CN105233288A - 一种治疗或预防肥胖型高血压的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗或预防肥胖型高血压的药物组合物，属于医药领域。该药物组合物包括奥利司他和普利类药物活性成分，药物组合物中奥利司他和普利类药物的用量大大降低，从而降低了药物对机体的损害的风险。本发明用于治疗或预防肥胖型高血压时，具有显著的协同作用，可降低肥胖患者体重、高血压并发心血管疾病的风险，具有广阔的医学应用前景。

Description

一种治疗或预防肥胖型高血压的药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种西药复方，特别涉及一种治疗肥胖型高血压的药物组合物及其用途，属于西药复方技术领域。

背景技术

肥胖已成为当今社会主流趋势，由于几年来人们的生活水平不断提高，越来越多的人步入了肥胖这一行列。肥胖，尤其是腹型肥胖，除了糖和脂肪代谢的异常，还会增加某些炎性因子的释放，让体内长期处于一种炎症反应状态。除了导致上述的代谢综合征外，还会极大地促成血管内皮损害、动脉粥样硬化、血栓形成、心脏损害等。进而，增加了高血压、冠心病、中风、房颤、心力衰竭等一大批心脑血管疾病的可能性。

肥胖是一种多因素引起的慢性代谢性疾病，早在1948年即被世界卫生组织(WHO)列入疾病分类。肥胖常用的评估指标为体质指数(BMI)，据此对成年人进行超重和肥胖分类，BMI≥25kg/m2归为超重，BMI≥30kg/m2归为肥胖。肥胖是导致高血压的最主要因素之一，高血压是一种以动脉血压升高为特征，可伴有心脏、脑肾及血管等器官功能性或器质性改变的全身性疾病。

肥胖已经成为一种流行性疾病。美国的一项数据显示，中国已成为世界上第二大肥胖国，仅次于美国，过去30年里，有4600万人成为了“肥胖”，3亿人超重。但2015年最新数据显示，美国超重和肥胖人群比例分别高达75％和67％。我国的形势也很严峻，成人超重率达到22.8％，肥胖率达到7.1％，超重人数达2亿，肥胖人数达6千多万。更为严重的是，肥胖人群中血脂异常的比例很高。例如，对近万例北京社区区民的调查发现，在男性人群中，体重正常者和肥胖者中血脂异常的患病率分别达到23.9％、65.4％，后者的患病率远远高于前者。同样，在女性人群中，二者的患病率分别为17.9、42.3％，差别巨大。

奥利司他(Orlistat)是第一个并且是唯一一个非中枢神经药物，是最新在国际流行的减肥药物。该产品是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪，主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。

由于肥胖是一种多因素导致的疾病，因此患者需从多方面调控，一方面选择控制饮食；另一方面通过药物的作用来降低体重以及血压。目前治疗方法琳琅满目，比如很多高血压肥胖患者企图通过吃减肥药来达到减肥降压的目的，然而减肥疗效却十分不满意，血压也无法得到降低，原因可能是很多肥胖者对各种减肥药物反应差，最终导致的效果较差无法满足患者的需求。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新型的药物组合物，用于高血压肥胖患者的一线药物，本发明的发明人提出了将奥利司他与普利类药物制备成药物组合物，并筛选出了前后两种药物的最佳剂量配比，通过大量动物实验研究，该药物组合物疗效显著，显示出意想不到的技术效果。

本发明创造性的将奥利司他和普利类药物制备成药物组合物，发挥奥利司他减肥、普利类药物降压的目的，通过大量的动物模型试验，本申请发明人最终从28种高血压药物筛选出具有明显作用的普利类药物，尤其是卡托普利、贝那普利、依那普利、雷米普利、贝那普利、赖诺普利，培哚普利，令人意想不到的是，奥利司他与贝那普利、依那普利、卡托普利中的一种的联合应用表现出了惊人的协同作用。

