JP6386011B2

JP6386011B2 - クレブス回路前駆体塩、特にクエン酸塩を含んでなる医薬組成物、及び医薬としてのこれらの使用

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Publication number: JP6386011B2
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Description

本願は、生理的ｐＨ、及び／又は尿のアシドーシス、及び／又は低クエン酸尿症、及び／又は高カルシウム尿症、及び／又は高シュウ酸尿症において生じる尿路結石症の治療及び／又は予防のために特に用いられる、少なくとも一つのクレブス回路前駆体塩、特にクエン酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。

生理学的な尿のｐＨは、典型的に、約５〜５．５の程度である。

尿のアシドーシス（acidosis）、及び／又は低クエン酸尿症、及び／又は高カルシウム尿症、及び／又は高シュウ酸尿症は、一般的に尿路結石症の兆候である。

尿路結石症は、尿路における結石の形成からなる疾患である。尿路結石は、主に結晶性物質からなる。結晶化は、結晶性化合物、例えばカルシウム、シュウ酸塩、リン、マグネシウム、重炭酸塩、尿酸、尿酸塩、ナトリウム、又はシスチンによる尿の飽和に密接に関連する。尿中に排泄されるこれらの様々な化合物は、それ故結石の形成において、これらの濃度、及びこれらの結晶化する傾向を通じて、直接的に関与する。しかしながら、この傾向はまた、様々な結晶化を阻害又は誘導する物質により影響を受ける。従って、前記クレブス回路前駆体塩、特にクエン酸イオンは、特定の結石の形成に関して、生体内及び試験管内において、結晶成長、凝集、及び核形成を制限する、あるいは阻止さえする阻害作用を有する。

尿路結石症についての治療の一つは、尿のアルカリ化である。アルカリ塩を含んでなるアルカリ組成物は、一般的に、尿のアシドーシス、及び／又は低クエン酸尿症、及び／又は高カルシウム尿症、及び／又は高シュウ酸尿症のみならず、シスチン尿症を含む特定の細尿管症及び特定の遺伝的代謝疾患の治療に必要とされている。

用いられるアルカリ塩の中でも、クエン酸、より具体的にはクエン酸カリウムが言及される。

クエン酸塩の有利な点の一つは、これらが腎臓により排泄されることである。尿中のクエン酸は、この尿細管排出に起因して、またおそらく過剰な外生的供給の直接的な尿排泄に起因して、尿のアルカリ化をもたらす。クエン酸塩の別の有利な点は、尿中でカルシウムと錯体を形成することである。従って、これは、尿をアルカリ化し、そしてシュウ酸カルシウムイオンによる尿の過飽和を回避するその能力のために、リン酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、尿酸、及びシスチンからの結石の形成を予防するために最も用いられるイオンの一つである。

クエン酸カリウム調製物（主に特別調合の調製物、又は即時放出の調製物）は、生理的ｐＨ、及び／又は尿のアシドーシス、及び／又は低クエン酸尿症、及び／又は高カルシウム尿症、及び／又は高シュウ酸尿症において生じる尿路結石症を予防するために一般的に用いられる。かかる結石を呈する患者は、一生の間、アルカリ治療を継続することを強く推奨される。

Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋは、クエン酸カリウム及び微結晶ワックスを含んでなる市販の持続放出性医薬組成物であり、錠剤の形態である。Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋの示される持続した作用は、試験管内で観察される。Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋは、低い胃耐容性を示す。さらに、この製剤は、錠剤のサイズのために、子供に適していない。

しかしながら、Harveyによれば（J. Clin. Pharmacol.1989; 29: 338-341）、Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋは、生体内において、即時溶出プロファイルで観察されるものに近い溶出プロファイルを有する。実際、Harveyは、（即時放出性）液体調製物、及び持続放出性調製物であるＵｒｏｃｉｔ−Ｋが、尿のアルカリ化に関する同一の生理学的作用を有することを示した。それ故、Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋは、生体内において、即時放出性医薬組成物として振る舞う。

さらに、クエン酸塩を摂取することの欠点の一つは、単回投与において吸収され得る量を制限するその低い胃耐容性である。従って、即時作用を有する液体製剤は、食事と共に摂取され、一日に亘り投与は分割される。さらに、前記クエン酸塩は、患者、及び特に子供に好まれない特に不快な風味を有する。

