ES2631577T3 - Composición farmacéutica que comprende sal precursora del ciclo de Krebs, en particular sal de citrato y su utilización como medicamento - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende sal precursora del ciclo de Krebs, en particular sal de citrato y su utilización como medicamento Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica sólida para uso oral en forma de al menos un comprimido, estando dicho comprimido formado por un núcleo que comprende citrato de potasio como principio activo y un revestimiento que comprende al menos un agente de revestimiento, comprendiendo dicha composición de un 40 % a un 80 %, de preferencia de un 50 % a un 70 %, en peso de citrato de potasio sobre la base del peso total de la composición, presentándose dicha composición en forma de microcomprimidos, que tienen de preferencia un tamaño comprendido en un intervalo de 2 a 4 mm, siendo dicha composición capaz de liberar el citrato de potasio in vitro, tanto en un medio de disolución de agua purificada a pH 7 como en un medio de disolución de solución tamponada a pH 1,3 con un aparato de disolución de tipo 2, de acuerdo con la Farmacopea Europea 2.9.3. " Ensayo de disolución para formas farmacéuticas sólidas ", a una tasa de un 2 a un 15 % en 15 minutos, de un 15 a un 25 % en 30 minutos y de un 30 a un 50 % en una hora, para su utilización como medicamento en el tratamiento y/o la prevención de las litiasis urinarias que se manifiestan a un pH fisiológico y/o durante la acidosis urinaria y/o durante la hipocitraturia y/o durante la hipercalciuria y/o durante la hiperoxaluria.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que comprende sal precursora del ciclo de Krebs, en particular sal de citrato y su utilizacion como medicamento
La presente solicitud se refiere a una composicion farmaceutica que comprende al menos una sal precursora del ciclo de Krebs, siendo el citrato de potasio utilizado en particular para el tratamiento y/o la prevencion de litiasis urinaria es que se manifiestan a un pH fisiologico y/o durante la acidosis urinaria durante y/o durante la hipocitraturia y/o durante la hipercalciuria y/o durante la hiperoxaluria.
El pH fisiologico urinario por lo general es del orden de aproximadamente 5 a 5,5.
La acidosis urinaria y/o hipocitraturia y/o hipercalciuria y/o hiperoxaluria son generalmente indicaciones litiasis urinaria.
La litiasis urinaria es una enfermedad que consiste en la formacion de calculos en el tracto urinario. Un calculo urinario esta formado principalmente por sustancias cristalinas La cristalizacion depende fuertemente de la saturacion de la orina en compuestos cristalizables tales como calcio, oxalato, fosforo, magnesio, bicarbonato, acido urico, urato, sodio o cistina. Por lo tanto, estos diversos compuestos eliminados en la orina intervienen directamente, por su concentracion y su tendencia a cristalizar, en la formacion de calculos. Pero esta tendencia tambien se ve influenciada por diversas sustancias inhibidores o inductoras de la cristalizacion. Por lo tanto las sales precursoras del ciclo de Krebs, y en particular el ion citrato, tienen una accion inhibidora en la formacion de ciertos calculos limitando o incluso impidiendo el crecimiento de los cristales, su agregacion y su nucleacion in vivo e in vitro.
Uno de los tratamientos de la litiasis urinaria es la alcalinizacion de la orina. Las composiciones alcalinas que comprenden sales alcalinas estan indicadas generalmente en el tratamiento de acidosis urinaria y/o hipocitraturia y/o hipercalciuria y/o hiperoxaluria, pero tambien de ciertas tubulopatlas entre ellas la cistinuria, y ciertas enfermedades metabolicas hereditarias.
Entre las sales alcalinas utilizadas, se puede mencionar el citrato de potasio.
Una de las ventajas del citrato de potasio es que se excreta por los rinones. El citrato urinario resulta de esta excrecion tubular renal, as! como, posiblemente, de la eliminacion urinaria directa de un exceso de aporte exogeno, lo que da como resultado una alcalinizacion de la orina. Otro interes del citrato es que forma complejos con el calcio en la orina. Por lo tanto, es uno de los iones mas utilizados para prevenir la formacion de calculos de fosfato de calcio, oxalato de calcio, acido urico y cistina, gracias a su capacidad para alcalinizar la orina y para eliminar sobresaturacion de la orina con el ion oxalo calcico.
Normalmente se utilizan preparaciones de citrato de potasio (principalmente preparaciones magistrales o de liberacion inmediata) para la prevencion de las litiasis urinarias que se manifiestan a pH fisiologicos y/o durante la acidosis urinaria y/o durante la hipocitraturia y/o durante la hipercalciuria y/o durante la hiperoxaluria. A los pacientes que presentan calculos de este tipo se les recomienda en gran medida que continuen con el tratamiento alcalino durante toda su vida.
El Urocit-K es una composicion farmaceutica de liberacion prolongada comercial que comprende citrato de potasio y una microcera, y se presenta en forma de comprimidos. El efecto prolongado anunciado del Urocit-K se ha observado in vitro. El Urocit-K presenta una tolerancia gastrica baja. Ademas, esta formulacion no es adecuada para los ninos debido al tamano de los comprimidos.
