CN105343056A - 一种治疗或预防肥胖型高血压的口服药物组合物及其用途 - Google Patents

一种治疗或预防肥胖型高血压的口服药物组合物及其用途 Download PDF

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CN105343056A CN201510649731.3A CN201510649731A CN105343056A CN 105343056 A CN105343056 A CN 105343056A CN 201510649731 A CN201510649731 A CN 201510649731A CN 105343056 A CN105343056 A CN 105343056A
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Abstract

本发明公开了一种治疗或预防肥胖型高血压的口服药物组合物及其用途，属于医药领域。该药物组合物包括奥利司他和洛尔类药物活性成分，药物组合物中奥利司他和洛尔类药物的用量大大降低，从而降低了药物对机体的损害的风险。本发明用于治疗或预防肥胖型高血压时，具有显著的协同作用，可降低肥胖患者体重、高血压并发心血管疾病的风险，社会价值较高。

Description

一种治疗或预防肥胖型高血压的口服药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种用于治疗或预防肥胖型高血压的口服药物组合物，属于医药领域。
背景技术
“胖子”已经是现在男性、女性最为恐惧的名词，但现实生活中的胖子确实不少且有增加的趋势，肥胖已经成为一种流行性疾病，中国和全世界的肥胖都在增加，美国的一项数据显示，中国已成为世界上第二大肥胖国，仅次于美国，过去30年里，有4600万人成为了“肥胖”，3亿人超重。但2015年最新数据显示，美国超重和肥胖人群比例分别高达75％和67％。我国的形势也很严峻，成人超重率达到22.8％，肥胖率达到7.1％，超重人数达2亿，肥胖人数达6千多万。更为严重的是，肥胖人群中血脂异常的比例很高。例如，对近万例北京社区区民的调查发现，在男性人群中，体重正常者和肥胖者中血脂异常的患病率分别达到23.9％、65.4％，后者的患病率远远高于前者。同样，在女性人群中，二者的患病率分别为18.9、42.3％，差别巨大。
奥利司他(Orlistat)是最新在国际流行的减肥药物，商品名为赛尼可(Xenical)，为罗氏公司所有，1999年在美国上市。该产品是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪，主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效。奥利司他抑制脂肪吸收，因此可能会引起脂肪泻，长期服用奥利司他可能引起的另一副作用是脂溶性维生素缺乏。另外，Alizyme研究开发的最新瘦身药物赛利司他(Cetilistat)，其比目前使用的食欲抑制剂和脂肪吸收阻滞剂等更安全，效果更明显。在最近刚完成的II期临床试验中，赛利司他的疗效和安全性已得到证实，其效果与罗氏的同类药奥利司他相当，但赛利司他的耐受性更好由于肥胖是一种多因素导致的疾病，因此患者需从多方面调控，一方面选择控制饮食；另一方面通过药物的作用来降低体重以及血压。目前治疗方法琳琅满目，比如很多高血压肥胖患者企图通过吃减肥药来达到减肥降压的目的，然而减肥疗效却十分不满意，血压也无法得到降低，原因可能是很多肥胖者对各种减肥药物反应差，最终导致的效果较差无法满足患者的需求。
关于治疗肥胖型高血压的药物组合物市场上层出不穷，但是真正有效、副反应小的复方还没有，现有技术中也没有关于奥利司他或者赛利司他与洛尔类药物的联合使用。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新型的口服药物组合物，用于高血压、肥胖患者的一线药物，尤其是肥胖型高血压患者的使用，发明人首次提出了将奥利司他或者赛利司他与洛尔类药物制备成药物组合物，并筛选出了前后两种药物的最佳剂量配比，通过大量动物实验研究，该药物组合物疗效显著，显示出意想不到的技术效果。
为了实现所述的目的，结合现有的临床试验，发明人创造性的将奥利司他或赛利司他和洛尔类药物制备成药物组合物，发挥奥利司他减肥、洛尔类药物降压的目的，通过大量的动物模型试验，本申请发明人复杂的高血压药物中筛选普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡维洛尔、拉贝洛尔，尤其是美托洛尔与奥利司他或赛利司他结合，令人意想不到的是，奥利司他或者赛利司他与美托洛尔中的一种的联合应用表现出了惊人的协同作用。
本发明的目的是这样实现的：
一种治疗高血压肥胖患者的药物组合物，活性成分由洛尔类药物和奥利司他或者赛利司他组成，所述的洛尔类药物选自美托洛尔，所述的美托洛尔包括：盐酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸、枸橼酸、苹果酸。
所述的一种治疗高血压肥胖患者的药物组合物，其中美托洛尔与奥利司他的重量用量比为0.1-5∶1，优选地，所述的一种含奥利司他的药物组合物，其中美托洛尔与奥利司他的重量用量比为0.1-3.8:1，更优选为，美托洛尔与奥利司他的重量用量比为0.5：1。
所述的一种治疗高血压肥胖患者的药物组合物，其中美托洛尔与赛利司他的重量用量比为0.1-7∶1，优选地，所述的一种含奥利司他的药物组合物，其中美托洛尔与赛利司他的重量用量比为0.5-3.5∶1，更优选为，美托洛尔与赛利司他重量用量比为0.8：1。
所述的一种治疗高血压肥胖患者的药物组合物，可以是普通片、缓释片、胶囊、缓释胶囊、分散片、颗粒剂、口崩片，优选为，包括双层片剂、普通片剂、胶囊剂。
本发明的第二个目的在于提供一种医药新用途，即所述的含洛尔类药物与奥利司他或者赛利司他的组合物在制备预防或治疗高血压肥胖患者的药物中的用途，对上述优选的药物组合进行相关的验证，经过动物试验研究发现，上述的活性成分由所述的洛尔类药物与奥利司他组成的组合物在预防或治疗高血压肥胖大鼠方面具有显著的效果。
通过本申请发明人结合动物模型实验，以及在治疗高血压肥胖患者时，通过试验得出各复方的人用口服每日剂量分别为：美托洛尔/奥利司他复方：美托洛尔30-80mg，奥利司他60-100mg，优选为美托洛尔/奥利司他复方：美托洛尔40mg，奥利司他80mg；美托洛尔/赛利司他复方：美托洛尔30-80mg，赛利司他80-120mg，优选为美托洛尔/赛利司他复方：美托洛尔80mg，赛利司他100mg。
