JP5879359B2 - クエン酸及び重炭酸塩を含んでなる医薬組成物、並びにシスチン尿症を治療するためのこれらの使用 - Google Patents

クエン酸及び重炭酸塩を含んでなる医薬組成物、並びにシスチン尿症を治療するためのこれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP5879359B2
JP5879359B2 JP2013539318A JP2013539318A JP5879359B2 JP 5879359 B2 JP5879359 B2 JP 5879359B2 JP 2013539318 A JP2013539318 A JP 2013539318A JP 2013539318 A JP2013539318 A JP 2013539318A JP 5879359 B2 JP5879359 B2 JP 5879359B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formulation
composition
weight
bicarbonate
total weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2013539318A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013542975A (ja
Inventor
ギーテ カトリーヌ
ギーテ カトリーヌ
グラニエ リュック−アンドレ
グラニエ リュック−アンドレ
ルセル−モープチ カロリーヌ
ルセル−モープチ カロリーヌ
Original Assignee
アドビセンヌ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44146941&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5879359(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by アドビセンヌ filed Critical アドビセンヌ
Publication of JP2013542975A publication Critical patent/JP2013542975A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5879359B2 publication Critical patent/JP5879359B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

本願は、特にシスチン尿症を治療するための医薬として用いることができる、クエン酸塩及び重炭酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。
世界中で７０００人に１人が罹患しているシスチン尿症は、二塩基性アミノ酸であるシスチン、オルニチン、リジン及びアルギニンの輸送に関する遺伝性疾患である。この輸送障害は、一般的に、シスチンの過剰な尿排出や腸管吸収の障害に反映される。
シスチン結石は、シスチン尿症の唯一の臨床症状である。これは、成人における結石症の１〜３％、子供における結石症の６〜８％を示す。
疾患の重症度は、これらのアミノ酸の消化管吸収の不足が臨床結果を有しないので、シスチンが尿中への著しく低い溶解度を有するという事実に起因する。シスチンによる尿の過飽和は、結晶の形成を誘発し、そしてシスチン結石を形成する。既知のシスチン結晶化の阻害剤は存在しない。
シスチンの溶解度は、尿のｐＨに依存する。ｐＨが高くなり、よりアルカリ性になれば、より多くのシスチンが可溶形態となる。
シスチン尿症の医学的治療の目的は、シスチンが飽和しないよう尿を維持することである。これは、一般的に、少なくとも一つの以下の行動：
・低メチオニン及び低ナトリウム食の摂取、並びに尿の希釈（１日あたり少なくとも３リットルの尿の量が全てのシスチンが溶解するのに必要とされる）により、尿中のシスチン濃度を下げること。この処置は、２４時間、特に夜を通して飲み物を規則的に摂取することが要求される。
・尿のｐＨが常にアルカリ値（７．０以上）に維持されるように、尿のアルカリ化によりシスチンの溶解度を増加させること。
により達成される。
様々な行動のいずれも、シスチン尿症自体に完全に有効的ではない。失敗した場合、これらの手段は、硫化化合物、好ましくはチオプロニンを処方することにより補われる。
様々なクエン酸塩又は重炭酸に基づく組成物：
・重炭酸ナトリウムを含んでなるヴィシー水（しかしこれはフッ素症への曝露を導き得る）；
・ナトリウム利尿を増加させることなく重炭酸塩として同様のアルカリ化を提供するクエン酸カリウム（これは、１．５〜２リットルの水に希釈されて６〜８ｇ／日の用量で処方されるべきである。クエン酸カリウムの胃耐容性は低く、医薬的に許容される形態の嗜好性は乏しい）
は、シスチン尿症に罹患した患者の尿のアルカリ化に用いられる。
現在実施されているようなアルカリ化は、これらの有効性が短時間であるために、多数回の昼夜絶えないクエン酸塩の用量又は重炭酸塩の用量の吸収からなる。
従って、２〜３リットルの水に２４時間に亘りよく分配された、成人において８〜１６グラム／日（ｇ／ｄ）の用量における重炭酸ナトリウムでのアルカリ化は、１回の実施を反映する。高用量（３０〜４０ｇ／ｄ）の重炭酸ナトリウムは、尿のｐＨを７．０超に継続的に維持する、あるいは特定の場合において７．５のｐＨに達することを理論的に可能とするが、これらの胃耐容性は乏しい。
現在の剤形は、処置の忠実な遵守をもってしても、最適なアルカリ化の提供からはほど遠い。現在、尿のｐＨを継続的に７超に維持することは、不可能である。実際、市販の剤形は、夜間を含めて２時間毎の投与が想定される。これは、大きな制約であり、患者は中期又は長期においてこれを許容し難い。
さらに、これらの組成物の塩のそれぞれは、低い胃腸耐容性を有し、これは、これらの使用における別の欠点であり、投与あたりの用量を制限する。
現在、単一の製剤におけるこれらの二つの塩の組み合わせの唯一の例は、名称Ｋａｌｉｕｍ Ｈａｕｓｍａｎｎ Ｅｆｆｅｒｖｅｔｔｅｓ（登録商標）の発泡性錠剤形態の市販薬であり、それぞれの錠剤は、１７００ｍｇのクエン酸カリウム及び１４４０ｍｇの重炭酸カリウムを含んでなる。この製剤用量は、しかしながら、二つの活性成分が同時に、そして即時に放出されるので、上述の問題を解決しない。特に、これらの錠剤の胃耐容性は、大変乏しい。さらに、Ｋａｌｉｕｍ Ｈａｕｓｍａｎｎ Ｅｆｆｅｒｖｅｔｔｅｓ（登録商標）は、カリウム欠乏症には望ましいが、シスチン尿症には望ましくない。
本発明の目的は、それ故、先行技術の組成物の多くの問題を解決し、そして特に、毎日の適度な回数の投与、例えば２回により、患者の尿のｐＨを７以上のアルカリ値に維持することを可能にする組成物を提案することである。
従って、本出願人は、錠剤の形態における経口用の固体医薬組成物であって、
・少なくとも一つのマイクロ錠剤の形態における経口用の第一の固体医薬製剤であって、前記マイクロ錠剤は、活性成分として、好ましくは唯一の活性成分として、少なくとも一つのクレブス回路前駆体塩を含んでなるコア、及び少なくとも一つのコーティング剤を含んでなるコーティングにより構成される、第一の固体医薬製剤；及び
・少なくとも一つのミニ錠剤の形態における経口用の第二の固体医薬製剤であって、前記ミニ錠剤は、活性成分として、好ましくは唯一の活性成分として、少なくとも一つの重炭酸塩と少なくとも一つの持続放出マトリックスを含んでなるコア、及び少なくとも一つのコーティング剤を含んでなるコーティングにより構成される、第二の医薬製剤
を含んでなる固体医薬組成物を開発した。