本发明的目的是这样实现的：

一种治疗高血压肥胖患者的药物组合物，活性成分由普利类药物和奥利司他组成，所述的普利类药物选自贝那普利、依那普利或卡托普利中的一种。

所述的一种治疗高血压肥胖患者的药物组合物，其中贝那普利与奥利司他的重量用量比为0.5-3∶6，优选地，所述的一种含奥利司他的药物组合物，其中贝那普利与奥利司他的重量用量比为1-2:6，更优选为，贝那普利与奥利司他的重量用量比为1∶4。

所述的一种治疗高血压肥胖患者的药物组合物，其中依那普利与奥利司他的重量用量比为0.05-2∶1，优选地，所述的一种含奥利司他的药物组合物，其中依那普利与奥利司他的重量用量比为0.5-1∶1，更优选为，依那普利与奥利司他的重量用量比为0.8∶1。

所述的一种治疗高血压肥胖患者的药物组合物，其中卡托普利与奥利司他的重量用量比为0.5-3∶1，优选地，所述的一种含奥利司他的药物组合物，其中卡托普利与奥利司他的重量用量比为1-2∶1，更优选为，卡托普利与奥利司他重量用量比为1.5：1。

所述的一种治疗高血压肥胖患者的药物组合物，它是口服固体制剂，包括缓释制剂、片剂、胶囊剂。

所述的组合物在制备预防或治疗高血压肥胖患者的药物中的用途,尤其适合高血压肥胖为营养型肥胖并高血压。

本发明的第二个目的在于提供一种医药新用途，即所述的含普利类药物与奥利司他的组合物在制备预防或治疗高血压肥胖患者的药物中的用途，本发明的药物组合物特别适合治疗营养型肥胖并高血压患者，对上述优选的药物组合进行相关的验证，经过动物试验研究发现，上述的活性成分由所述的普利类药物与奥利司他组成的组合物在预防或治疗高血压肥胖大鼠方面具有显著的效果，特别适合治疗营养型肥胖并高血压患者。

随后，本申请发明人结合动物模型实验，以及在治疗高血压肥胖患者时，通过试验得出各复方的人用口服每日剂量分别为：贝那普利/奥利司他复方：贝那普利10-20mg，奥利司他60mg；依那普利/奥利司他复方：依那普利20-50mg，奥利司他60mg；卡托普利/奥利司他复方：卡托普利60-120mg，奥利司他60mg。

与现有技术相比，本发明的技术效果具有突出的实质性特点和显著的进步，具体表现在：

(1)本发明创造性的利用了奥利司他与普利类药物的结合，尤其是贝那普利、依那普利、卡托普利的结合，即能降低血压又能减肥的效果。

(2)动物模式试验中，普利药物与奥利司他协同治疗高血压肥胖患者。在体重、长度、用药后的血压统计中，通过生物统计学角度分析，本发明的复方组与模型组相比具有极显著性差异。

(3)两种药物联合应用可以降低药物不良反应。在联合用药过程中发现，在达到相同效果的同时，两类药物伍用大大降低了奥利司他以及普利药物的使用剂量，这就显著降低了奥利司他的不良反应和普利类药物的用药风险。

(4)本发明为寻找预防或治疗高血压肥胖患者提供了新的候选药物提供了更多的可能，从而为预防和治疗高血压肥胖患者的进一步发展提供了更好的平台，对社会做出了贡献，丰富了现有技术。

具体实施例

实施例1：卡托普利/奥利司他的复方片剂的处方：(1000片)

按处方量称取奥利司他、卡托普利，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例2：卡托普利/奥利司他的复方片剂的处方：(1000片)

制备工艺：

按处方量称取奥利司他、卡托普利，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例3：卡托普利/奥利司他的复方片剂的处方：(1000片)

制备工艺：

按处方量称取奥利司他、卡托普利，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例4：依那普利/奥利司他的复方片剂的处方：(1000片)

制备工艺：

按处方量称取奥利司他、卡托普利，以微晶纤维素为填充剂，低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例5：依那普利/奥利司他的复方片剂的处方：(1000片)

制备工艺：

按处方量称取奥利司他、卡托普利，以微晶纤维素为填充剂，低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例6：依那普利/奥利司他的复方片剂的处方：(1000片)

