物、芦根提取物提取物，半夏提取物、丁香提取物、旋覆花提取物、枇杷叶提取物、柿蒂提取物、刀豆提取物、代赭石提取物、藿香提取物、沉香提取物、紫苏提取物、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物。

与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：

1、本发明对已知化合物连翘苷、连翘脂素发掘了新的药用价值，将其用于缓解、治疗呕吐，并可制备成缓解或/和治疗呕吐的药物，从而为连翘及连翘叶药材的应用开拓了一个新的领域。

2、本发明的系列试验研究证明连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物具有显著的缓解、治疗呕吐的功效。

3、本发明的连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物药理作用强，用于缓解、调理、抑制和治疗呕吐的功效显著，见效快、毒副作用小、安全性好，能够长期服用，具有良好的药用前景。

4、本发明的产品原料来源丰富、价廉、临床使用安全，制备工艺简单，可制成各种剂型，且服量小，使用方便，因此易于推广。

5、本发明既可采用单一成分的连翘苷、连翘苷衍生物活性成分、连翘苷与连翘脂素组合物制备缓解和治疗呕吐的药物，又可采用连翘苷、连翘苷衍生物与其它活性成分(例如与吴茱萸提取物、生姜提取物、砂仁提取物、白豆蔻提取物、草豆蔻提取物、高良姜提取物、竹茹提取物、芦根提取物提取物，半夏提取物、丁香提取物、旋覆花提取物、枇杷叶提取物、柿蒂提取物、刀豆提取物、代赭石提取物、藿香提取物、沉香提取物、紫苏提取物、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物。)共同组方，制备治疗呕吐的复方药物。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步描述本发明所述配方的有益效果，这些实施例包括了本发明的连翘苷、连翘苷衍生物的胶囊、片剂、软胶囊剂的药效学试验。这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的配方思路、用途范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

本发明中所述连翘苷衍生物33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷与专利申请(申请号：201510319303.4，优先权号：201510164294.6)中所述连翘苷衍生物相同；连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠、连翘脂素葡萄糖醛酸钾、连翘脂素葡萄糖醛酸与专利申请(申请号：201510320579.4，优先权号：201410825547.5)中的相同。

实施例1连翘苷片剂

1、按照如下配比准备原料

2、将连翘苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。

实施例2连翘苷胶囊剂

1、按照如下配比准备原料

连翘苷(纯度60％) 200g

淀粉 1000g

2、将连翘苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。

实施例3连翘苷胶囊剂

1、按照如下配比准备原料

连翘苷(纯度98％) 500g

淀粉 1000g

2、将连翘苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。

实施例4连翘苷片剂

1、按照如下配比准备原料

2、将连翘苷、吴茱萸提取物、维生素C和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。

实施例5连翘苷胶囊剂

1、按照如下配比准备原料

2、将连翘苷、高良姜提取物、维生素C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。

实施例6连翘苷颗粒剂

1、按照如下配比准备原料

2、将连翘苷、砂仁提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。

实施例7连翘苷口服液

1、按照如下配比准备原料

2、取连翘苷、竹茹提取物、芦根提取物，用乙醇溶解后加入葡萄糖糖浆，加入去离子水至100ml，混合均匀，即得。

实施例8 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂

1、按照如下配比准备原料

2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。

实施例9 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂

1、按照如下配比准备原料

33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度60％) 200g

淀粉 1000g

2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。

实施例10 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂

1、按照如下配比准备原料

33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度98％) 500g

淀粉 1000g

2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。

实施例11 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂

1、按照如下配比准备原料

2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、吴茱萸提取物、维生素C和淀粉混合均匀后制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。

实施例12 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂

1、按照如下配比准备原料

2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、半夏提取物、维生素C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。

实施例13 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂

1、按照如下配比准备原料

2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白豆蔻提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。

实施例14 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液

1、按照如下配比准备原料

2、取33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白豆蔻提取物、吴茱萸提取物，用乙醇溶解后加入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至100ml，即得。

实施例15 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂

1、按照如下配比准备原料

2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。

实施例16 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂

1、按照如下配比准备原料

9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度97％) 200g

淀粉 1000g

2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。

实施例17 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂

1、按照如下配比准备原料

9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度98％) 500g

淀粉 1000g

2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。

实施例18 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂

1、按照如下配比准备原料

2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、吴茱萸提取物、维生素C和淀粉混合均匀后制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。