図１は、Ａにより同定される第一の製剤についての、時間ｔ（時間：分）に応じた溶解速度Ｔ（活性成分−クエン酸カリウムのパーセンテージ）としての溶解プロファイルを示す。 図２は、Ｉにより同定される組成物についての、時間ｔ（時間：分）に応じた溶解速度Ｔ（活性成分−重炭酸カリウムのパーセンテージ）としての溶解プロファイルを示す。 図３は、一人の対象についての１日に亘る時間（時−時）に応じた尿のｐＨにおける変化を示す。 図４は、三人の他の対象についての１日に亘る時間（時−時）に応じた尿のｐＨにおける変化を示す。
好ましくは、第一の医薬製剤のマイクロ錠剤は、コア及びコーティングからなる。
好ましくは、第二の医薬製剤のミニ錠剤は、コア及びコーティングからなる。
前記の二つの医薬製剤は、互いに異なる。本発明の組成物は、クレブス回路前駆体塩、好ましくはクエン酸塩と重炭酸塩を含んでなり、経口で投与することができ、そして先行技術により知られている組成物と比較して顕著に改良されているアルカリ化医薬組成物である。前記第一及び第二の製剤は、患者に同時に投与されるが、これらの薬物動態効果、及び薬理効果は、補足的であり、長期間に亘り独立して広がる。
本発明の組成物の有利な点の一つは、長時間作用することである。実際、３人の対象において、尿のｐＨが数時間、理想的には、夜間を網羅する８時間の期間に亘り、推奨値（ｐＨ７．０〜８．０）に維持されたことが分かった。これは、有利なことに、尿を継続的にアルカリ化するために、夜間に起きてアルカリ化溶液を飲まなければならない不便な患者を解放する。
本発明の組成物の別の有利な点は、優れた胃耐性と、用量の調整が容易にできることである。
さらに、本発明の組成物は、容易に飲み込むことができ、許容される風味を有する。
最後に、本発明の組成物は、腸全体に亘りこれらの負荷を段階的に分配することにより、活性成分の突然の近接したアルカリ過負荷での、生物におけるバースト効果を回避することを可能にする。結果として、２４時間の期間に亘る本発明の組成物の有効性は、先行技術による組成物の有効性よりも優れる。
好ましい実施形態では、前記組成物は、第一の製剤と第二の製剤からなり、即ち、これらの二つの製剤と異なる任意の他の成分を含まない。
好ましくは、前記組成物は、前記組成物の合計重量と比較して、３０〜７０重量％の第一の製剤と７０〜３０重量％の第二の製剤を含んでなる。一つの例としては、前記組成物は、前記組成物の合計重量に対して、３３重量％の第一の製剤及び６７重量％の第二の製剤を含んでなる。
第一の製剤のマイクロ錠剤と第二製剤のミニ錠剤を混合することは、一般的に、組成物を通して、これらの二つの製剤の均一な分布を確実にするような方法で行なわれる。従って、前記組成物は、好ましくはその中に均一な分布の二つの製剤含んでなり、即ち、例えば５０％の第一の製剤及び５０％の第二の製剤を含んでなる組成物であり、ランダムに選択された錠剤は、第一の製剤の錠剤である確率と第二の製剤の錠剤である確率が等しい。
本発明による前記マイクロ錠剤、及びミニ錠剤のそれぞれは、コートされる。ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur．）の定義に従って、コートされた錠剤は、様々な物質、例えば天然若しくは合成樹脂、ガム、ゼラチン、不溶性不活性充填剤、糖、可塑剤、ポリオール、ワックス、所轄官庁により許容される着色剤、及びしばしば香味料、並びに活性成分の混合物の１又は複数の層で覆われた錠剤である。しかしならが、本発明によれば、前記コーティングが、クレブス回路前駆体塩又は重炭酸塩の活性成分を含んでなることを除く。
前記コーティングが大変薄いポリマーフィルムからなる場合、前記錠剤は、フィルムコートと呼ばれる（Ph. Eur.を参照のこと）。
有利なことに、コーティングは、風味を隠すことと、コートされた錠剤に含まれる活性成分の放出反応速度を制御することの双方を可能にする。
前記「錠剤コア」は、本発明によれば、コーティングを除いた錠剤全体である。
「医薬組成物」とは、本発明によれば、組成物の成分が医薬的観点から許容される組成物である。特に、前記組成物は、経口医薬的投与に適した、そして許容される成分からなる。それ故、二つの医薬製剤のそれぞれはまた、経口医薬的投与に適し、許容される成分からなる。
「エレメントから選択される成分」とは、前記成分が、前記エレメントの一つ、又はこれらのエレメントの混合物であることを意味する。
第一の製剤及び第二の製剤の双方について、（別々に）試験管内で観察されるこの制御された放出は、生物におけるこれらの二つの製剤それ故前記組成物の制御された放出を反映する。前記放出は、１時間の期間に達する、又は超過するので、「持続的」として記述される。
試験管内で観察されるこの制御された放出は、生物における制御された放出を反映し、これは通常、一定間隔、例えば２時間毎に、この組成物で処置される対象の尿のｐＨを測定することにより検証することができる。
第一の医薬製剤
「クレブス回路前駆体塩」とは、本発明によれば、フマル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アルファ−ケトグルタル酸塩、スクシニルＣｏＡ（又はスクシニル補酵素Ａ）、コハク酸塩、及びオキサロ酢酸塩から選択される少なくとも一つの塩を意味する。これらの塩は全て、クレブス回路に関与する。
前記クレブス回路前駆体塩は、特に好ましくはクエン酸塩である。
前記クエン酸塩は、好ましくはクエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウムであり、さらにより好ましくは、前記クエン酸塩は、クエン酸カリウムである。
本発明による第一の医薬製剤は、大変有利なことに、単回投与後、一般的に、最大４時間の期間、クレブス回路前駆体塩の連続的で制御された生体内放出を可能にする。連続的な放出とは、本発明によれば、組成物の単回投与から最大約４時間の期間、生体内において連続的に行なわれる放出を意味する。
好ましくは、本発明による第一の医薬製剤は、組成物の単回投与後約４時間の最大期間に亘り、生体内において実際に、全てのクレブス回路前駆体塩（即ち、少なくとも９５％の前記塩）を放出することができる。
好ましい態様によれば、本発明の第一の製剤は、ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）２．９．３「固体製剤のための溶出試験」による２型溶出装置を用いて行なわれるｐＨ７の精製水の溶出媒体中で、１５分に２〜１５％、３０分に１５〜２５％、及び１時間に３０〜５０％の速度で、試験管内でクレブス回路前駆体塩を放出（又は溶出）することができる。
この７のｐＨは、精製水のｐＨであるので、実験室において容易に行なうことができる測定である。この測定は、それ故、精製水への溶出により簡単に行なわれる。
好ましい態様によれば、本発明の第一の製剤は、ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）２．９．３「固体製剤のための溶出試験」による２型溶出装置を用いて行なわれるｐＨ１．３の緩衝液の溶出媒体中で、１５分に２〜１５％、３０分に１５〜２５％、及び１時間に３０〜５０％の速度で、試験管内でクレブス回路前駆体塩を放出（又は溶出）することができる。
１．３のｐＨは、胃の酸性媒体を代表する。
これらの測定のために、単位用量に相当する１ｇの第一の医薬製剤が、Pharmatest型PTW S3Cモデルの溶出装置中に置かれ、ここで温度条件は３７℃±０．５℃であり、回転速度は１００ｒｐｍ（１分あたりの回転数）である。溶出ベッセルの用量は、１Ｌであり、用いられる溶出媒体は、ｐＨ７の精製水又はｐＨ１．３の緩衝液である。
前記クレブス回路前駆体塩、特にクエン酸塩は、当業者に知られているように分析される。例えば、放出されるクエン酸カリウムは、ＩＣＨ勧告ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／３８１／９５−ＩＣＨ Ｑ２（Ｒ１）に従って検証される分析方法である炎光光度計で分析される。
好ましくは、前記クレブス回路前駆体塩は、ｐＨが７であっても１．３であっても、約４時間に、完全に溶出する（１００％の溶出の程度）。
