JP2013542975A - クエン酸及び重炭酸塩を含んでなる医薬組成物、並びにシスチン尿症を治療するためのこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
・低メチオニン及び低ナトリウム食の摂取、並びに尿の希釈(1日あたり少なくとも3リットルの尿の量が全てのシスチンが溶解するのに必要とされる)により、尿中のシスチン濃度を下げること。この処置は、24時間、特に夜を通して飲み物を規則的に摂取することが要求される。
・尿のpHが常にアルカリ値(7.0以上)に維持されるように、尿のアルカリ化によりシスチンの溶解度を増加させること。
により達成される。
・重炭酸ナトリウムを含んでなるヴィシー水(しかしこれはフッ素症への曝露を導き得る);
・ナトリウム利尿を増加させることなく重炭酸塩として同様のアルカリ化を提供するクエン酸カリウム(これは、1.5〜2リットルの水に希釈されて6〜8g/日の用量で処方されるべきである。クエン酸カリウムの胃耐容性は低く、医薬的に許容される形態の嗜好性は乏しい)
は、シスチン尿症に罹患した患者の尿のアルカリ化に用いられる。
・少なくとも一つのマイクロ錠剤の形態における経口用の第一の固体医薬製剤であって、前記マイクロ錠剤は、活性成分として、好ましくは唯一の活性成分として、少なくとも一つのクレブス回路前駆体塩を含んでなるコア、及び少なくとも一つのコーティング剤を含んでなるコーティングにより構成される、第一の固体医薬製剤;及び
・少なくとも一つのミニ錠剤の形態における経口用の第二の固体医薬製剤であって、前記ミニ錠剤は、活性成分として、好ましくは唯一の活性成分として、少なくとも一つの重炭酸塩と少なくとも一つの持続放出マトリックスを含んでなるコア、及び少なくとも一つのコーティング剤を含んでなるコーティングにより構成される、第二の医薬製剤
を含んでなる固体医薬組成物を開発した。
「クレブス回路前駆体塩」とは、本発明によれば、フマル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アルファ−ケトグルタル酸塩、スクシニルCoA(又はスクシニル補酵素A)、コハク酸塩、及びオキサロ酢酸塩から選択される少なくとも一つの塩を意味する。これらの塩は全て、クレブス回路に関与する。
・第一の製剤の全重量と比較して、10重量%〜40重量%、好ましくは25重量%〜35重量%の、微結晶セルロース、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、シェラック、ゼラチン、ポリメタクリレート、合成樹脂、アクリレート、マルトデキストリン、及びでんぷんから選択される結合剤(好ましくは、前記結合剤は、少なくとも一つの微結晶セルロースを含んでなる);
・第一の製剤の全重量と比較して、0.01重量%〜5重量%、好ましくは、0.02重量%〜3重量%の、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、シリカ、水素化キャスター油、ベヘン酸グリセリル、及びパルミトステアリン酸グリセリルから選択されるフロー剤(又は潤滑剤)(好ましくは、前記フロー剤は、ステアリン酸マグネシウム及びベヘン酸グリセリルから選択される);及び/又は
・当該分野で従来用いられている量、例えば前記組成物の全重量の0.0001%〜20%において、任意の好適な医薬賦形剤
をさらに含んでなる。
重炭酸塩は、好ましくは、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸マグネシウムから選択され、さらに好ましくは、重炭酸塩は、重炭酸カリウムである。
・第二の製剤の全重量と比較して、5重量%〜20重量%、好ましくは5重量%〜10重量%の、微結晶セルロース、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、シェラック、ゼラチン、ポリメタクリレート、合成樹脂、アクリレート、マルトデキストリン、及びでんぷんから選択される結合剤(好ましくは、前記結合剤は、少なくとも一つの微結晶セルロースを含んでなる);
・第二の製剤の全重量と比較して、0.01重量%〜5重量%、好ましくは0.01重量%〜3重量%の、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、シリカ、水素化キャスター油、ベヘン酸グリセリル、及びパルミトステアリン酸グリセリルから選択されるフロー剤(好ましくは、前記フロー剤は、ステアリン酸マグネシウムである);及び/又は
・当該分野で従来用いられている量、例えば第二の製剤の全重量の0.0001%〜20%における、任意の好適な医薬賦形剤
をさらに含んでなる。