实施例19 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂

1、按照如下配比准备原料

2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、半夏提取物、维生素C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。

实施例20 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂

1、按照如下配比准备原料

2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白豆蔻提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。

实施例21 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液

1、按照如下配比准备原料

2、取9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白豆蔻提取物、旋覆花提取物，用乙醇溶解后加入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至100ml，即得。

实施例22 33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂

1、按照如下配比准备原料

2、将33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。

实施例23 33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂

1、按照如下配比准备原料

33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度97％) 200g

淀粉 1000g

2、将33,34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。

实施例24 33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂

1、按照如下配比准备原料

33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度98％) 500g

淀粉 1000g

2、将33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。

实施例25 33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂

1、按照如下配比准备原料

2、将33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、旋覆花提取物、维生素C和淀粉混合均匀后制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。

实施例26 33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂

1、按照如下配比准备原料

2、将33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、半夏提取物、维生素C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。

实施例27 33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂

1、按照如下配比准备原料

2、将33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白豆蔻提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。

实施例28 33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂

1、按照如下配比准备原料

2、将33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白豆蔻提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。

实施例29 33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液

1、按照如下配比准备原料

2、取33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白豆蔻提取物、旋覆花提取物，用乙醇溶解后加入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至100ml，即得。

实施例30连翘苷和连翘脂素组合物片剂制备

1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂：

2、取连翘苷490g、连翘脂素10g与淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。

实施例31连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备

1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂：

连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) 100g

微晶纤维素 10000g

2、取连翘苷98g、连翘脂素2g与微晶纤维素混合均匀后，制成颗粒装袋，制成10000袋。

实施例32连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备

1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂：

连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) 250g

淀粉 2500g

2、取连翘苷245g、连翘脂素5g与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。

实施例33-36连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备

实施例33-36中，连翘苷/连翘脂素组合物分别按下表的重量比与淀粉混合均匀后装胶囊，各制成10000粒胶囊。

实施例:37-40连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备

实施例37-30中，连翘苷/连翘脂素组合物分别按下表的重量比与微晶纤维素混合均匀后，制成颗粒装袋，制成10000袋。

实施例41连翘苷/连翘脂素组合物片剂制备

1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂：

2、称取连翘苷490g、连翘脂素10g与藿香提取物粉末混合均匀，再与淀粉混合均匀后制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。

实施例42连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备

1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂：

2、取连翘苷245g、连翘脂素5与沉香提取物、藿香提取物粉末混合均匀，再与微晶纤维素混合均匀后制成颗粒装袋，制成10000袋。

实施例43连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备

1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂：

2、连翘苷245g、连翘脂素5g与紫苏提取物、枇杷叶提取物、丁香提取物粉末混合均匀，再与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。

实施例44连翘苷/连翘脂素组合物片剂制备

1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂：

2、取连翘苷490g、连翘脂素10g与枇杷叶提取物粉末混合均匀，再与淀粉混合均匀后制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压，制成10000片。

实施例45连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备

1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂：

2、取连翘苷900g、连翘脂素100g与上述提取物(旋覆花、半夏)粉末混合均匀，再与微晶纤维素混合均匀后制成颗粒装袋，制成10000袋。

实施例46连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备

1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂：

2、连翘苷1880g、连翘脂素120g与上述提取物(旋覆花、草豆蔻、枇杷叶)粉末混合均匀，再与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。

试验例1连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷、连翘脂素对大鼠异嗜高岭土模型的止呕作用

1实验材料

1.1药物与试剂：

连翘苷，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，经高效液相色谱两种检测器紫外检测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为99.5％，并用中国药品生物制品含量测定用连翘苷对照品标定和确认其含量为99.5％。批号：20130303。

33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(连翘苷衍生物A，含量＞98％)，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20130301。经高效液相色谱两种检测器紫外检测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为98.5％。

9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(连翘苷衍生物B，含量＞98％)，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20130302。经高效液相色谱两种检测器紫外检测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为99.2％。

33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(连翘苷衍生物C，含量＞98％)，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20130301。经高效液相色谱两种检测器紫外检测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为98.7％。