与现有技术相比，本发明的技术效果具有突出的实质性特点和显著的进步，具体表现在：
(1)本发明创造性的利用了奥利司他与洛尔类药物的结合，尤其是美托洛尔的结合，在治疗过程中，合并应用作用机制不同的减肥药和降压药即能降低血压又能减肥的效果，增强治疗效果，同时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率；
(2)由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，尤其是奥利司他的剂量大幅度减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，且生产和包装成本降低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益/费用比有明显提高，患者因此的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。动物模式试验中，洛尔类药物与奥利司他或赛利司他协同治疗高血压肥胖患者。在体重、长度、用药后的血压统计中，通过生物统计学角度分析，本发明的复方组与模型组相比具有极显著性差异。
(3)两种药物联合应用可以降低药物不良反应。在联合用药过程中发现，在达到相同效果的同时，两类药物伍用大大降低了奥利司他以及普利药物的使用剂量，这就显著降低了奥利司他的不良反应和洛尔类药物的用药风险，本发明为寻找预防或治疗高血压肥胖患者提供了新的候选药物提供了更多的可能，从而为预防和治疗高血压肥胖患者的进一步发展提供了更好的平台，具有较高的社会价值。
具体实施例
实施例1：美托洛尔/奥利司他的复方片剂的处方：(1000片)
制备工艺：
按处方量称取奥利司他、美托洛尔，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例2：美托洛尔/奥利司他的复方片剂的处方：(1000片)
制备工艺：
按处方量称取奥利司他、美托洛尔，以微晶纤维素为填充剂，交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例3：美托洛尔/奥利司他的复方片剂的处方：(1000片)
制备工艺：
按处方量称取奥利司他、美托洛尔，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例4：美托洛尔/奥利司他的复方片剂的处方：(1000片)
制备工艺：
按处方量称取奥利司他、美托洛尔，以微晶纤维素为填充剂，低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例5：复方分散片的制备
制备工艺：
按处方量称取奥利司他、美托洛尔，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例6：复方颗粒剂的制备
制备工艺：
称取处方量的奥利司他、美托洛尔、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的75％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，45℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。
实施例7：双层片剂的制备
制备工艺：
(1)奥利司他过100目筛，羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的奥利司他和羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素混合均匀，加入5％PVP80％乙醇溶液适量制粒，44℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
制备工艺：
(2)美托洛尔过100目筛，羧甲基纤维素钠、乳糖过80目筛，称取处方量的美托洛尔和交联聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇混合均匀，加入8％PVP95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，20目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
(3)将上述(1)、(2)两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。
实施例8：复方胶囊的制备
制备工艺：
1)称取处方量的奥利司他、美托洛尔、甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀；
2)另将适量的5％PVP乙醇溶液加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿粒，50℃干燥，干粒水分应控制在1.0％以下
实施例9：美托洛尔/赛利司他的复方片剂的处方：(1000片)
制备工艺：
按处方量称取赛利司他、美托洛尔，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例10：美托洛尔/赛利司他的复方片剂的处方：(1000片)
制备工艺：
按处方量称取赛利司他、美托洛尔，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例12：美托洛尔/赛利司他的复方片剂的处方：(1000片)
制备工艺：
按处方量称取赛利司他、美托洛尔，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例13：美托洛尔/赛利司他的复方片剂的处方：(1000片)
制备工艺：
按处方量称取赛利司他、美托洛尔，以微晶纤维素为填充剂，低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例14：美托洛尔/赛利司他的复方片剂的处方：(1000片)
制备工艺：
按处方量称取赛利司他、美托洛尔，以微晶纤维素为填充剂，低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例15：复方分散片的制备
制备工艺：
按处方量称取赛利司他、美托洛尔，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例16：复方颗粒剂的制备
制备工艺：