Sin embargo de acuerdo con Harvey (J. Clin. Pharmacol. 1989; 29: 338-341), el Urocit-K presenta un perfil de disolucion in vivo similar al observado con un perfil de disolucion inmediata. De hecho, Harvey mostro que las preparaciones llquidas (de liberacion inmediata) y el Urocit-K, preparacion de liberacion prolongada, tienen el mismo efecto fisiologico con respecto a la alcalinizacion de la orina. Por lo tanto, el K-Urocit se comporta in vivo como una composicion farmaceutica de liberacion inmediata.
Ademas, un inconveniente de la ingestion de citrato de potasio es su baja tolerancia gastrica, lo que limita las cantidades que se pueden absorber en una sola dosis. Por lo tanto, las formulaciones llquidas de accion inmediata se toman durante las comidas dividiendo las dosis durante todo el dla. Ademas, las sales de citrato tienen un sabor particularmente desagradable y poco apreciado por los pacientes y especialmente por los ninos.
Algunos estudios (Hess B. Nephrolithiase. Forum Med Suisse. 2001; 45: 1119-1127) han mostrado que los tratamientos de los pacientes con la ayuda de sales de citrato en preparacion de liberacion inmediata se tuvieron que interrumpir de forma prematura para un 36 % y un 48 % de los pacientes tratados con citrato debido al mal sabor de los medicamentos y/o por los efectos secundarios, principalmente gastrointestinales (sobrecarga abdominal, gases, diarreas), lo mas a menudo durante los primeros seis meses. En comparacion, los tratamientos no se interrumpieron mas que en un 12 y un 31 % de los casos con placebo.
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Por lo tanto, los medicamentos existentes que contienen sal de citrato como principio activo plantean problemas de dosis y/o efectos secundarios, que limitan su utilizacion en gran medida. La necesidad de medicamentos adaptados a la litiasis urinaria que se manifiesta a pH fisiologicos y/o durante la acidosis urinaria y/o durante la hipocitraturia y/o durante la hipercalciuria y/o durante la hiperoxaluria perdura en la actualidad.
La composicion de acuerdo con la invencion aborda este problema, y en particular permite conservar las ventajas del citrato de potasio a la vez que supera los inconvenientes mencionados anteriormente.
La composicion de acuerdo con la invencion es una composicion farmaceutica solida para uso oral en forma de al menos un comprimido, estando el comprimido formado por un nucleo que comprende citrato de potasio como principio activo, de preferencia como un solo principio activo, y un revestimiento que comprende al menos un agente de revestimiento, comprendiendo dicha composicion de un 40 % a un 80 %, de preferencia de un 50 a un 70 % en peso de citrato de potasio basado en el peso total de la composicion, siendo dicha composicion capaz de liberar el citrato de potasio in vitro, tanto en un medio de disolucion de agua purificada a pH 7 como en un medio de disolucion de solucion tamponada a pH 1,3, con un aparato de disolucion de tipo 2, de acuerdo con la Farmacopea Europea 2.9.3 « Essai de dissolution des formes solides », a una tasa de un 2 a un 15 % en 15 minutos, de un 15 a un 25 % en 30 minutos, y de un 30 a un 50 % en una hora. El comprimido consiste en un nucleo y un revestimiento.
Por lo general y de preferencia, la disolucion in vitro de la composicion de acuerdo con la invencion en un medio de disolucion dado, de acuerdo con las condiciones descritas anteriormente, se produce independientemente del pH. Esto significa que, cualquiera que sea el pH del medio de disolucion en un intervalo entre 1,3 y 7, la disolucion se produce de manera similar. La solicitante ha elegido en el presente documento dos medios de disolucion diferentes, cada uno caracterizado por su pH, es decir, pH 1,3 y pH 7, para definir este perfil de manera caracterlstica, de forma ventajosa de acuerdo con un ensayo facilmente reproducible in vitro.
Por lo tanto, el comprimido de acuerdo con la invencion esta revestido. De acuerdo con la definicion de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.), un comprimido revestido es un comprimido revestido con una o varias capas de mezcla de sustancias diversas tales como resinas naturales o sinteticas, gomas, gelatina, materiales de carga insolubles inactivos, azucares, sustancias plastificantes, polioles, ceras, colorantes autorizados por la Autoridad competente y, en ocasiones, agentes aromatizantes y sustancias activas. Sin embargo, de acuerdo con la invencion, esta excluido que el revestimiento comprenda citrato de potasio.
Cuando el revestimiento esta formado por una pellcula de pollmero muy delgada, el comprimido es dicha pellcula (vease Ph. Eur.).
De forma ventajosa, el revestimiento permite a la vez enmascarar del sabor y gestionar la una cinetica de liberation del citrato de potasio.
El « nucleo de comprimido » es, de acuerdo con la invencion, toda la parte del comprimido que no es el revestimiento.