连翘苷/连翘脂素组合物A，连翘苷(含量＞98％)，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20130303；连翘脂素(含量＞98％)，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20130301；连翘苷与连翘脂素的重量之比为98：2。

连翘苷/连翘脂素组合物B，连翘苷(含量＞98％)，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20130303；连翘脂素(含量＞98％)，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20130301；连翘苷与连翘脂素的重量之比为90：10。

阳性对照药：胃复安注射液(天津人民制药厂，规格：1ml：l0mg，批号14060129)；

高岭土(上海市奉贤奉城试剂厂，批号140528)；

大鼠高岭土的制备：称取阿拉伯胶1g加100mL蒸馏水，置于磁力搅拌器上搅拌至完全溶解；接着另取过80目筛的高岭土，慢慢加人上述溶液，边加边搅拌，和成面团状，用力将其挤压到5mL注射器内，让其完全塞满，制成边缘很光滑的小棒，其形状类似正常食物；然后放置于装有蓝色硅胶颗粒的干燥器内待其干燥后备用。

1.2实验动物：

Wistar大鼠，雄性，体重200～220g，由自大连医科大学实验动物中心提供，质量合格证号：SCXK(13)2013-0002。

2试验方法

大鼠为啮齿类动物，无呕吐反应，大鼠在遭受前庭刺激后出现异嗜行为相当于其他动物呕吐的一种反应，可作为大鼠运动病的典型症状。

2-1、大鼠适应性饲养

实验前，大鼠先进行适应性饲养，即将正常饲料与高岭土饲料定量后，同时给予大鼠，并每天定时将两种饲料取出称重，观察饲料表面有无咬痕，直到大鼠几乎不再啃食高岭土为止，开始进人正式实验。

2-2、异嗜实验

将Wistar大鼠随机分为20组，每组6只，即模型对照组；阳性药物对照组；连翘苷高、中、低剂量组；连翘苷衍生物A低、中、高剂量组；连翘苷衍生物B低、中、高剂量组；连翘苷衍生物C低、中、高剂量组；连翘苷/连翘脂素A低、中、高剂量组；连翘苷/连翘脂素B低、中、高剂量组。

模型对照组灌胃给予生理盐水10mL/kg；阳性药物对照组腹腔注射胃复安注射液2mg/kg；连翘苷低、中、高剂量组分别灌胃给予连翘苷15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg；连翘苷衍生物A低、中、高剂量组分别灌胃给予连翘苷衍生物A15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg；连翘苷衍生物B低、中、高剂量组分别灌胃给予连翘苷衍生物B15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg；连翘苷衍生物C低、中、高剂量组分别灌胃给予连翘苷衍生物C15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg；连翘苷/连翘脂素A低、中、高剂量组分别灌胃给予连翘苷/连翘脂素组合物A15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg；连翘苷/连翘脂素B低、中、高剂量组分别灌胃给予连翘苷/连翘脂素组合物B15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg。

用药后30min给予旋转刺激，即采用离心机改装的诱发运动病的旋转刺激装置，旋转速度l00r/min，旋转1h。

观察各组大鼠在停止旋转后24h内大鼠的异嗜高岭土行为，并记录正常饲料和高岭土的耗用量。

3试验结果

实验中所有数据均采用均数±标准差(X±S)表示，并采用PPMS医学统计学软件对结果进行方差分析和P检验。

正常饲料和高岭土的耗用量统计结果如表1所示。

表1连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素对旋转致大鼠异嗜作用的影响(X±s，n＝6)

实验结果表明：

连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素各剂量组均对旋转所致的大鼠异嗜高岭土行为有明显抑制作用，异嗜高岭土的量与空白对照组比较有明显减少(P<0.05，P<0.01)。连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素各剂量组均可显著增加大鼠食物摄入量。上述实验说明连翘苷在治疗呕吐方面效果显著，具有较好的临床应用前景。

Claims (4)

1.连翘苷衍生物在制备用于缓解或/和治疗呕吐的药物中的应用，其中，所述连翘苷衍生物选择33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述药物由连翘苷衍生物和药学上可接受的载体组成。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂形式存在。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述连翘苷衍生物的纯度≥1％。