CN106822097B

CN106822097B - 一种用于减肥的含奥利司他的药物组合物

Info

Publication number: CN106822097B
Application number: CN201710141722.2A
Authority: CN
Inventors: 向飞; 杜志博; 晋春磊; 徐小林; 彭韪
Original assignee: Zhongshan Wanhan Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Zhongshan Wanhan Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2017-03-10
Filing date: 2017-03-10
Publication date: 2022-01-25
Anticipated expiration: 2037-03-10
Also published as: CN111228238A; CN111228238B; CN106822097A

Abstract

本发明涉及一种用于减肥的含奥利司他的药物组合物，该药物组合物含有奥利司他与低聚糖。其中，奥利司他与低聚糖的重量比为1:0.1～0.9。一方面，本发明提供的含有奥利司他与低聚糖的药物组合物对营养性肥胖症大鼠的减肥作用与奥利司他相当，而试验动物用本发明提供的药物组合物所致的动物排油程度显著低于奥利司他。另一方面，令人惊讶的，体外溶出研究结果发现，本发明所披露的含有奥利司他与低聚糖的组合物中奥利司他的溶出行为优于市售的奥利司他胶囊。表明本发明提供的含奥利司他的药物组合物，在保持目前市售奥利司他产品的减肥效果的前提之下，降低其胃肠道不良反应。

Description

一种用于减肥的含奥利司他的药物组合物

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种用于减肥的含奥利司他的药物组合物。

背景技术

随着社会经济的迅速发展，人民的生活水平不断提高，人们的饮食结构也发生了巨大的变化，肥胖问题越来越严重。肥胖症是机体能量收支失衡引起的代谢性疾病，主要是由人们的不良饮食习惯、生活习惯，以及环境和遗传等因素引起的慢性代谢性疾病，也是高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病、心肌梗塞等多种疾病的风险因素，被世界卫生组织被评为是影响人类健康的第五大危险因素。

近年来，由于人们的生活压力大、节奏快和对健康知识的缺乏，超重与肥胖现象出现了年轻化的趋势，大多数儿童青少年已跃然成为肥胖一族。经研究发现，肥胖症已经严重危害到青少年的生长和发育。

奥利司他的化学名为N-甲酰-L-亮氨酸(s)-1[(2s，3s)-3-己基-4氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，也称四氢脂抑素(THL)，是一种半合成的脂抑素衍生物，其化学结构式如下图所示，

奥利司他(orlistat)系由罗氏制药公司研发脂肪酶抑制剂类减肥药，商品名Xenical，上个世纪九十年代末率先在欧美上市，2001年在中国上市，并于2005年被中国食品药品监督管理局批准转为非处方药。奥利司他以其Ⅱ晶型的胶囊剂与片剂供药用，服用本品后，摄入的脂肪中1/3不被吸收而从肠道排出，从而达到减肥效果。常用剂量为随餐一次口服120毫克，3～6个月可减重7～10千克，此外，奥利司他也是目前国内外唯一一种不影响食欲、不作用于中枢神经系统的化学减肥药，安全性特征优越。

然而由于奥利司他主要作用于消化道，长期使用会造成一系列的胃肠道不良反应，如油性斑点、带便性胃肠排气、大便紧急感、脂(油)性例、脂肪泻、排便增加、大便失禁等，从而限制了本品的应用。此外，Pamela Morales等的研究证实，奥利司他用药后未被吸收的脂肪进入结肠，会升高粪便内粪钙卫蛋白(炎症的生物标记物之一)、升高粪水的氧化活性，并可使结肠内菌群发生微小的变化。

发明内容

鉴于单服奥利司他存在胃肠道反应风险，本发明提供一种用于减肥的含奥利司他的药物组合物，在保持目前市售奥利司他产品的减肥效果的前提之下，降低其胃肠道不良反应。

本发明提供一种用于减肥的含奥利司他的药物组合物，所述的药物组合物含有奥利司他和低聚糖。

进一步地，所述的奥利司他与低聚糖的重量比为1:0.1～0.9。

优选地，所述的奥利司他与低聚糖的重量比为1:0.2～0.6。

进一步地，所述的低聚糖选自低聚果糖、低聚木糖与大豆低聚糖中的至少一种。

进一步地，所述药物组合物可以通过药物制剂领域中已知的方法来制备，例如，参见崔福德主编，《药剂学》(第7版)(人民卫生出版社出版)，共通过引用并入本文。具体的，可以将奥利司他、白藜芦醇和低聚糖与至少一种药学上可接受的赋形剂相混合，所述赋形剂例如柠檬酸或磷酸二钙，或者：(a)填充剂或增量剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，纤维素衍生物、淀粉、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和金合欢树胶；(c)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠；(d)溶液缓凝剂，例如，石蜡；(e)吸收促进剂，例如季铵化合物；(f)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等；(g)吸附剂，例如高岭土和皂粘土；和(h)润滑剂，例如，滑石粉，硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚二醇、月桂基硫酸钠或它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还包括缓冲剂。