研究（Hess B. Nephrolithiase [Nephrolithiasis]. Forum Med Suisse. 2001; 45: 1119-1127）は、即時放出性調製物におけるクエン酸塩での患者の治療を、医薬の不快な風味及び／又は主に胃腸における副作用（膨満感、げっぷ、下痢）のために、クエン酸塩で治療される患者の３６〜４８％について、ほとんどの場合最初の６ヶ月間に早期に中止しなければならなかったことを示した。これと比較して、前記処置は、プラセボを受けた場合の１２〜３１％においてのみ、中断された。

従って、活性成分としてクエン酸塩を含んでなる従来のクエン酸塩には、これらの使用を著しく制限する投与及び／又は副作用に関する課題が存在する。生理的ｐＨ、及び／又は尿のアシドーシス、及び／又は低クエン酸尿症、及び／又は高カルシウム尿症、及び／又は高シュウ酸尿症において生じる尿路結石症に適した医薬の必要性が未だ存在する。

本発明の組成物は、これらの課題に取り組み、そして特に、クエン酸塩の利点を保持しつつ、上述の欠点を克服することを可能にする。

本発明の組成物は、少なくとも一つの錠剤形態における経口用の固体医薬組成物であり、前記錠剤は、活性成分、好ましくは唯一の活性成分として少なくとも一つのクレブス回路前駆体塩を含んでなるコア、及び少なくとも一つのコーティング剤を含んでなるコーティングからなり、前記組成物は、前記組成物の全重量の４０重量％〜８０重量％、好ましくは５０〜７０％のクレブス回路前駆体塩を含んでなり、前記組成物は、ヨーロッパ薬局方（European Pharmacopoeia）２．９．３「固体製剤のための溶出試験」による２型溶出装置を用いて、ｐＨ７の精製水の溶出媒体、及びｐＨ１．３の緩衝液の溶出媒体の双方中で、１５分に２〜１５％、３０分に１５〜２５％、及び１時間に３０〜５０％の速度で、試験管内でクレブス回路前駆体塩を放出することができる。

図１は、Ａ１及びＡ２（本発明による組成物、且つそれぞれｐＨ７、及び１．３）並びにＢ１及びＢ２（先行技術による組成物であるＵｒｏｃｉｔ−Ｋ、且つそれぞれｐＨ７、及び且つ１．３）によりそれぞれ同定される４つの異なる組成物／条件についての、時間ｔ（分）に応じた溶出速度Ｔ（活性成分−クエン酸カリウムのパーセンテージ）としての溶出プロファイルを示す。

好ましくは、前記錠剤は、コア及びコーティングからなる。

典型的に、そして好ましくは、上述の条件による所定の溶出媒体における本発明の組成物の試験管内溶出は、ｐＨに独立的である。これは、１．３〜７の範囲における溶出媒体のｐＨに関わらず、溶出が同様に生じることを意味する。本願において、出願人は、試験管内で容易に再現可能である試験に有利に従って、特徴的な態様におけるこのプロファイルを定義するために、それ自身のｐＨ、即ちｐＨ１．３及びｐＨ７よりそれぞれ特徴付けられる二つの異なる溶出媒体を選択した。

従って、本発明による前記錠剤はコートされる。ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）における定義に従って、コートされた錠剤は、様々な物質、例えば天然若しくは合成樹脂、ガム、ゼラチン、不溶性不活性充填剤、糖、可塑剤、ポリオール、ワックス、所轄官庁により許容される着色剤、及びしばしば香味料、並びに活性物質の混合物の１又は複数の層で覆われた錠剤である。しかしならが、本発明によれば、前記コーティングが、クレブス回路前駆体塩を含んでなることを除く。