称取处方量的赛利司他、美托洛尔、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的75％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，45℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。
实施例17：双层片剂的制备
制备工艺：
(1)赛利司他过100目筛，羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的赛利司他和羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素混合均匀，加入5％PVP80％乙醇溶液适量制粒，44℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
制备工艺：
(2)美托洛尔过100目筛，羧甲基纤维素钠、乳糖过80目筛，称取处方量的美托洛尔和交联聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇混合均匀，加入8％PVP95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，20目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
(4)将上述(1)、(2)两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。
实施例18：复方胶囊的制备
制备工艺：
1)称取处方量的赛利司他、美托洛尔、甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀；
2)另将适量的5％PVP乙醇溶液加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿粒，50℃干燥，干粒水分应控制在1.0％以下
实施例19：复方对肥胖小鼠的影响
1.动物模型的制备
5周龄原发性高血压大鼠163只，雄性，体重140-160g，随机分为两组：普通饲料组(正常组)18只；营养饲料组144只，两组均自由饮食摄水。90天(造模期)后，营养饲料组中体重超过普食组平均体重25％的大鼠即为高血压肥胖大鼠模型，经过筛选去掉1只。其中，营养饲料按如下配方配制：麦芽糊精20％，酪蛋白20％、猪油18％、蔗糖10％、奶粉10％、花生8％、鸡蛋12％、麻油1％、食盐2％。
2.分组与给药
将大鼠分成7组，其中大鼠模型随机分成如下6组：模型组、奥利司他组、美托洛尔组、复方I组、复方II组、复方III组，与普食组共计7组，灌胃给予受试物如表1：
表1实验动物分组及给药
除正常组外，给药期间其他组仍喂以本发明配置的营养饲料，每组18只，每天给药一次，给药期间仍喂以本发明的饲料，每天灌胃三次，分别在8:00、16:00、24:00灌胃，连续7周。
3.检测指标
(1)不同组别的体重、身长的比较如表2；
(2)血压：用RBP-1型大鼠血压仪定时测量大鼠收缩压。结果见表3。
表2不同组别7周之后的体重、身长的比较
与模型组比较，*P＜0.05；与模型组比较，**P＜0.01；
与奥利司他组比较，■P＜0.05；与奥利司他组比较，■■P＜0.01；
与复方①组比较，P＜0.05；与复方组①比较，☆☆P＜0.01；
与复方②组相比，#P＜0.05；与复方组①比较，##P＜0.01。
表3治疗前后各组血压的比较(mmHg)
与模型组比较，*P＜0.05；与模型组比较，**P＜0.01；
与奥利司他组比较，■P＜0.05；与奥利司他组比较，■■P＜0.01；
与美托洛尔组比较，★P＜0.05；与美托洛尔组比较，★★P＜0.01；
与复方①组比较，☆P＜0.05；与复方组①比较，☆☆P＜0.01；
与复方②组相比，#P＜0.05；与复方组①比较，##P＜0.01。
由表1、表2、表3可以知道，本发明复方③、④组，在体重、血压明显优于模型组、奥利司他组、美托洛尔组、复方①组、复方②组，复方①组是由10mg·kg-1·d-1奥利司他+2.5mg·kg-1·d-1缬沙坦组成，在体重控制和血压调节上明显低于本发明的复方组，复方②组的比例不是本发明所限制的比例，效果也明显低于本发明组。
实施例20：复方对肥胖小鼠的影响
1.动物模型的制备
5周龄原发性高血压大鼠163只，雄性，体重140-160g，随机分为两组：普通饲料组(正常组)18只；营养饲料组144只，两组均自由饮食摄水。90天(造模期)后，营养饲料组中体重超过普食组平均体重25％的大鼠即为高血压肥胖大鼠模型，经过筛选去掉1只。其中，营养饲料按如下配方配制：麦芽糊精20％，酪蛋白20％、猪油18％、蔗糖10％、奶粉10％、花生8％、鸡蛋12％、麻油1％、食盐2％。
2.分组与给药
将大鼠分成7组，其中大鼠模型随机分成如下6组：模型组、赛利司他组、美托洛尔组、复方I组、复方II组、复方III组，与普食组共计7组，灌胃给予受试物如表1：
表1实验动物分组及给药
除正常组外，给药期间其他组仍喂以本发明配置的营养饲料，每组18只，每天给药一次，给药期间仍喂以本发明的饲料，每天灌胃三次，分别在8:00、16:00、24:00灌胃，连续7周。
3.检测指标
(1)不同组别的体重、身长的比较如表2；
(2)血压：用RBP-1型大鼠血压仪定时测量大鼠收缩压。结果见表3。
表2不同组别7周之后的体重、身长的比较
与模型组比较，*P＜0.05；与模型组比较，**P＜0.01；
与赛利司他组比较，■P＜0.05；与赛利司他组比较，■■P＜0.01；
与复方①组比较，P＜0.05；与复方组①比较，☆☆P＜0.01；
与复方②组相比，#P＜0.05；与复方组①比较，##P＜0.01。
表3治疗前后各组血压的比较(mmHg)
与模型组比较，*P＜0.05；与模型组比较，**P＜0.01；
与赛利司他组比较，■P＜0.05；与赛利司他组比较，■■P＜0.01；
与美托洛尔组比较，★P＜0.05；与美托洛尔组比较，★★P＜0.01；
与复方①组比较，☆P＜0.05；与复方组①比较，☆☆P＜0.01；
与复方②组相比，#P＜0.05；与复方组①比较，##P＜0.01。
由表1、表2、表3可以知道，本发明复方③、④组，在体重、血压明显优于模型组、奥利司他组、美托洛尔组、复方①组、复方②组，复方①组是由10mg·kg-1·d-1赛利司他+2.5mg·kg-1·d-1缬沙坦组成，在体重控制和血压调节上明显低于本发明的复方组，复方②组的比例不是本发明所限制的比例，效果也明显低于本发明组。