优选地，所述的药物组合物为口服固体制剂。

更优选地，所述的药物组合物为胶囊剂。

与现有技术相比，本发明的优势在于：

本发明通过大量试验发现奥利司他与低聚糖组合应用于治疗或预防肥胖症时取得了意料不到的效果。一方面，动物试验证实，含有奥利司他与低聚糖的药物组合物对营养性肥胖症大鼠的减肥作用与奥利司他相当，而试验动物用本发明提供的药物组合物所致的动物排油程度显著低于奥利司他。另一方面，令人惊讶的，体外溶出研究结果发现，本发明所披露的含有奥利司他与低聚糖的组合物中奥利司他的溶出行为优于市售的奥利司他胶囊。

附图说明

图1为市售奥利司他胶囊的溶出曲线。

图2为实施例1制备得到的含有奥利司他与低聚果糖的胶囊的溶出曲线。

图3为实施例2制备得到的含有奥利司他与低聚木糖的胶囊的溶出曲线。

图4为实施例3制备得到的含有奥利司他与大豆低聚糖的胶囊的溶出曲线。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。

实施例1含奥利司他与低聚果糖的胶囊剂制备

处方：(以1000粒计)：

制备工艺：

十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、奥利司他、低聚果糖粉末用前均过80目筛。称取处方量的十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、奥利司他、低聚果糖粉末，先将少量十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、羧甲淀粉钠混合均匀，再加入微晶纤维素、奥利司他、低聚果糖混合均匀，过80目筛两遍。混合后的粉末缓慢加入含10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，制软材，20目挤压过筛制颗粒，湿颗粒置30℃鼓风干燥箱烘干6小时，取出20目筛整粒，装入0号胶囊即得。

实施例2含奥利司他与低聚木糖的胶囊剂制备

处方：(以1000粒计)：

制备工艺：

十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、奥利司他、低聚木糖粉末用前均过80目筛。称取处方量的十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、奥利司他、低聚木糖粉末，先将少量十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、羧甲淀粉钠混合均匀，再加入微晶纤维素、奥利司他、低聚木糖混合均匀，过80目筛两遍。混合后的粉末缓慢加入含10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，制软材，20目挤压过筛制颗粒，湿颗粒置30℃鼓风干燥箱烘干6小时，取出20目筛整粒，装入0号胶囊即得。

实施例3含有奥利司他与大豆低聚糖的胶囊

处方：(以1000粒计)：

制备工艺：

十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、奥利司他、大豆低聚糖粉末用前均过80目筛。称取处方量的十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、奥利司他、大豆低聚糖粉末，先将少量十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、羧甲淀粉钠混合均匀，再加入微晶纤维素、奥利司他、低聚果糖混合均匀，过80目筛两遍。混合后的粉末缓慢加入含10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，制软材，20目挤压过筛制颗粒，湿颗粒置30℃鼓风干燥箱烘干6小时，取出20目筛整粒，装入0号胶囊即得。

实施例4含有奥利司他与低聚糖的药物组合物的体外溶出试验

照中国药典2015版二部附录ⅩC浆法测定市售奥利司他胶囊(中山万汉医药科技有限公司提供，批号0015869)与实施1～3中制备得到含有奥利司他与低聚糖胶囊的溶出度(3.5％十二烷基硫酸钠水溶液为溶出介质)。各种胶囊各时间点下的平均溶出度如下表所示，而各种胶囊的溶出曲线如图1～4所示。