前記コーティングが大変薄いポリマーフィルムからなる場合、前記錠剤は、フィルムコートと呼ばれる（Ph. Eur.を参照のこと）。

有利なことに、前記コーティングは、風味を隠すことと、クレブス回路前駆体塩の放出速度を制御することの双方を可能にする。

前記「錠剤コア」は、本発明によれば、コーティングを除いた錠剤全体である。

「クレブス回路前駆体塩」とは、本発明によれば、フマル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アルファ−ケトグルタル酸塩、スクシニルＣｏＡ（又はスクシニル補酵素Ａ）、コハク酸塩、及びオキサロ酢酸塩から選択される少なくとも一つの塩を意味する。これらの塩の全ては、クレブス回路に関与する。

「医薬組成物」とは、本発明によれば、組成物の成分が医薬的観点から許容される組成物である。特に、前記組成物は、経口医薬的投与に適した、そして許容される成分からなる。

「エレメントから選択される成分」とは、前記成分が、前記エレメントの一つ、又はこれらのエレメントの混合物であることを意味する。

本発明の医薬組成物は、大変有利なことに、一般的に、投与、即ち単回投与の最大４時間の期間、制御された態様における連続的な生体内放出を可能にする。連続放出とは、本発明によれば、組成物を摂取してから最大約４時間の期間まで、生体内において連続的に行なわれる放出を意味する。かかる放出は、１時間の期間に達する、又は超過するので、「持続的」として記述される。

試験管内で観察されるこの制御された放出は、生物における制御された放出を反映し、通常、一定間隔、例えば２時間毎に、この組成物で処置される対象の尿のｐＨを測定することにより検証することができる。

好ましくは、本発明の医薬組成物は、組成物の単回投与後約４時間の最大期間に亘り、生体内において実際に、全てのクレブス回路前駆体塩（即ち、前記塩の少なくとも９５％）を放出することができる。

いずれの仮説にも拘束されることなく、本出願人は、前記組成物が経口により対象に投与され、そしてクレブス回路前駆体がクエン酸である場合、作用機構を、前記クエン酸は制御された態様において段階的に放出され、従って、十二指腸及び空腸において吸収されるものと考える。さらに、この放出により、これは、「緩徐である」として記述され、血液のアルカローシスの可能性を回避する。

従って、これらの放出速度は、有利なことに、投与されるクレブス回路前駆体塩の量、従って、生物により吸収され、アルカリ剤として作用するクレブス回路前駆体塩の量を最適化することを可能にする。

結果として、本発明の組成物は、尿のアルカリ化、そして特定の泌尿器疾患において生じるアシドーシスの治療に特に好適であり、これは、先行技術の製剤よりも、より有効的な抗アシドーシス作用を可能にする。

さらに、胃耐容性は、有利なことに、典型的に約１２０〜約２４０分の最大の期間の活性成分の段階的な放出に主に起因して、先行技術の製剤と比較して改良されており、これは、アルカローシスを引き起こしやすい患者の身体において、過度のバースト効果を回避することを可能にする。

前記クレブス回路前駆体塩は、特に好ましくはクエン酸塩である。

前記クエン酸塩は、好ましくは、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、及びクエン酸マグネシウムから選択され、さらにより好ましくは、前記クエン酸塩は、クエン酸カリウムである。

本発明によれば、本発明の組成物は、ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）２．９．３「固体製剤のための溶出試験」による２型溶出装置を用いて行われるｐＨ７の精製水の溶出媒体中で、１５分に２〜１５％、３０分に１５〜２５％、及び１時間に３０〜５０％の速度で、試験管内でクレブス回路前駆体塩を放出（又は溶出）することができる。

７のｐＨは、精製水のｐＨであるので、実験室において容易に行なうことができる測定である。前記測定は、それ故、精製水への溶出により簡単に行なわれる。

本発明によれば、本発明の組成物は、ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）２．９．３「固体製剤のための溶出試験」による２型溶出装置を用いて行われるｐＨ１．３の緩衝液の溶出媒体中で、１５分に２〜１５％、３０分に１５〜２５％、及び１時間に３０〜５０％の速度で、試験管内でクレブス回路前駆体塩を放出（又は溶出）することができる。