本発明による第一の製剤は、第一の製剤の全重量に対して、４０重量％〜８０重量％、好ましくは５０重量％〜７０重量％のクレブス回路前駆体塩の重量を含んでなる。
前記クレブス回路前駆体塩は、従って、生理学的に有効な用量で存在し、標準的な患者に対して、複数、又はサブマルチプルな有効量を表す。
第一の製剤のマイクロ錠剤の前記コーティング剤は、一般的に、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ワックス、例えばパラフィンワックス、蜜ろう又はカルナバワックス、ヨーロッパ薬局方に記載されるようなＡ型及びＢ型のメタクリル酸アンモニウムコポリマー、及びヨーロッパ薬局方に記載されるような約３０％分散のポリアクリレートから選択される。好ましくは、本発明によれば、前記コーティング剤は、エチルセルロースポリマーである。
本発明の一つの実施形態によれば、前記コーティングは、例えば上記リストから選択されるコーティング剤に加えて、香味剤及び／又は着色剤を含んでなる。
コーティングの厚み及び均一性は、コーティングを通したクレブス回路前駆体の拡散、それ故前記前駆体の溶出速度に影響を与えるので、本発明の重要なパラメータである。用いられるコーティング剤の性質及び量の選択はまた、本発明の重要なパラメータである。
本発明による第一の医薬製剤は、一般的に、第一の製剤の全重量と比較して、０．０１重量％〜５重量％、好ましくは、０．０１重量％〜２重量％、さらにより好ましくは１．４〜２．５重量％の第一の製剤のマイクロ錠剤のコーティング剤を含んでなる。
本発明による第一の医薬製剤は、
・第一の製剤の全重量と比較して、１０重量％〜４０重量％、好ましくは２５重量％〜３５重量％の、微結晶セルロース、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、シェラック、ゼラチン、ポリメタクリレート、合成樹脂、アクリレート、マルトデキストリン、及びでんぷんから選択される結合剤（好ましくは、前記結合剤は、少なくとも一つの微結晶セルロースを含んでなる）；
・第一の製剤の全重量と比較して、０．０１重量％〜５重量％、好ましくは、０．０２重量％〜３重量％の、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、シリカ、水素化キャスター油、ベヘン酸グリセリル、及びパルミトステアリン酸グリセリルから選択されるフロー剤（又は潤滑剤）（好ましくは、前記フロー剤は、ステアリン酸マグネシウム及びベヘン酸グリセリルから選択される）；及び／又は
・当該分野で従来用いられている量、例えば前記組成物の全重量の０．０００１％〜２０％において、任意の好適な医薬賦形剤
をさらに含んでなる。
第一の製剤の医薬賦形剤は、一般的に不活性（inert）、即ち不活性（inactive）かつ非毒性であり、医薬的観点から許容される。かかる賦形剤は、ほとんどの場合、希釈剤、結合剤、崩壊剤、フロー剤、潤滑剤、所轄官庁により許容される着色剤、分散剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤、可塑剤、及び香味剤から選択される。かかる賦形剤は、例えば、セルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、動物油、炭酸塩、でんぷん、及びアカシアを含んでなる群から選択される支持体でもよい。
さらに、本発明の第一の製剤は、前記組成物の全重量と比較して、好ましくは１０重量％〜３０重量％、さらにより好ましくは、１５重量％〜２５重量％の範囲内に含まれる含量で、一般的に持続放出マトリックスとしてマイクロ錠剤のコア中に存在する少なくとも一つのマトリックス剤を含んでなることができる。前記マトリックス剤は、好ましくは前述のコーティング剤から選択される。
ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）は、改変された放出を有する錠剤の中でも、持続放出錠剤、遅延放出錠剤、及び逐次放出錠剤を定義する。改変された放出錠剤は、コートされた、あるいは未コートの錠剤であり、これは活性物質の放出の速度、場所、又は時期を改変するために、特別な賦形剤で、あるいは方法により、あるいはその双方により調製される。
一般的に、持続放出性錠剤は、長時間持続し、規定の速度論に従う活性物質の放出を可能にする錠剤である。これは、好ましくは、錠剤コア、又は活性成分を含んでなる持続放出マトリックスを用いたプレーンの（即ち未コートの）錠剤を作製することにより達成される。持続放出マトリックスは、一般的に、マトリックスシステムであり、多くの場合親水性又は親油性のネットワークポリマーである。ネットワーク内の活性物質の拡散は、一般的に、この又はこれらの活性成分の固有の物理化学的な特性（例えば、溶解性、分子量等）のみならず、マトリックスネットワークを特徴付けるもの（例えば、親水性、ポリマー化度、ゲル化速度、崩壊）により、影響を受ける。
ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）は、１又は複数の活性物質の単位用量を含んでなる固体調製物として、錠剤を定義する。錠剤は、圧搾により、あるいはいくつかの他の好適な方法、例えば押し出し、成形、又は凍結乾燥（freeze-drying）（凍結乾燥（lyophilization））により、粒子の一定体積を凝集させることにより得られる。錠剤は、経口投与が意図される。錠剤は、一般的に、直円柱の形態であり、この底面及び上面は、平面又は凸面であってもよく、端は斜めになっていてもよい。錠剤のサイズ、又は平均直径は、それ故、一般的にこの円柱又は同等物の直径である。しかしならが、円柱の高さが円柱の直径よりも著しく大きい場合、錠剤のサイズは、この円柱の高さである。
「マイクロ錠剤」とは、本発明によれば、２〜４ｍｍ（一般的に、±１０％の精度である）の範囲内に含まれるサイズを有する錠剤を意味する。好ましくは、第一の製剤の全てのマイクロ錠剤は、実質的に同一の組成物及び同様の溶出速度を有し、これは本発明の第一の医薬製剤を特徴付けることができる溶出速度である。この溶出速度は、通常、調製物の１単位、あるいは本発明の明細書において、１ｇのマイクロ錠剤に基づいて確立される。
本発明による第一の製剤のマイクロ錠剤はコートされ、これは風味を隠すことを可能にする。
本発明の一つの実施形態によれば、前記の第一の製剤は、第一の製剤の合計重量と比較して、５５％〜７０％のクエン酸カリウム、２０〜３０％の微結晶セルロース、０．０２％〜２％のステアリン酸マグネシウム、０．０１％〜１％のベヘン酸グリセリル、及び１〜３％のエチルセルロースを含んでなる。
第二の医薬製剤
重炭酸塩は、好ましくは、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸マグネシウムから選択され、さらに好ましくは、重炭酸塩は、重炭酸カリウムである。
第二の医薬製剤は、有利なことに、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも６〜８時間に亘り、さらにより好ましくは８時間に亘り維持された、重炭酸塩の制御された腸管への通過を可能にする。
本発明による第二の医薬製剤は、大変有利なことに、単回用量を摂取後、即ち単回投与後、長期、一般的には４分の１時間〜最大１２時間に亘り、重炭酸塩の持続的で連続的な生体内放出を可能にする。放出は、一般的に、単回投与のすぐ後、あるいは多くの場合この投与の４分の１時間後に開始されるが、放出は投与後すぐに開始することができる。連続放出とは、本発明によれば、組成物を摂取してから最大約１２時間、生体内において連続的に行なわれる放出を意味する。前記放出の速度は、一般的に、０次速度に近い。かかる放出は、１時間の期間に達する、又は超過するので、「持続的」として記述される。