体外溶出研究结果发现，本发明所披露的含有奥利司他与低聚糖的组合物中奥利司他的溶出行为优于市售的奥利司他胶囊。

实施例5含有奥利司他与低聚糖的药物组合物对营养性肥胖症大鼠的减肥作用

1材料

1.1药物

120mg奥利司他胶囊(中山万汉医药科技有限公司，批号0015869)；实施例1制备得到的含有奥利司他与低聚果糖的胶囊；实施例2制备得到的含有奥利司他与低聚木糖的胶囊；实施例3制备得到的含有奥利司他与大豆低聚糖的胶囊。所有胶囊均在临用前取出内容物，用0.5％羧甲基纤维素钠溶液配成3g/L的灌胃液，按60mg/kg/d的剂量灌胃(依奥利司他计)；药用级低聚果糖、低聚木糖、大豆低聚糖(均由深圳维得力生物工程有限公司提供)，临用前用0.5％羧甲基纤维素钠分别配成0.4g/L、0.375g/L与0.25g/L的灌胃液，分别按8mg/kg/d、7.5mg/kg/d与5mg/kg/d的剂量灌胃。

1.2动物和饲料

雄性清洁级SD大鼠，由中山大学实验动物中心提供，许可证号SCXK(粤)2015-0019，体重75g～85g。普通饲料和营养型均由中山大学实验动物中心提供，两者的组成成分如下表所示。

2方法

2.1造模、分组及给药

依据《中药药效学研究与评价》中肥胖症药效学研究与评价方法，采用预防肥胖模型法，选取80只SD大鼠作为试验动物，按体重随机分为8组，每组n＝10，各组所用药物与饲料如下所示。

A组：普通饲料

B组：营养饲料

C组：营养饲料+奥利司他60mg/kg/d

D组：普通饲料+低聚果糖8mg/kg/d

E组：普通饲料+低聚木糖7.5mg/kg/d

F组：普通饲料+大豆低聚糖5mg/kg/d

G组：营养饲料+奥利司他60mg/kg/d+低聚果糖8mg/kg/d

H组：营养饲料+奥利司他60mg/kg/d+低聚木糖7.5mg/kg/d

I组：营养饲料+奥利司他60mg/kg/d+大豆低聚糖5mg/kg/d

各组动物均于每天上午9时被提供以对应的饲料，晚上7时取走食物，每天定量给药(以多数动物吃完为原则每日调整饲料给予量)。C～I组每天上午9时与下午3时分别两次按10mL/kg剂量用对应药物溶于0.5％羧甲基纤维素钠的溶液灌胃，连续7周。

所有动物均单笼饲养。

2.2评价指标

每周称量一次体重；观察统计A组、B组、C组、G组、H组与I组内每天毛发上沾有油脂(肉眼可见光亮)的动物数量，并按周进行综合统计，以t检验进行比较。

3结果

3.1体重变化情况

注：与A组比较，^**P<0.01；与B组比较，^#P<0.05。

结果显示，治疗前，B、C、D、E、F、G、H、I组分别与A组比较的P>0.05，说明治疗前各组动物体重的组间差异无统计学显著性。

治疗7周后，就体重值与体重的增加值而言，B组与A组比较的P<0.01，说明营养性肥胖症大鼠造模成功；D、E、F组分别与A组比较的P>0.05，说明低聚果糖、低聚木糖与大豆低聚糖均对大鼠体重无影响；C、G、H、I组与B组比较的P<0.05，说明单独给予奥利司他或给予奥利司他与三种低聚糖的复方可有效抑制营养性肥胖症大鼠的体重增加；G、H、I组分别与C组比较的P>0.05，说明奥利司他与三种低聚糖的复方对营养性肥胖症大鼠体重增加的抑制作用均与单独的奥利司他相当。

3.2毛发出现油脂分布的动物(只·次)

结果显示，与C组比较，G组大鼠毛发出现油脂分布的动物数量显著减少(P<0.05)，表明奥利司他与低聚果糖的复方可有效改善营养性肥胖症大鼠的胃肠道反应；与G组比较，H组和I组大鼠毛发出现油脂分布的动物数量显著减少(P<0.01)，表明含有奥利司他与低聚木糖以及奥利司他与大豆低聚糖的组合物给药后动物的排油程度显著低于含有奥利司他与低聚果糖的组合物。

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种用于减肥的含奥利司他的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有奥利司他与低聚糖，所述的低聚糖选自低聚果糖、低聚木糖与大豆低聚糖中的至少一种；所述的奥利司他与低聚糖的重量比为1∶0.1～0.9。

2.根据权利要求1所述的用于减肥的含奥利司他的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为口服固体制剂。

3.根据权利要求2所述的用于减肥的含奥利司他的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为胶囊剂。