本発明の組成物は、有利なことに、上述の第一の医薬製剤の好ましい実施形態と、上述の第二の医薬製剤の好ましい実施形態とを組み合わされる。これに関して、特許請求の範囲に示したように、全ての可能な組み合わせが、本明細書において、想定される。例えば、本発明の組成物は、好ましくは、クレブス回路前駆体塩がクエン酸塩、より好ましくはクエン酸カリウムであることであり、重炭酸塩が重炭酸カリウムであることである。
第一の工程は、活性成分、好ましくは一つの活性成分を、製剤のそれぞれについて別々に、錠剤コアを構成する他の成分と混合する工程である。それぞれの混合は、Stuart STR4型の重力式混合器において行われるが、他の任意の種類の産業混合器においても行うことができる。
・図1は、Aにより同定される第一の製剤についての、時間t(時間:分)に応じた溶出速度T(活性成分−クエン酸カリウムのパーセンテージ)としての溶出プロファイルを示し;
・図2は、Iにより同定される組成物についての、時間t(時間:分)に応じた溶出速度T(活性成分−重炭酸カリウムのパーセンテージ)としての溶出プロファイルを示し;
・図3は、一人の対象についての1日に亘る時間(時−時)に応じた尿のpHにおける変化を示し;そして
・図4は、三人の他の対象についての1日に亘る時間(時−時)に応じた尿のpHにおける変化を示す。
2mmサイズ(平均直径)のマイクロ錠剤のバッチは、上述の方法、即ち粉末の混合工程、続く圧搾工程、その後のコーティング工程により生産される。このバッチは、バッチAであり、200gのマイクロ錠剤からなる。これらのマイクロ錠剤は、以下の組成:
クエン酸カリウム(活性成分、Dr Paul Lohmannに由来):66.9%
微結晶セルロース(結合剤、Asahi社製Ceolus(登録商標)KG−802):19.7%
微結晶セルロース(結合剤、Asahi社製Ceolus(登録商標)UF−711):9.8%
ステアリン酸マグネシウム(フロー剤):2.0%
ベヘン酸グリセリル(潤滑剤、市販の対照、GATTEFOSSE社製Compritol(登録商標)ATO 888):0.01%;
エチルセルロースポリマー(コーティング剤、市販の対照、Dow社製Ethocel(登録商標)20スタンダードプレミアム):1.66%
を有する。
2mmのサイズ(平均直径)を有するマイクロ錠剤のバッチは、上述の方法、即ち粉末の混合工程、続く圧搾工程、その後のコーティング工程により、1バッチあたり200gのマイクロ錠剤の速度で生産される。これらのマイクロ錠剤は、以下の組成:
重炭酸カリウム(活性成分、Dr Paul Lohmannに由来):66.4%
ヒプロメロース(マトリックス、HPMC 100 000 90SH):19.5%
微結晶セルロース(結合剤、市販の対照、Asahi社製Ceolus(登録商標)UF−711):9.8%
ステアリン酸マグネシウム(フロー剤):0.01%
ベヘン酸グリセリル(潤滑剤、市販の対照、GATTEFOSSE社製Compritol(登録商標)ATO 888):2%;
エチルセルロース(ポリマー)(コーティング材料、市販の対照、Dow Chemical社製Ethocel(登録商標)20スタンダードプレミアム):2.3%
を有する。
本発明の組成物は、実施例1の第一の製剤の3分の1(重量%)、及び実施例2の第二の製剤の3分の2(重量%)に基づいて調製される。
実施例3の組成物を、3人の異なる健康な対象(1及び3で参照される二人の男性、並びに2で参照される一人の女性)に関して試験した。
Claims (15)
- 錠剤の形態における経口用の固体医薬組成物であって、
少なくとも一つのマイクロ錠剤の形態における経口用の第一の固体医薬製剤であって、前記マイクロ錠剤は、活性成分として少なくとも一つのクレブス回路前駆体塩を含んでなるコア、及び少なくとも一つのコーティング剤を含んでなるコーティングにより構成される第一の固体医薬製剤、並びに
少なくとも一つのミニ錠剤の形態における経口用の第二の医薬製剤であって、前記ミニ錠剤は、活性成分として少なくとも一つの重炭酸塩と少なくとも一つの持続放出マトリックスを含んでなるコア、及び少なくとも一つのコーティング剤を含んでなるコーティングにより構成される第二の医薬製剤、
を含んでなる、固体医薬組成物。 - 前記組成物の合計重量に対して、30重量%〜70重量%の第一の製剤、及び70重量%〜30重量%の第二の製剤を含んでなる、請求項1に記載の組成物。