好ましくは、本発明による第二の医薬製剤は、組成物の単回投与後８〜１２時間に亘り、生体内において、大部分（即ち、前記塩の少なくとも５０％）の重炭酸塩を放出する。
いずれの仮説にも拘束されることなく、本出願人は、第二の製剤が経口により対象に投与される場合、作用機構を、活性成分の放出は、制御され、そして持続し：前記重炭酸塩は、全消化管に亘り吸収されると考える。
有利なことに、第二の製剤の胃耐容性は、先行技術において知られている組成物と比較して、改良されている。実際、重炭酸塩の放出は、一般的に８時間超に亘り行なわれるので、用量の投与におけるカリウム又はアルカローシスに対する不耐性はない。それ故、代謝性アルカローシスに関連した副作用、又は消化器疾患、例えば下痢は起こらない。
好ましい態様によれば、本発明による第二の製剤は、ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）２．９．３「固体製剤のための溶出試験」による２型溶出装置を用いて、ｐＨ７の精製水の溶出媒体中で、４時間に最大５０％、６時間に最大７５％、８時間に最大９０％の速度で、試験管内で重炭酸塩を放出（又は溶出）することができる。
特に好ましくは、本発明の先の態様に独立してあるいは独立せずに、本発明による第二の製剤は、ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）２．９．３「固体製剤のための溶出試験」による２型溶出装置を用いて、ｐＨ７の精製水の溶出媒体において、１時間に５〜１５％の範囲に含まれる速度で、５時間に３５〜５５％の範囲に含まれる速度で、及び１０時間に７０〜９０％の範囲に含まれる速度で、試験管内で重炭酸塩を放出（又は溶出）することができる。
この７のｐＨは、精製水のｐＨであるので、実験室において容易に行なうことができる測定である。前記測定は、それ故、精製水への溶出により簡単に行なわれる。
好ましい態様によれば、本発明による第二の製剤は、ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）２．９．３「固体製剤のための溶出試験」による２型溶出装置を用いて、ｐＨ１．３の緩衝液の溶出媒体中で、４時間に最大５０％、６時間に最大７５％、８時間に最大９０％の速度で、試験管内で重炭酸塩を放出（又は溶出）することができる。
特に好ましくは、本発明の先の態様に独立してあるいは独立せずに、本発明による第二の製剤は、ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）２．９．３「固体製剤のための溶出試験」による２型溶出装置を用いて、ｐＨ１．３の緩衝液の溶出媒体において、１時間に５〜１５％の範囲に含まれる速度で、５時間に３５〜５５％の範囲に含まれる速度で、及び１０時間に７０〜９０％の範囲に含まれる速度で、試験管内で重炭酸塩を放出（又は溶出）することができる。
一般的に、上述の条件に従った所定の溶出媒体中における試験管内での本発明による第二の製剤の溶出は、ｐＨに独立的である。これは、１．３〜７の範囲における溶出媒体のｐＨに関わらず、溶出が同一の速度論に従って行なわれることを意味する。本願において、出願人は、試験管内で容易に再現可能な試験に従って、特徴的な態様におけるこのプロファイルを定義するために、それ自身のｐＨ、つまりｐＨ１．３及びｐＨ７に特徴付けられる二つの異なる溶出媒体を選択した。
重炭酸塩の溶出試験は、クレブス回路前駆体塩の溶出試験と同一の条件下で行なわれる。
重炭酸塩は、当業者に知られているように分析される。例えば、放出された重炭酸カリウムは、ＩＣＨ勧告ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／３８１／９５−ＩＣＨ Ｑ２（Ｒ１）に従って検証されている分析方法である電気伝導度測定法により分析される。
本発明による組成物では、重炭酸塩は、好ましくは、４分の１時間後まで溶出を開始せず（溶出速度は、一般的に約０％に近い）、従って、溶出速度は、ほぼ０次である。
本発明による第二の製剤は、多くの場合、第二の製剤の全重量に対して、４０重量％〜８０重量％、好ましくは５０〜８０重量％、例えば、５０〜７０重量％の重炭酸塩を含んでなる。
第二製剤のミニ錠剤のコーティング剤は、一般的に、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ワックス、例えばパラフィンワックス、蜜ろう又はカルナバワックス、ヨーロッパ薬局方に記載されるようなＡ型及びＢ型のメタクリル酸アンモニウムコポリマー、及びヨーロッパ薬局方に記載されるような約３０％分散のポリアクリレートから選択される。好ましくは、本発明によれば、前記コーティング剤は、エチルセルロースポリマーである。
本発明によれば、前記コーティングは、好ましくは、例えば上記リストから選択されるコーティング剤に加えて、香味剤及び／又は着色剤を含んでなる。
前記コーティングの厚み及び均一性は、コーティングを通した重炭酸塩の拡散、それ故この塩の溶出速度に影響を与えるので、本発明の必須のパラメータの一つである。用いられるコーティング剤の性質及び量の選択はまた、本発明の重要なパラメータである。
本発明による第二の医薬製剤は、第二の製剤の全重量に対して、一般的に、１重量％〜２０重量％、好ましくは１．５重量％〜３重量％の第二製剤のミニ錠剤のコーティング剤を含んでなる。
第二の製剤の持続放出マトリックスは、一般的に、親水性マトリックス、即ち、ゲル化を経ることができ、そして水性媒体を吸収することができる材料から形成されるマトリックス、又はマトリックス、即ち熱可塑性ポリマーのクラスに本質的に属する賦形剤を含んでなるマトリックスであり；これらのポリマーは、一般的に生物組織、製剤中の他の賦形剤、及び活性成分に対して不活性であり、これらは、胃腸管の液体において不溶性であり、かつ消化されない。より好ましくは、第二の製剤の前記の持続放出マトリックスは、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、ヨーロッパ薬局方に記載されるような約３０％分散のポリアクリレートから選択され、さらにより好ましくは、この前記持続放出マトリックスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
本発明による第二の医薬製剤は、一般的に、第二の製剤の全重量に対して、１０重量％〜３０重量％、好ましくは１５〜２５重量％の第二製剤のミニ錠剤の持続放出マトリックスを含んでなる。
本発明による第二の医薬製剤は、
・第二の製剤の全重量と比較して、５重量％〜２０重量％、好ましくは５重量％〜１０重量％の、微結晶セルロース、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、シェラック、ゼラチン、ポリメタクリレート、合成樹脂、アクリレート、マルトデキストリン、及びでんぷんから選択される結合剤（好ましくは、前記結合剤は、少なくとも一つの微結晶セルロースを含んでなる）；
・第二の製剤の全重量と比較して、０．０１重量％〜５重量％、好ましくは０．０１重量％〜３重量％の、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、シリカ、水素化キャスター油、ベヘン酸グリセリル、及びパルミトステアリン酸グリセリルから選択されるフロー剤（好ましくは、前記フロー剤は、ステアリン酸マグネシウムである）；及び／又は
・当該分野で従来用いられている量、例えば第二の製剤の全重量の０．０００１％〜２０％における、任意の好適な医薬賦形剤
をさらに含んでなる。
第二の製剤の医薬賦形剤は、第一の製剤の賦形剤と同様の方法において、第一の製剤の医薬賦形剤から独立して選択される。
好ましくは、全てのミニ錠剤は、同一の組成物、及び同様の溶出速度を有し、これは本発明の第二の医薬製剤を特徴付けることができる溶出速度である。
前記第二の医薬製剤は、ミニ錠剤の形態である。