１．３のｐＨは、胃の酸性媒体を代表する。

一般的に、上述の条件の所定の溶出媒体中における本発明の組成物の試験管内溶出は、ｐＨから独立的である。これは、１．３〜７の範囲における溶出媒体のｐＨに関わらず、溶出が同一の速度論に従って行なわれることを意味する。本願において、出願人は、試験管内で容易に再現可能である試験に有利に従って、特徴的な態様におけるこのプロファイルを定義するために、そのｐＨ、即ちｐＨ１．３及びｐＨ７よりそれぞれ特徴付けられる二つの異なる溶出媒体を選択した。

これらの測定のために、単位用量に相当する１ｇの医薬組成物が、Pharmatest型、PTW S3Cモデルの溶出装置中に置かれ、ここで温度条件は３７℃±０．５℃であり、回転速度は１００ｒｐｍ（１分あたりの回転数）である。溶出ベッセルの容量は、１Ｌであり、そして用いられる溶出媒体は、ｐＨ７の精製水又はｐＨ１．３の緩衝液である。

クレブス回路前駆体塩、特にクエン酸塩は、当業者に知られているように分析される。例えば、放出されるクエン酸カリウムは、ＩＣＨ勧告ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／３８１／９５−ＩＣＨＱ２（Ｒ１）に従って検証されている分析方法である炎光光度計で分析される。

従って、前記形態が本発明の溶出液と有利に接触するので、クレブス回路前駆体塩の過剰量の放出は回避される。これは、先行技術の組成物と比較して、患者の身体におけるバースト効果を回避することを可能にする。さらに、クレブス回路前駆体塩の溶出速度は、溶出の開始を有利に遅らせ、これは、先行技術の製品と比較して、本製品の胃耐容性を向上させる。

好ましくは、前記クレブス回路前駆体塩は、ｐＨが７であろうと、１．３であろうと、約４時間において、完全に溶出する（１００％の溶出の程度）。

本発明の組成物は、前記組成物の全重量に対して、４０重量％〜８０重量％、好ましくは５０〜７０重量％のクレブス回路前駆体塩を含んでなる。前記クレブス回路前駆体塩は、従って、生理学的に有効な用量で存在し、標準的な患者に対して、マルチプルな、又はサブマルチプルな有効量を表す。

これは、既知のものと比較して、前記組成物の全重量に対して高いレベルの活性成分を示す。これは、有利なことに、医薬組成物の量、ひいては毎日の投与の量を最小にすることを可能にする。結果として、これは、患者による優れた受容性をもたらす。

これは、高用量の組成物の摂取、及び／又は小児科の治療的処置に特に重要である。

前記コーティング剤は、一般的に、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ワックス、例えばパラフィンワックス、蜜ろう、又はカルナバワックス、ヨーロッパ薬局方に記載されるようなＡ型及びＢ型のメタクリル酸アンモニウムコポリマー、並びにヨーロッパ薬局方に記載されるような約３０％分散のポリアクリレートから選択される。好ましくは、本発明によれば、前記コーティング剤は、エチルセルロースポリマーである。

本発明の一つの実施形態によれば、前記コーティングは、例えば上記リストから選択されるコーティング剤に加えて、香味剤及び／又は着色剤を含んでなる。

前記コーティングの厚み及び均一性は、コーティングを通したクレブス回路前駆体の拡散、それ故この前駆体の溶出速度に影響を与えるので、本発明の重要なパラメータである。用いられるコーティング剤の性質及び量の選択は、本発明の重要なパラメータである。

本発明の医薬組成物は、一般的に、前記組成物の全重量と比較して、０．０１重量％〜５重量％、好ましくは、０．０１重量％〜２重量％、さらにより好ましくは１．４重量％〜２．５重量％のコーティング剤を含んでなる。

本発明の医薬組成物は、さらに、
前記組成物の全重量と比較して、１０重量％〜４０重量％、好ましくは２５重量％〜３５重量％の、微結晶セルロース、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、シェラック、ゼラチン、ポリメタクリレート、合成樹脂、アクリレート、マルトデキストリン、及びでんぷんから選択される結合剤（好ましくは、前記結合剤は、少なくとも一つの微結晶セルロースを含んでなる）；
前記組成物の全重量と比較して、０．０１重量％〜５重量％、好ましくは、０．０２重量％〜３重量％の、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、シリカ、水素化キャスター油、ベヘン酸グリセリル、及びパルミトステアリン酸グリセリルから選択されるフロー剤（又は潤滑剤）（好ましくは、前記フロー剤は、ステアリン酸マグネシウム及びベヘン酸グリセリルから選択される）；及び／又は
当該分野で従来用いられている量、例えば前記組成物の全重量の０．０００１重量％〜２０重量％の任意の好適な医薬賦形剤
を含んでなる。