制备工艺：

按处方量称取奥利司他、卡托普利，以微晶纤维素为填充剂，低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例7：贝那普利/奥利司他的复方片剂的处方：(1000片)

制备工艺：

按处方量称取奥利司他、卡托普利，以微晶纤维素为填充剂，低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例8：贝那普利/奥利司他的复方片剂的处方：(1000片)

按处方量称取奥利司他、贝那普利，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例9：贝那普利/奥利司他的复方片剂的处方：(1000片)

制备工艺：

按处方量称取奥利司他、卡托普利，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸富马酸钠为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例10：复方对肥胖并高血脂症小鼠的影响

1.动物模型的制备

5周龄原发性高血压大鼠120只，雄性，体重140-160g，随机分为两组：普通饲料组(正常组)17只；营养饲料组103只，两组均自由饮食摄水。90天(造模期)后，营养饲料组中体重超过普食组平均体重25％的大鼠即为高血压肥胖大鼠模型，经过筛选去掉1只。其中，营养饲料按如下配方配制：麦芽糊精20％，酪蛋白20％、猪油17％、蔗糖10％、奶粉10％、花生8％、鸡蛋12％、麻油1％、食盐2％。

2.分组与给药

将大鼠分成7组，其中大鼠模型随机分成如下6组：模型组、奥利司他组、贝那普利组、复方I组、复方II组、复方III组，与普食组共计7组，灌胃给予受试物如表1：

表1实验动物分组及给药

除正常组外，给药期间其他组仍喂以本发明配置的营养饲料，每组17只，每天给药一次，给药期间仍喂以高脂饲料，每天灌胃三次，分别在7:00、15:00、23:00灌胃，连续7周。

3.检测指标

(1)不同组别的体重、身长的比较如表2；

(2)血压：用RBP-1型大鼠血压仪定时测量大鼠收缩压。结果见表3。

表2不同组别的体重、身长的比较

与模型组比较，*P＜0.05；与模型组比较，**P＜0.01；

与奥利司他组比较，^■P＜0.05；与奥利司他组比较，^■■P＜0.01；

与复方Ⅱ组比较，^☆P＜0.05；与复方组Ⅱ比较，^☆☆P＜0.01。

表3治疗前后各组血压的比较(mmHg)

与模型组比较，*P＜0.05；与模型组比较，**P＜0.01；

与奥利司他组比较，^■P＜0.05；与奥利司他组比较，^■■P＜0.01；

与贝那普利组比较，^★P＜0.05；与卡托普利组比较，^★★P＜0.01；

与复方Ⅱ组比较，^☆P＜0.05；与复方组Ⅱ比较，^☆☆P＜0.01。

实施例11：

1.动物模型的制备

5周龄原发性高血压大鼠120只，雄性，体重140-160g，随机分为两组：普通饲料组(正常组)17只；营养饲料组103只，两组均自由饮食摄水。90天(造模期)后，营养饲料组中体重超过普食组平均体重25％的大鼠即为高血压肥胖大鼠模型，经过筛选去掉1只。其中，营养饲料按如下配方配制：麦芽糊精20％，酪蛋白20％、猪油17％、蔗糖10％、奶粉10％、花生8％、鸡蛋12％、麻油1％、食盐2％。

2.分组与给药

将大鼠分成7组，其中大鼠模型随机分成如下6组：模型组、奥利司他组、依那普利组、复方I组、复方II组、复方III组，与普食组共计7组，灌胃给予受试物如表4：

表4实验动物分组及给药

除正常组外，给药期间其他组仍喂以本发明配置的营养饲料，每组17只，每天给药一次，给药期间仍喂以高脂饲料，每天灌胃三次，分别在7:00、15:00、23:00灌胃，连续7周。