「ミニ錠剤」とは、本発明によれば、少なくとも２ｍｍ、例えば２〜２５ｍｍ（一般的に、±１０％の精度である）の範囲内に含まれるサイズを有する錠剤を意味する。当業者は、前記錠剤のサイズを選択することができる。これらの錠剤は、マイクロ錠剤、又は例えば４〜２５ｍｍの範囲内に含まれる大きいサイズの錠剤である。本発明の好ましい実施形態によれば、前記第二製剤のミニ錠剤は、好ましくは、「マイクロ錠剤」である。
好ましくは、第二の製剤の全てのミニ錠剤は、同一の組成物、及び同様の溶出速度を有し、これは、前記本発明の第二の医薬製剤を特徴付けることができる溶出速度である。この溶出速度は、通常、調製物の単位、あるいは本発明の明細書において、１ｇのマイクロ錠剤に基づいて確立される。
本発明による第二の製剤のミニ錠剤はコートされ、これは風味を隠すことを可能にする。
本発明の一つの実施形態によれば、前記第二の製剤は、第二の製剤の全重量に対して、６０％〜７０％の重炭酸カリウム、１５〜２５％のヒプロメロース、７〜１７％の微結晶セルロース、１〜３％のベヘン酸グリセリル、０．０１％〜１％のステアリン酸マグネシウム、及び１．５〜３％のエチルセルロースを含んでなる。
ヒプロメロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
本発明の組成物
本発明の組成物は、有利なことに、上述の第一の医薬製剤の好ましい実施形態と、上述の第二の医薬製剤の好ましい実施形態とを組み合わされる。これに関して、特許請求の範囲に示したように、全ての可能な組み合わせが、本明細書において、想定される。例えば、本発明の組成物は、好ましくは、クレブス回路前駆体塩がクエン酸塩、より好ましくはクエン酸カリウムであることであり、重炭酸塩が重炭酸カリウムであることである。
本発明によれば、患者に適切な治療的用量に応じて、患者は一般的に、各投与において、数個の錠剤を摂取する（一日の用量は、１日あたり多数回の投与により分割される）。
いずれの場合においても、医薬の一つの投与は、数個のマイクロ錠剤、及び数個のミニ錠剤、即ち、一組のマイクロ錠剤及びミニ錠剤に相当する。
本発明はまた、それ故、治療的用量に相当する一組のマイクロ錠剤及びミニ錠剤を網羅する。当業者は、マイクロ錠剤あたりのクレブス回路前駆体塩の量、及びミニ錠剤あたりの重炭酸塩の量、並びに一日当たりの投与の回数に応じて、患者のニーズ、彼らの年齢、彼らの体重に関して、治療的用量に相当するマイクロ錠剤及びミニ錠剤の数を見積もることができる。
本発明による医薬組成物は、第一の製剤のマイクロ錠剤及び第二製剤のミニ錠剤、即ち二つの異なる種類の一組の錠剤の形態である。
しかしながら、本発明の好ましい態様は、第二の製剤の錠剤がマイクロ錠剤である場合、即ち組成物の錠剤が全てマイクロ錠剤である場合である。これは、第一の製剤のマイクロ錠剤のサイズが、第二の製剤のマイクロ錠剤のサイズと同じ、又は異なっても当てはまる。もちろん、好ましい場合は、第一の製剤のマイクロ錠剤のサイズが、第二の製剤のマイクロ錠剤のサイズと同じである場合である。いずれの場合においても、活性成分‐クレブス回路前駆体塩及び重炭酸塩‐は、生理学的に有効な用量で組成物中に存在し、標準的な患者に対して、マルチプルな有効量、又はサブマルチプルな有効量を表す。
これは、既知のものと比較して、前記組成物の全重量に対して有意な活性成分のレベルを示す。これは、有利なことに、医薬組成物の量、ひいては毎日の摂取量を最小化することを可能にする。結果として、これは、患者による優れた受容性をもたらす。
これは、高用量の組成物の摂取、及び／又は小児科の治療的処置に特に有用である。
マイクロ錠剤の小さいサイズのために、二つの錠剤のそれぞれの一個のマイクロ錠剤は、一般的に一の用量について十分ではなく、それぞれの二つの錠剤の数個のマイクロ錠剤が、各用量のために投与される。数個のマイクロ錠剤としての形態の有利な点の一つは、大きい容積を有する一個の錠剤を摂取することに比べて、患者がより容易に摂取することができることである。これは、患者が子供である場合、特に有利である。
本発明の組成物は、哺乳動物、より正確にはヒト、そして特に子供に用いることができる。
本発明の組成物は、消化管に亘り、クレブス回路前駆体塩及び重炭酸塩の連続的で逐次的な放出を特徴とする。従って、最初にクレブス回路前駆体塩は胃で放出され、主に十二指腸で吸収され、そして尿に排出され、これがクエン酸塩である場合、これは、尿中で部分的にカルシウムと錯体を形成し、リン酸カルシウム及びシュウ酸カルシウムの結石の形成を予防する。重炭酸塩は、残りの消化管：空腸、回腸、及び結腸で主に吸収され、そして尿に排出されるので、アルカリ化効果を引き継ぎ、そして延長する。これは、前記塩は、摂取後少なくとも８時間の期間に亘り完全に放出されるので、少なくとも８時間、７超の値に維持される尿のｐＨを導く、長時間に亘る尿中のアルカリ化活性成分の緩徐で連続的な排出をもたらす。それ故、この組成物は、リタイア（ritiring）する前に、（単回投与に相当する）単一用量を用いて、夜を通した患者のアルカリ化を提供することができる。
二つの製剤のそれぞれについて試験管内で観察されるこの持続的な放出は、生物における制御された放出を反映し、この組成物で処置される対象の尿中のｐＨを測定することにより検証することができる。
出願人が開発した組成物は、驚くべきことに、組成物中に存在する二つの塩の間に拮抗作用が見られなかったにも関わらず、相乗効果が見られるという利点を有する。これは、これらの二つの塩の最適化された逐次的な放出によるものであり、この二つの作用機構は相補的となる。これは、先行技術の組成物と比較して、大きな利点である。
胃耐容性は、先行技術の製剤と比較して、本発明による組成物により改善され、血液の過度の急なアルカローシスは、アルカリの放出が緩徐であるために回避され、これは生理機構が血液ｐＨを円滑に制御することを可能にし、そして痛みを伴う胃痙攣の結果を引き起こさない。
本発明の組成物は、先行技術の製剤と比較して、尿のｐＨをより有効的に推奨される値において維持することを可能にするので、シスチン尿症の治療及び予防に特に好適である。これは、結石症及び長期の合併症の発症を減少させ、手術の必要性を減少させることを可能にする。
本発明の組成物は、それ故、特にシスチン尿症の治療及び／又は予防のための医薬として用いることができる。これは、シスチン尿症に関連した合併症の治療及び／又は予防を含む。
本発明によるマイクロ錠剤及びミニ錠剤は、これらの最適化された放出プロファイルのために、シスチン尿症の治療及び／又は予防に特に好適である。
製造の方法は、４つの工程を含んでなる。
第一の工程は、活性成分、好ましくは一つの活性成分を、製剤のそれぞれについて別々に、錠剤コアを構成する他の成分と混合する工程である。それぞれの混合は、Stuart STR4型の重力式混合器において行われるが、他の任意の種類の産業混合器においても行うことができる。
第二の工程は、それぞれの製剤について別々に、第一の工程からの二つの混合物に由来する二種類の錠剤を製造する工程である。この第二の行程は、一般的に、例えば、２ｍｍの６個のパンチを有するヘッドをそれぞれ有する６個の支持体を用いた（PR12型の）２ｍｍのサイズのマイクロ錠剤を製造するための、ロータリープレスにおいて直接圧搾する第一の操作により行われる。この第二の工程は、その後、多くの場合、第一の操作において、製造される錠剤を脱塵（dedusting）する第二の操作を含んでなる。
第三の工程は、それぞれの製剤について別々に第二の工程から得られる錠剤をコーティング剤でコーティングする工程である。前記コーティング剤は、一般的に、溶媒の蒸発を促進する条件下で溶液又は懸濁液の形態において塗布される。
第四の工程は、二つの製剤のそれぞれを、ボトル、小袋、カプセル、アンプル等でもよい容器に、均一に充填する工程である。この行程は、製剤１と製剤２の選択された比（例えば３３％の製剤１のマイクロ錠剤と６７％の製剤２のミニ錠剤）を得るために、それぞれの製剤のそれぞれのパーセンテージに関して行なわれる。