- 前記第一の製剤が、第一の製剤の合計重量に基づいて、40重量%〜80重量%、好ましくは50重量%〜70重量%のクレブス回路前駆体塩を含んでなり、そして前記第二の製剤が、第二の製剤の合計重量に基づいて、40重量%〜80重量%、好ましくは50重量%〜80重量%の重炭酸塩を含んでなる、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記クレブス回路前駆体塩が、フマル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アルファ−ケトグルタル酸塩、スクシニル補酵素A、コハク酸塩、及びオキサロ酢酸塩から選択され、好ましくは前記クレブス回路前駆体塩は、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、及びクエン酸マグネシウムからなる群から選択されるクエン酸塩であり、さらにより好ましくは、前記クエン酸塩はクエン酸カリウムである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第一の製剤が、第一の製剤の全重量に対して、0.01重量%〜5重量%、好ましくは0.01重量%〜2重量%、さらにより好ましくは1.4重量%〜2.5重量%の第一の製剤のマイクロ錠剤のコーティング剤を含んでなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第一の製剤のマイクロ錠剤のコーティング剤が、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガム、及びポリエチレンオキシド、パラフィンワックス、蜜ろう、又はカルナウバワックス種のワックス、ヨーロッパ薬局方に記載されるようなA型及びB型のアンモニウムメタクリレートのコポリマー、及びヨーロッパ薬局方に記載されるような約30%の分散を含むポリアクリレートから選択され;好ましくは前記コーティング剤は、エチルセルロースのポリマーである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記重炭酸塩が、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸マグネシウムから選択され、好ましくは前記好重炭酸塩は重炭酸カリウムである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第二の製剤が、第二の製剤の全重量に対して、1重量%〜20重量%、好ましくは1.5重量%〜3重量%の第二の製剤のミニ錠剤のコーティング剤を含んでなる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第二の製剤のミニ錠剤のコーティング剤が、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガム、及びポリエチレンオキシド、パラフィンワックス、蜜ろう、又はカルナウバワックス種のワックス、ヨーロッパ薬局方に記載されるようなA型及びB型のアンモニウムメタクリレートのコポリマー、及びヨーロッパ薬局方に記載されるような約30%の分散を含むポリアクリレートから選択され;好ましくは前記コーティング剤は、エチルセルロースのポリマーである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第二の製剤が、第二の製剤の全重量に対して、10重量%〜30重量%、好ましくは15重量%〜25重量%の第二の製剤のミニ錠剤の持続放出マトリックスを含んでなる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第二の製剤の持続放出マトリックスが、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、及びヨーロッパ薬局方に記載されるような約30%の分散を含むポリアクリレートから選択され、好ましくは前記持続放出マトリックスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第一の製剤が、第一の製剤の全重量に対して、55重量%〜70重量%のクエン酸カリウム、20重量%〜30重量%の微結晶セルロース、0.02重量%〜2重量%のステアリン酸マグネシウム、0.01重量%〜1重量%のベヘン酸グリセリル、及び1重量%〜3重量%のエチルセルロースを含んでなる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第二の製剤が、第二の製剤の全重量に対して、60重量%〜70重量%の重炭酸カリウム、15重量%〜25重量%のヒプロメロース、7重量%〜17重量%の微結晶セルロース、1重量%〜3重量%のベヘン酸グリセリル、0.01重量%〜1重量%のステアリン酸マグネシウム、及び1.5重量%〜3重量%のエチルセルロースを含んでなる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 医薬として用いるための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- シスチン尿症の治療及び/又は予防のための医薬として用いるための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
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