医薬賦形剤は、一般的に、不活性（inert）、即ち不活性（inactive）かつ非毒性であり、医薬的観点から許容される。かかる賦形剤は、ほとんどの場合、希釈剤、結合剤、崩壊剤、フロー剤、潤滑剤、所轄官庁により許容される着色剤、分散剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤、可塑剤、及び香味剤から選択される。かかる賦形剤は、例えば、セルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、動物油、炭酸塩、でんぷん、及びアカシアを含む群から選択される支持体であってもよい。

好ましくは、全ての錠剤は、同一の組成物を有し、そして本発明の医薬組成物を特徴付けることができる溶出速度である、同様の溶出速度を示す。

さらに、本発明の組成物の錠剤コアは、前記組成物の全重量と比較して、好ましくは１０重量％〜３０重量％、さらにより好ましくは、１５重量％〜２５重量％の範囲内に含まれる含量で、少なくとも一つの持続放出マトリックスを含んでなることができる。かかる持続放出マトリックスは、好ましくは、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ワックス、例えばパラフィンワックス、蜜ろう、又はカルナバワックス、ヨーロッパ薬局方に記載されるようなＡ型及びＢ型のメタクリル酸アンモニウムコポリマー、並びにヨーロッパ薬局方に記載されるような約３０％分散のポリアクリレートから選択される。

かかる持続放出マトリックスは、下記のように定義される。

ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）は、改変された放出を有する錠剤、持続放出錠剤、遅延放出錠剤、及び逐次放出錠剤を定義する。改変された放出錠剤は、コートされた、あるいは未コートの錠剤であり、これは活性物質の放出の速度、場所、又は時期を改変する目的のために、特別な賦形剤で、あるいは特定の方法により、あるいはその双方により調製される。

一般的に、持続放出性錠剤は、長時間持続し、規定の速度論に従う活性物質の放出を可能にする錠剤である。これは、好ましくは、錠剤コア、又は活性成分を含んでなる持続放出マトリックスを用いてプレーンの（即ち未コートの）錠剤を作製することにより達成される。持続放出マトリックスは、一般的に、親水性又は親油性のマトリックスシステム、多くの場合ポリマーネットワークである。このネットワーク内での活性物質の拡散は、一般的に、この又はこれらの活性物質の固有の物理化学的な特性（例えば、溶出性、分子量等）のみならず、マトリックスネットワークを特徴付けるもの（例えば、親水性、ポリマー化度、ゲル化速度、崩壊）により、影響を受ける。

本発明の好ましい実施形態によれば、前記医薬組成物は、マイクロ錠剤の形態である。

ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）は、錠剤を、１又は複数の活性成分の投与単位を含んでなる固体調製物として定義する。錠剤は、圧搾により、あるいは、いくつかの他の好適な製造方法、例えば押し出し、成形、又は凍結乾燥（freeze-drying）（凍結乾燥（lyophilization））により粒子の一定体積を凝集させることにより得られる。錠剤は、経口投与が意図される。錠剤は、一般的に、直円柱の形態であり、この底面及び上面が、平面又は凸面であってもよく、端は斜めになっていてもよい。錠剤のサイズ、又は平均直径は、それ故、一般的に、この円柱又は同等物の直径である。しかしならが、円柱の高さが円柱の直径よりも著しく大きい場合、錠剤のサイズは、この円柱の高さである。

「マイクロ錠剤」とは、一般的に、本発明によれば、２〜４ｍｍ（一般的に、±１０％の精度である）の範囲内に含まれるサイズを有する錠剤を意味する。好ましくは、全てのマイクロ錠剤は同一の組成物を有し、これらのそれぞれは、本発明の医薬組成物を特徴付けることができる溶出速度である同様の溶出速度を有する。この溶出速度は、通常、１単位の調製物、又は本発明の明細書において１ｇのマイクロ錠剤に基づいて確立される。マイクロ錠剤の小さいサイズのために、単一のマイクロ錠剤は、一回の投与に十分ではなく、いくつかのマイクロ錠剤は、各用量のために投与される。