本発明は、添付の図１〜４において例証され、
・図１は、Ａにより同定される第一の製剤についての、時間ｔ（時間：分）に応じた溶出速度Ｔ（活性成分−クエン酸カリウムのパーセンテージ）としての溶出プロファイルを示し；
・図２は、Ｉにより同定される組成物についての、時間ｔ（時間：分）に応じた溶出速度Ｔ（活性成分−重炭酸カリウムのパーセンテージ）としての溶出プロファイルを示し；
・図３は、一人の対象についての１日に亘る時間（時−時）に応じた尿のｐＨにおける変化を示し；そして
・図４は、三人の他の対象についての１日に亘る時間（時−時）に応じた尿のｐＨにおける変化を示す。
図１、２、３、及び４は、下記の実施例１、２、３、及び４においてそれぞれ言及される。
以下の実施例は、限定することなく本発明を例証する。
実施例１：
２ｍｍサイズ（平均直径）のマイクロ錠剤のバッチは、上述の方法、即ち粉末の混合工程、続く圧搾工程、その後のコーティング工程により生産される。このバッチは、バッチＡであり、２００ｇのマイクロ錠剤からなる。これらのマイクロ錠剤は、以下の組成：
クエン酸カリウム（活性成分、Dr Paul Lohmannに由来）：６６．９％
微結晶セルロース（結合剤、Asahi社製Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＫＧ−８０２）：１９．７％
微結晶セルロース（結合剤、Asahi社製Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＵＦ−７１１）：９．８％
ステアリン酸マグネシウム（フロー剤）：２．０％
ベヘン酸グリセリル（潤滑剤、市販の対照、GATTEFOSSE社製Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）ＡＴＯ ８８８）：０．０１％；
エチルセルロースポリマー（コーティング剤、市販の対照、Dow社製Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）２０スタンダードプレミアム）：１．６６％
を有する。
これらのマイクロ錠剤は、患者に著しく許容的、かつ耐容的である。さらに、これらは、風味がなく、容易に飲み込むことができる。
図１は、２時間の期間に亘り、下記の条件下で、水中での１ｇのこれらのマイクロ錠剤の試験管内溶出プロファイルを示す。マイクロ錠剤Ａを、温度条件３７℃±０．５℃、回転速度１００ｒｐｍにおいて、Pharmatest溶出装置、PTW S3Cモデルに置いた。溶出媒体は、ｐＨ７の精製水の溶液である。曲線Ａが得られ、これは、段階的、且つ均一に行なわれるクエン酸カリウムの放出を示す。図１に示されるように、前記マイクロ錠剤は、ｐＨ７の精製水の溶出媒体中で、１５分に４．５％、３０分に２０．６％、及び１時間に４８．６％の速度で、試験管内でクエン酸塩を放出することができる。
実施例２：
２ｍｍのサイズ（平均直径）を有するマイクロ錠剤のバッチは、上述の方法、即ち粉末の混合工程、続く圧搾工程、その後のコーティング工程により、１バッチあたり２００ｇのマイクロ錠剤の速度で生産される。これらのマイクロ錠剤は、以下の組成：
重炭酸カリウム（活性成分、Dr Paul Lohmannに由来）：６６．４％
ヒプロメロース（マトリックス、ＨＰＭＣ １００ ０００ ９０ＳＨ）：１９．５％
微結晶セルロース（結合剤、市販の対照、Asahi社製Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＵＦ−７１１）：９．８％
ステアリン酸マグネシウム（フロー剤）：０．０１％
ベヘン酸グリセリル（潤滑剤、市販の対照、GATTEFOSSE社製Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）ＡＴＯ ８８８）：２％；
エチルセルロース（ポリマー）（コーティング材料、市販の対照、Dow Chemical社製Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）２０スタンダードプレミアム）：２．３％
を有する。
図２中の曲線Ｉは、ｐＨ７の精製水におけるこれらのマイクロ錠剤の試験管内溶出プロファイルを示す。
かかるプロファイルを、３７℃±０．５℃の温度、１Ｌの溶出ベッセルの容量、１００ｒｐｍの回転速度において、Pharmatest溶出装置、PTW S3Cモデルに置くことにより得た。
前記重炭酸カリウムを、ＩＣＨ勧告ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／３８１／９５−ＩＣＨ Ｑ２（Ｒ１）により検証された分析方法による電気伝導度測定法により、分析した。
前記マイクロ錠剤Ｉは、患者に著しく許容的、かつ耐容的である。さらに、これらは、風味がなく、容易に飲み込むことができる。
図２中の曲線Ｉは、段階的かつ均一に行なわれる重炭酸カリウムの放出を示し、これは、４時間において最大５０％、６時間において最大７５％、８時間において最大９０％の速度の基準を満たす。
さらに、曲線Ｉは、１２〜１５時間後にほぼ完全な溶出を導く重炭酸カリウムの放出を示す。
実施例３：
本発明の組成物は、実施例１の第一の製剤の３分の１（重量％）、及び実施例２の第二の製剤の３分の２（重量％）に基づいて調製される。
健康な対象は、処置のない１日に亘り、曲線１により図３に表される尿中ｐＨのベースラインを示す。
前記対象は、アルコール飲料、炭酸飲料を含まない、クエン酸を含む減少した食品を含む食事（即ち、クエン酸を含むオレンジジュース種の飲料、又は缶詰食品は含まない）を摂取した。さらに、赤肉及びチーズが禁止された。
３つの異なる試験は、この対象について行った（曲線２、３及び４）。尿のｐＨを、電極型ｐＨ計で排尿後すぐに新鮮な尿について測定する。
曲線２は、即時放出の薬局方の処方におけるクエン酸塩の９回の投与における（それぞれ矢印Ｐにより示される）１８グラムの１日用量についての、２４時間を通した一定間隔における患者の尿のｐＨの測定を示す。
曲線３は、即時放出の薬局方の処方における重炭酸カリウムの９回の投与における（それぞれ矢印Ｐにより示される）１８グラムの１日用量についての、２４時間を通した一定間隔における患者の尿のｐＨの測定を示す。
曲線４は、本発明の組成物の、２回のみの投与における（それぞれ矢印Ｑにより示される）１８グラムの１日用量についての、２４時間を通した一定間隔における患者の尿のｐＨの測定を示す。
本発明による組成物のみが、１日を通して患者の尿中のｐＨを７〜７．６の値に維持することを可能にしたことを図３からみることができる。１日あたりたったの２回の投与が、このような結果の達成を可能にしたので、これは大変に驚くべきことである。
実施例４：
実施例３の組成物を、３人の異なる健康な対象（１及び３で参照される二人の男性、並びに２で参照される一人の女性）に関して試験した。
図４は、１日の経過に亘る、時間に応じた尿のｐＨの変化を示す。
これらの患者ｉ（ｉ＝１、２又は３）のそれぞれについて、処置のない１日の経過に亘る尿のｐＨについて、ベースライン曲線Ｂｉを得た。
その後、これらの健康な対象は、本発明による組成物の１日あたり２用量（２人の男性対象のそれぞれについて９ｇの用量、女性対象について６ｇの用量）を投与した。尿のｐＨを、電極型ｐＨ計を用いて、排尿後すぐの新鮮な尿について測定する。前記対象は、実施例３に記載される対象と同様の食事を全て摂取した。
示される曲線Ｔ１及びＴ２は、対象１及び２についての、同様の条件下で１月の間隔で実施される二つの実験の平均値を表す。
本発明の組成物を摂取する間に尿のｐＨを測定することにより（曲線Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３）、医薬を摂取しない対象（曲線Ｂ１、Ｂ２及びＢ３）と比較して、本発明の組成物は、このｐＨが７の値を決して下回らないという点で、尿のｐＨの十分な管理を可能にすることが分かる。