Claims (10)

1.一种治疗或预防肥胖型高血压的口服药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的活性成分含有：
1)美托洛尔和；
2)奥利司他或赛利司他的一种。
2.根据权利要求1所述的的口服药物组合物，其特征在于：所述的美托洛尔与奥利司他的重量用量比为0.1-5∶1。
3.根据权利要求1所述的的口服药物组合物，其特征在于：所述的美托洛尔与奥利司他的重量用量比为0.1-3.8:1。
4.根据权利要求1所述的的口服药物组合物，其特征在于：所述的美托洛尔与奥利司他的重量用量比为0.5∶1。
5.根据权利要求1所述的的口服药物组合物，其特征在于：所述的美托洛尔与赛利司他的重量用量比为0.5-7：1。
6.根据权利要求1所述的的口服药物组合物，其特征在于：所述的美托洛尔与赛利司他的重量用量比为0.5-3.5：1。
7.根据权利要求1所述的的口服药物组合物，其特征在于：所述的美托洛尔与赛利司他的重量用量比为0.8：1。
8.根据权利要求1-7任一项所述的口服药物组合物，其特征在于，药物组合物是口服固体制剂，包括普通片剂、胶囊剂、双层片剂。
9.根据权利要求8所述的口服药物组合物，其特征在于，药物组合物在预防或治疗肥胖型高血压患者的药物中的用途。
10.根据权利要求1所述的的口服药物组合物，其特征在于：所述的美托洛尔包括：盐酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸、枸橼酸、苹果酸。
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