マイクロ錠剤形態の有利な点は、大きい容量の一つの錠剤を摂取することに比べて、患者が容易に摂取することができる点である。これは、患者が子供である場合、特に有利である。

本発明によれば、患者が、かれらに好適な治療的用量（１日あたりの投与の数により分けられる１日の用量）に応じて、各投与においていくつかのマイクロ錠剤を摂取することができることは、理解される。従って、医薬の一回の投与は、いくつかのマイクロ錠剤、即ち一組のマイクロ錠剤に相当する。本発明はそれ故、治療的投与に相当する一組のマイクロ錠剤をまかなうことを目的とする。当業者は、患者の必要性、彼らの年齢、彼らの体重に応じて、マイクロ錠剤あたりのクエン酸塩の量、及び１日あたりの投与回数に応じて、治療用量に相当するマイクロ錠剤の数を見積もることができる。

本発明によるマイクロ錠剤はコートされ、これは風味を隠すことを可能にする。

本発明の錠剤は、これらの最適な放出プロファイルにより、生理的ｐＨ、及び／又は尿のアシドーシス、及び／又は低クエン酸尿症、及び／又は高カルシウム尿症、及び／又は高シュウ酸尿症において生じる尿路結石症の治療に特に好適である。

本発明の組成物は、哺乳動物、より正確にはヒト、特に子供に用いることができる。

本発明の医薬組成物の製造方法は、一般的に、下記に記載の３つの連続工程を含んでなる。

第一の工程は、活性成分、好ましくは一つの活性成分と、本発明による医薬組成物のコアを構成する他の成分とを混合する工程である。混合は、例えば、Stuart STR4型の重力式混合器において行われ、任意の他の種類の産業混合器においても行うことができる。

第二の工程は、第一の工程から得られた混合物からの錠剤製造の工程であり、一般的に、例えば、６個の２−ｍｍパンチを有するヘッドをそれぞれ有する６個の支持体を用いた（ＰＲ１２型の）２ｍｍのサイズのマイクロ錠剤を製造するために、ロータリープレスにおいて直接圧搾の第一の操作により行われる。この第二の工程は、その後、第一の操作の間に生産される錠剤を脱塵（dedusting）する第二の操作を含んでなる。

第三の工程は、第二の工程から得られた錠剤をコーティング剤でコーティングする工程である。前記コーティング剤は、一般的に、溶媒の蒸発を促進する条件下で、溶液又は懸濁液の形態において塗布される。

本発明の一つの実施形態によれば、前記組成物は、前記組成物の全重量と比較して、５５％〜７０％のクエン酸カリウム、２０〜４０％の微結晶セルロース、０．０２％〜３％のステアリン酸マグネシウム、０．０１％〜１％のベヘン酸グリセリル、及び１〜３％のエチルセルロースポリマーを含んでなる。

本発明はまた、医薬として使用のための本発明の組成物に関する。

本発明はまた、生理的ｐＨ、及び／又は尿のアシドーシス、及び／又は低クエン酸尿症、及び／又は高カルシウム尿症、及び／又は高シュウ酸尿症において生じる尿路結石症の治療及び／又は予防における医薬として使用のための本発明の組成物に関する。

本発明は、添付の図１において例証され、これは、Ａ１及びＡ２（本発明による組成物、且つそれぞれｐＨ７、及び１．３）並びにＢ１及びＢ２（先行技術による組成物であるＵｒｏｃｉｔ−Ｋ、それぞれｐＨ７、及び且つ１．３）によりそれぞれ同定される４つの異なる組成物／条件についての、時間ｔ（分）に応じた溶出速度Ｔ（活性成分−クエン酸カリウムのパーセンテージ）としての溶出プロファイルを示す。