Claims (27)

  1. 錠剤の形態における経口用の固体医薬組成物であって、
    少なくとも一つのマイクロ錠剤の形態における経口用の第一の固体医薬製剤であって、前記マイクロ錠剤は、活性成分として少なくとも一つのクレブス回路前駆体塩を含んでなるコア、及び少なくとも一つのコーティング剤を含んでなるコーティングにより構成される第一の固体医薬製剤、並びに
    少なくとも一つのミニ錠剤の形態における経口用の第二の医薬製剤であって、前記ミニ錠剤は、活性成分として少なくとも一つの重炭酸塩と少なくとも一つの持続放出マトリックスを含んでなるコア、及び少なくとも一つのコーティング剤を含んでなるコーティングにより構成される第二の医薬製剤、
    を含んでなる、固体医薬組成物。
  2. 前記組成物の合計重量に対して、３０重量％〜７０重量％の第一の製剤、及び７０重量％〜３０重量％の第二の製剤を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記第一の製剤が、第一の製剤の合計重量に基づいて、４０重量％〜８０重量％のクレブス回路前駆体塩を含んでなり、そして前記第二の製剤が、第二の製剤の合計重量に基づいて、４０重量％〜８０重量％の重炭酸塩を含んでなる、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 前記第一の製剤が、第一の製剤の合計重量に基づいて５０重量％〜７０重量％のクレブス回路前駆体塩を含んでなる、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記第二の製剤が、第二の製剤の合計重量に基づいて５０重量％〜８０重量％の重炭酸塩を含んでなる、請求項３又は４に記載の組成物。
  6. 前記クレブス回路前駆体塩が、フマル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アルファ−ケトグルタル酸塩、スクシニル補酵素Ａ、コハク酸塩、及びオキサロ酢酸塩から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記クレブス回路前駆体塩が、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、及びクエン酸マグネシウムからなる群から選択されるクエン酸塩である、請求項６に記載の組成物。
  8. 前記クエン酸塩がクエン酸カリウムである、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記第一の製剤が、第一の製剤の全重量に対して、０．０１重量％〜５重量％の第一の製剤のマイクロ錠剤のコーティング剤を含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記第一の製剤が、第一の製剤の全重量に対して、０．０１重量％〜２重量％のコーティング剤を含んでなる、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記第一の製剤が、第一の製剤の全重量に対して１．４重量％〜２．５重量％の第一の製剤のマイクロ錠剤のコーティング剤を含んでなる、請求項９に記載の組成物。
  12. 前記第一の製剤のマイクロ錠剤のコーティング剤が、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体、キサンタンガム、及びポリエチレンオキシド、パラフィンワックス、蜜ろう、又はカルナウバワックス種のワックス、ヨーロッパ薬局方に記載されるＡ型及びＢ型のアンモニウムメタクリレートのコポリマー、及びヨーロッパ薬局方に記載される３０％の分散を含むポリアクリレートから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記第一の製剤のマイクロ錠剤のコーティング剤がエチルセルロースのポリマーである、請求項１２に記載の組成物。
  14. 前記重炭酸塩が、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸マグネシウムから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記重炭酸塩が重炭酸カリウムである、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記第二の製剤が、第二の製剤の全重量に対して、１重量％〜２０重量％の第二の製剤のミニ錠剤のコーティング剤を含んでなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 前記第二の製剤が、第二の製剤の全重量に対して、１．５重量％〜３重量％の第二の製剤のミニ錠剤のコーティング剤を含んでなる、請求項１６に記載の組成物。
  18. 前記第二の製剤のミニ錠剤のコーティング剤が、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体、キサンタンガム、及びポリエチレンオキシド、パラフィンワックス、蜜ろう、又はカルナウバワックス種のワックス、ヨーロッパ薬局方に記載されるＡ型及びＢ型のアンモニウムメタクリレートのコポリマー、及びヨーロッパ薬局方に記載される３０％の分散を含むポリアクリレートから選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記第二の製剤のミニ錠剤のコーティング剤がエチルセルロースのポリマーである、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記第二の製剤が、第二の製剤の全重量に対して、１０重量％〜３０重量％の第二の製剤のミニ錠剤の持続放出マトリックスを含んでなる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 前記第二の製剤が、第二の製剤の全重量に対して１５重量％〜２５重量％の第二の製剤のミニ錠剤の持続放出マトリックスを含んでなる、請求項２０に記載の組成物。
  22. 前記第二の製剤の持続放出マトリックスが、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体、及びヨーロッパ薬局方に記載される３０％の分散を含むポリアクリレートから選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 前記第二の製剤の持続放出マトリックスがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２２に記載の組成物。
  24. 前記第一の製剤が、第一の製剤の全重量に対して、５５重量％〜７０重量％のクエン酸カリウム、２０重量％〜３０重量％の微結晶セルロース、０．０２重量％〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、０．０１重量％〜１重量％のベヘン酸グリセリル、及び１重量％〜３重量％のエチルセルロースを含んでなる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
  25. 前記第二の製剤が、第二の製剤の全重量に対して、６０重量％〜７０重量％の重炭酸カリウム、１５重量％〜２５重量％のヒプロメロース、７重量％〜１７重量％の微結晶セルロース、１重量％〜３重量％のベヘン酸グリセリル、０．０１重量％〜１重量％のステアリン酸マグネシウム、及び１．５重量％〜３重量％のエチルセルロースを含んでなる、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
  26. 医薬として用いるための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
  27. シスチン尿症の治療及び／又は予防のための医薬として用いるための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
JP2013539318A 2010-11-18 2011-11-18 クエン酸及び重炭酸塩を含んでなる医薬組成物、並びにシスチン尿症を治療するためのこれらの使用 Active JP5879359B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1059474A FR2967578B1 (fr) 2010-11-18 2010-11-18 Composition pharmaceutique comportant des sels de citrate et de bicarbonate, et son utilisation pour le traitement de la cystinurie
FR1059474 2010-11-18
PCT/FR2011/052697 WO2012066257A1 (fr) 2010-11-18 2011-11-18 Composition pharmaceutique comportant des sels de citrate et de bicarbonate, et son utilisation pour le traitement de la cystinurie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013542975A JP2013542975A (ja) 2013-11-28
JP5879359B2 true JP5879359B2 (ja) 2016-03-08