3.检测指标

(1)不同组别的体重、身长的比较如表5；

(2)血压：用RBP-1型大鼠血压仪定时测量大鼠收缩压。结果见表6。

表5不同组别的体重、身长的比较

与模型组比较，*P＜0.05；与模型组比较，**P＜0.01；

与奥利司他组比较，^■P＜0.05；与奥利司他组比较，^■■P＜0.01；

与复方Ⅱ组比较，^☆P＜0.05；与复方组Ⅱ比较，^☆☆P＜0.01。

表6治疗前后各组血压的比较(mmHg)

与模型组比较，*P＜0.05；与模型组比较，**P＜0.01；

与奥利司他组比较，^■P＜0.05；与奥利司他组比较，^■■P＜0.01；

与依那普利组比较，^★P＜0.05；与依那普利组比较，^★★P＜0.01；

与复方Ⅱ组比较，^☆P＜0.05；与复方组Ⅱ比较，^☆☆P＜0.01。

实施例12：

1.动物模型的制备

5周龄原发性高血压大鼠120只，雄性，体重140-160g，随机分为两组：普通饲料组(正常组)17只；营养饲料组103只，两组均自由饮食摄水。90天(造模期)后，营养饲料组中体重超过普食组平均体重25％的大鼠即为高血压肥胖大鼠模型，经过筛选去掉1只。其中，营养饲料按如下配方配制：麦芽糊精20％，酪蛋白20％、猪油17％、蔗糖10％、奶粉10％、花生8％、鸡蛋12％、麻油1％、食盐2％。

2.分组与给药

将大鼠分成7组，其中大鼠模型随机分成如下6组：模型组、奥利司他组、卡托普利组、复方I组、复方II组、复方III组，与普食组共计7组，灌胃给予受试物如表7：

表7实验动物分组及给药

除正常组外，给药期间其他组仍喂以本发明配置的营养饲料，每组17只，每天给药一次，给药期间仍喂以高脂饲料，每天灌胃三次，分别在7:00、15:00、23:00灌胃，连续7周。

3、检测指标

(1)不同组别的体重、身长的比较如表8；

(2)血压：用RBP-1型大鼠血压仪定时测量大鼠收缩压。结果见表9。

表8不同组别的体重、身长的比较

与模型组比较，*P＜0.05；与模型组比较，**P＜0.01；

与奥利司他组比较，^■P＜0.05；与奥利司他组比较，^■■P＜0.01；

与复方Ⅱ组比较，^☆P＜0.05；与复方组Ⅱ比较，^☆☆P＜0.01。

表9治疗前后各组血压的比较(mmHg)

与模型组比较，*P＜0.05；与模型组比较，**P＜0.01；

与奥利司他组比较，^■P＜0.05；与奥利司他组比较，^■■P＜0.01；

与卡托普利组比较，^★P＜0.05；与卡托普利组比较，^★★P＜0.01；

与复方Ⅱ组比较，^☆P＜0.05；与复方组Ⅱ比较，^☆☆P＜0.01。

Claims (10)

1.一种治疗或预防肥胖型高血压的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的活性成分由普利类药物和奥利司他组成，所述的普利类药物选自贝那普利、依那普利或卡托普利。

2.根据权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于：所述的贝那普利与奥利司他的重量用量比为0.5-3∶6。

3.根据权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于：所述的贝那普利与奥利司他的重量用量比为1-2:6。

4.根据权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于：所述的依那普利与奥利司他的重量用量比为0.05-2∶1。

5.根据权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于：所述的依那普利与奥利司他的重量用量比为0.5-1∶1。

6.根据权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于：所述的卡托普利与奥利司他的重量用量比为0.5-3∶1。

7.根据权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于：所述的卡托普利与奥利司他的重量用量比为1-2∶1。

8.根据权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于：所述的贝那普利与奥利司他的重量用量比为1∶4；所述的依那普利与奥利司他的重量用量比为0.8∶1；所述的卡托普利与奥利司他的重量用量比为为1.5：1。

9.根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物，其特征在于，它是口服固体制剂，包括缓释制剂、片剂、胶囊剂。

10.根据权利要求9任一项所述的组合物在制备预防或治疗肥胖型高血压患者的药物中的用途。