図１は、下記の実施例において言及され、これは限定することなく本発明を例示する。

実施例：
２ｍｍサイズ（平均直径）のマイクロ錠剤のバッチを、上述の方法、即ち粉末を混合する工程、続く圧搾工程、その後のコーティング工程により生産する。このバッチは、バッチＡであり、２００ｇのマイクロ錠剤からなる。これらのマイクロ錠剤は、以下の組成：
クエン酸カリウム（活性成分、Dr Paul Lohmannに由来）：６６．９％
微結晶セルロース（結合剤、Asahi社製Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＫＧ−８０２）：１９．７％
微結晶セルロース（結合剤、Asahi社製Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＵＦ−７１１）：９．８％
ステアリン酸マグネシウム（フロー剤）：２．０％
ベヘン酸グリセリル（潤滑剤、市販の対照、GATTEFOSSE社製Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）ＡＴＯ８８８）：０．０１％；
エチルセルロースポリマー（コーティング剤、市販の対照、Dow社製Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）２０スタンダードプレミアム）：１．６６％
を有する。

これらのマイクロ錠剤は、患者に著しく許容的であり、かつ耐容的である。さらに、これらは、風味がなく、容易に飲み込むことができる。

図１は、２時間に亘る下記に記載の条件下での水中における１ｇのこれらのマイクロ錠剤の試験管内溶出プロファイルを示す。マイクロ錠剤Ａを、温度条件が３７℃±０．５℃、回転速度が１００ｒｐｍである、Pharmatest溶出装置、PTW S3Cモデルに置いた。溶出媒体に応じて、ｐＨ７の精製水の溶液、及びｐＨ１．３の緩衝液について、それぞれＡ１及びＡ２の二つの異なる曲線を得た。曲線Ａ１及びＡ２は、とりわけ、１時間未満、又は３０分の期間でさえ、ほぼ同一であった。

図１に示すように、バッチＡのマイクロ錠剤は、ｐＨ７の精製水の溶出媒体、及びｐＨ１．３の緩衝液中で、それぞれ１５分に４．５及び３．７％、３０分に２０．６及び１８．６％、並びに１時間に４８．６及び４４．０％の速度で、試験管内でクエン酸塩を放出することができる。

Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋの大衆薬の錠剤を、９０錠剤の箱入りの形態で、WALGREENS, Indianapolis, USAにより販売される、対照「クエン酸カリウム（１０８０ｍｇ）錠剤ＭＦＧＲＩＳＩＮＧ（Ｕｒｏｃｉｔ−ｋ１０８０ｍｇ（１０ｍｅｑ）錠剤ＲＸ１５０５４９４−０３３６３の大衆薬）」を市場で購入した。前記実験は、これらの錠剤に関して繰り返された。ｐＨ７の精製水の溶液、及びｐＨ１．３の緩衝液について、それぞれＢ１及びＢ２の二つの異なる曲線を得た。曲線Ｂ１及びＢ２は、とりわけ１時間未満、又は３０分の期間でさえ、ほぼ同一であった。曲線Ｂ１及びＢ２は、１時間〜１．５時間の期間に、曲線Ａ１及びＡ２と交差する。

図１に示すように、Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋ錠剤Ａは、ｐＨ７の精製水の溶出媒体、及びｐＨ１．３の緩衝液中で、それぞれ３０分に３７．０及び４２．１％、並びに１時間に５０．５及び５５．１％の速度で、試験管内でクエン酸塩を放出することができる。

図１は、本発明による溶出曲線（Ａ１及びＡ２）並びに先行技術による溶出曲線（Ｂ１及びＢ２）は、傾斜の値が著しく異なる、特に溶出の開始時において著しく異なることを示す。これは、活性成分、即ち本発明によるクエン酸の段階的で、且つ最も緩徐な放出を示し、アルカローシスを引き起こし得る生物におけるバースト効果を回避する。さらに、この違いは、Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋと比較した胃耐容性の著しい改善を、一部において確かに説明することができる。