Family

ID=44146941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013539318A Active JP5879359B2 (ja) 2010-11-18 2011-11-18 クエン酸及び重炭酸塩を含んでなる医薬組成物、並びにシスチン尿症を治療するためのこれらの使用

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9636304B2 (ja)
EP (1) EP2640363B1 (ja)
JP (1) JP5879359B2 (ja)
KR (1) KR101699581B1 (ja)
AU (1) AU2011331019B2 (ja)
CA (1) CA2816660C (ja)
DK (1) DK2640363T3 (ja)
ES (1) ES2553424T3 (ja)
FR (2) FR2967578B1 (ja)
HU (1) HUE026230T2 (ja)
IL (1) IL226373A (ja)
MX (1) MX338975B (ja)
NZ (1) NZ611026A (ja)
PL (1) PL2640363T3 (ja)
WO (1) WO2012066257A1 (ja)
ZA (1) ZA201303695B (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11273140B2 (en) * 2013-06-06 2022-03-15 Stefanie A. Seixas-Mikelus Juice beverage for prevention and treatment of renal stones
FR3009496B1 (fr) * 2013-08-12 2016-02-05 Mohamed Skiba Formes multiparticulaires a liberation prolongee, procede de leurs preparations et compositions les contenant pour le traitement et/ou prevention de la cyctinurie
US20210145777A1 (en) * 2017-06-16 2021-05-20 Altibio, Inc. Modified-release tiopronin compositions, kits and methods for treating cystinuria and related disorders
CA3229733A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Laminaria Group Ab Sodium bicarbonate nutritional supplement

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3903255A (en) * 1971-05-17 1975-09-02 Rohm & Haas Effervescent potassium chloride tablet
HU165181B (ja) 1971-11-08 1974-07-27
US4451454A (en) 1981-06-16 1984-05-29 Wong Dennis W Prophylaxis and treatment of thromboembolic disorders in man and in warm-blooded animals with bicarbonate salts of alkali metals
GB2130087A (en) 1982-09-22 1984-05-31 Dr Joachime Helbig Pharmaceutical oral dosage forms of an active agent capable of forming or releasing bicarbonate ions
JPS60197624A (ja) * 1984-03-21 1985-10-07 Nippon Chemiphar Co Ltd 尿アルカリ化性食品組成物
CA1326040C (en) 1989-11-16 1994-01-11 Neill B. Walsdorf Magnesium-potassium citrate
JP2941163B2 (ja) * 1993-02-19 1999-08-25 武田薬品工業株式会社 ペットの尿結石症治療・予防剤および治療方法
US5674529A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Church & Dwight Co., Inc. Alkalinizing potassium salt controlled release preparations
US5888544A (en) * 1996-06-20 1999-03-30 Gerhard Gergely Effervescent system for effervescent tablets and effervescent granules
EP1970066A1 (de) * 2007-03-12 2008-09-17 Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Übersäuerung des Blutes

Also Published As

Publication number Publication date
FR2967578B1 (fr) 2012-12-28
MX2013005482A (es) 2013-08-29
JP2013542975A (ja) 2013-11-28
EP2640363A1 (fr) 2013-09-25
ZA201303695B (en) 2014-07-30
CA2816660C (fr) 2017-07-04
HUE026230T2 (en) 2016-06-28
EP2640363B1 (fr) 2015-08-26
US9636304B2 (en) 2017-05-02
AU2011331019A1 (en) 2013-06-13
DK2640363T3 (en) 2015-12-14
KR101699581B1 (ko) 2017-01-24
US20130236545A1 (en) 2013-09-12
PL2640363T3 (pl) 2016-01-29
CA2816660A1 (fr) 2012-05-24
FR21C1049I1 (ja) 2021-12-10
AU2011331019B2 (en) 2016-04-07
MX338975B (es) 2016-05-06
WO2012066257A1 (fr) 2012-05-24
IL226373A0 (en) 2013-07-31
ES2553424T3 (es) 2015-12-09
FR2967578A1 (fr) 2012-05-25
NZ611026A (en) 2014-12-24
IL226373A (en) 2016-04-21
FR21C1049I2 (fr) 2022-09-30
KR20130119450A (ko) 2013-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8501228B2 (en) Stable compositions of famotidine and ibuprofen
ES2380747T3 (es) Métodos y medicamentos para administración de ibuprofeno
WO2007012019A2 (en) Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same
JP2008521756A (ja) ピリドキサール−５’−ホスフェートの新規配合物及び調製方法
JP6386011B2 (ja) クレブス回路前駆体塩、特にクエン酸塩を含んでなる医薬組成物、及び医薬としてのこれらの使用
JP5879359B2 (ja) クエン酸及び重炭酸塩を含んでなる医薬組成物、並びにシスチン尿症を治療するためのこれらの使用
WO2006105482A2 (en) Controlled release pharmaceutical compositions of liothyronine and methods of making and using the same
US9662296B2 (en) Pharmaceutical composition comprising bicarbonate salt, and use thereof as a medicament in the treatment and/or prevention of urinary lithiases and related diseases
US20150224056A1 (en) Pharmaceutical compositions of ibuprofen and famotidine
KR20180091572A (ko) 경구투여용 대장하제조성물
US20140322313A1 (en) Pharmaceutical compositions of ibuprofen and an h2 receptor antagonist
Harish Formulation and Evaluation of Bilayer Tablets: Glimepiride in Floating Drug Delivery and Metformin in Sustained Release
TW202313072A (zh) 檸檬酸鐵之兒科調配物
US20130236538A1 (en) Pharmaceutical compositions of ibuprofen and famotidine
AU2006269894B2 (en) Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same
WO2013161815A1 (ja) グルタミン酸及びアルギニン高含有錠剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140908

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150818

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150821

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151118

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160105

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160201

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5879359

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250