Claims

少なくとも一つの錠剤形態における経口用の固体医薬組成物であって、前記錠剤は、活性成分として少なくとも一つのクレブス回路前駆体塩を含んでなるコア、及び少なくとも一つのコーティング剤を含んでなるコーティングからなり、前記組成物は、前記組成物の全重量に対して、４０重量％〜８０重量％のクレブス回路前駆体塩を含んでなり、前記組成物は、ヨーロッパ薬局方２．９．３「固体製剤のための溶出試験」による２型溶出装置を用いて、ｐＨ７の精製水の溶出媒体、及びｐＨ１．３の緩衝液の溶出媒体の双方中で、１５分に２〜１５％、３０分に１５〜２５％、及び１時間に３０〜５０％の速度で、試験管内でクレブス回路前駆体塩を放出することができ、ここで前記クレブス回路前駆体塩がクエン酸カリウムであり、そして、前記コーティング剤がヨーロッパ薬局方に記載されるＡ型及びＢ型のメタクリル酸アンモニウムコポリマー、及びヨーロッパ薬局方に記載される３０％分散のポリアクリレートから成る群から選択される、組成物。
前記組成物の全重量に対して、５０重量％〜７０重量％のクレブス回路前駆体塩を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
前記組成物が、前記組成物の全重量と比較して、０．０１重量％〜５重量％のコーティング剤を含んでなる、請求項１又は２に記載の組成物。
前記組成物が、前記組成物の全重量と比較して、０．０１重量％〜２重量％のコーティング剤を含んでなる、請求項３に記載の組成物。
前記組成物が、前記組成物の全重量と比較して、１．４重量％〜２．５重量％のコーティング剤を含んでなる、請求項３に記載の組成物。
前記組成物が、前記組成物の全重量と比較して、１０重量％〜４０重量％の、微結晶セルロース、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、シェラック、ゼラチン、ポリメタクリレート、合成樹脂、アクリレート、マルトデキストリン、及びでんぷんから選択される結合剤を含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物の全重量と比較して、２５重量％〜３５重量％の結合剤を含んでなる、請求項６に記載の組成物。
前記結合剤が、少なくとも一つの微結晶セルロースを含んでなる、請求項６又は７に記載の組成物。
前記組成物が、前記組成物の全重量と比較して、０．０１重量％〜５重量％の、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、シリカ、水素化キャスター油、ベヘン酸グリセリル、及びパルミトステアリン酸グリセリルから選択されるフロー剤をさらに含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物の全重量と比較して、０．０２重量％〜３重量％のフロー剤を含んでなる、請求項９に記載の組成物。
前記フロー剤が、ステアリン酸マグネシウム及びベヘン酸グリセリルから選択される、請求項９又は１０に記載の組成物。
前記錠剤コアが、前記組成物の全重量に対して、１０重量％〜３０重量％の範囲内に含まれる含量で、少なくとも一つの持続放出マトリックスを含んでなる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
前記錠剤コアが、前記組成物の全重量に対して、１５重量％〜２５重量％の範囲内に含まれる含量で、少なくとも一つの持続放出マトリックスを含んでなる、請求項１２に記載の組成物。
前記組成物が、マイクロ錠剤の形態である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
前記マイクロ錠剤が２〜４ｍｍの範囲のサイズを有する、請求項１４に記載の組成物。
前記組成物が、前記組成物の全重量と比較して、５５重量％〜７０重量％のクエン酸カリウム、２０重量％〜４０重量％の微結晶セルロース、０．０２重量％〜３重量％のステアリン酸マグネシウム、０．０１重量％〜１重量％のベヘン酸グリセリル、及び１重量％〜３重量％のエチルセルロースポリマーを含んでなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
医薬として用いるための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
生理的ｐＨ、及び／又は尿のアシドーシス、及び／又は低クエン酸尿症、及び／又は高カルシウム尿症、及び／又は高シュウ酸尿症において生じる尿路結石症の治療及び／又は予防において、医薬として使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物を含む、医薬。
生理的ｐＨ、及び／又は尿のアシドーシス、及び／又は低クエン酸尿症、及び／又は高カルシウム尿症、及び／又は高シュウ酸尿症において生じる尿路結石症の治療及び／又は予防のための、請求項１９に記載の医薬。
医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物の使用。
前記医薬が、生理的ｐＨ、及び／又は尿のアシドーシス、及び／又は低クエン酸尿症、及び／又は高カルシウム尿症、及び／又は高シュウ酸尿症において生じる尿路結石症の治療及び／又は予防のために用いられる、請求項２１に記載の使用。