Por « composicion farmaceutica », se hace referencia de acuerdo con la invencion a una composicion cuyos componentes son aceptables desde un punto de vista farmaceutico. En particular, la composicion esta formada por componentes apropiados y aceptables para una administration farmaceutica oral.
Por « componente elegido entre los elementos », se hace referencia a que el componente es uno de los elementos o bien una mezcla de estos elementos.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion permite de forma muy ventajosa una liberacion in vivo de una manera controlada, con un periodo de tiempo generalmente de cuatro horas como maximo despues de la dosis, es decir, despues de una sola dosis. Por liberacion continua, se hace referencia de acuerdo con la invencion, a una liberacion que se produce constantemente in vivo, desde la dosis de la composicion hasta un periodo de tiempo de aproximadamente cuatro horas como maximo. Una liberacion de este tipo se denomina « prolongada » ya que consigue o supera un periodo de tiempo de una hora.
Esta liberacion controlada observada in vitro refleja una liberacion controlada en el organismo, que se puede verificar mediante la medicion del pH de la orina de los sujetos tratados con esta composicion, normalmente a intervalos regulares, por ejemplo cada dos horas.
De preferencia, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es tal que libera in vivo practicamente todo el citrato de potasio (es decir, al menos un 95 % de dicha sal) durante un periodo de tiempo maximo de aproximadamente cuatro horas despues de una dosis unica de la composicion.
Sin desear quedar ligado por hipotesis alguna, la solicitante piensa que el mecanismo de action es tal que, cuando la composicion se administra por via oral a a un sujeto y cuando el precursor del ciclo de Krebs es el citrato de potasio, el citrato se libera de forma progresiva y controlada, siendo absorbidos de ese modo en el duodeno y en el
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yeyuno. Ademas, dado que esta liberacion que se puede calificar como « lenta », se evita la posibilidad de alcalosis sangulnea.
Por lo tanto, esta cinetica de liberacion permite de forma ventajosa optimizar la cantidad de citrato de potasio administrada y del mismo modo la cantidad de citrato de potasio absorbida por el organismo y que actuar como agente alcalinizante.
En consecuencia, la composition de acuerdo con la invention esta particularmente bien adaptada para alcalinizar la orina y para el tratamiento de la acidosis que se produce durante ciertas enfermedades urinarias, y permite una action anti-acidosis mas eficaz que las formulaciones de la tecnica anterior.
Ademas, la tolerancia gastrica mejora de forma ventajosa con respecto a las formulaciones de la tecnica anterior, principalmente gracias a una liberacion progresiva del principio activo durante un periodo de tiempo maximo por lo general de aproximadamente 120 a aproximadamente 240 minutos, lo que permite evitar un efecto de sobrecarga del organismo del paciente demasiado importante y susceptible de crear una alcalosis.
La sal de citrato se elige entre citrato de potasio, citrato de sodio y citrato de magnesio, siendo como citrato de potasio.
De acuerdo con la invencion, la composicion de acuerdo con la invencion es capaz de liberar (o disolver) el citrato de potasio in vitro en un medio de disolucion de agua purificada a pH 7 realizado con un aparato de disolucion de tipo 2, de acuerdo con la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) 2.9.3 « Essai de dissolution des formes solides », a una tasa de un 2 a un 15 % en 15 minutos, de un 15 a un 25 % en 30 minutos, y de un 30 a un 50 % en una hora.
Este pH de 7 es una medicion facil de poner en practica en laboratorio, ya que es el pH del agua purificada. Por lo tanto, la medicion se realiza simplemente mediante disolucion en agua purificada.
De acuerdo con la invencion, la composicion de acuerdo con la invencion es capaz de liberar (o disolver) el citrato de potasio in vitro en un medio de disolucion de solution tamponada a pH 1,3 realizado con un aparato de disolucion de tipo 2, de acuerdo con la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) 2.9.3 « Essai de dissolution des formes solides », a una tasa de un 2 a un 15 % en 15 minutos, de un 15 a un 25 % en 30 minutos, y de un 30 a un 50 % en una hora.
Este pH de 1,3 es representativo del medio acido del estomago.
De forma general, la disolucion in vitro de la composicion de acuerdo con la invencion en un medio de disolucion dado, de acuerdo con las condiciones descritas anteriormente, se produce a pH independiente. Esto quiere decir que, sea cual sea el pH del medio de disolucion en un intervalo entre 1,3 y 7, la disolucion se produce de acuerdo con la misma cinetica. La solicitante ha elegido en el presente documento dos medios de disolucion diferentes, cada uno caracterizado por su pH, es decir, pH 1,3 y pH 7, para definir este perfil de forma caracterlstica, de acuerdo con un ensayo facilmente reproducible in vitro.
Para estas mediciones, un gramo de composicion farmaceutica, lo que corresponde a una unidad de dosificacion, se coloca en un banco de disolucion de tipo Pharmatest modelo PTW S3C, en el que las condiciones de temperatura son 37 °C ± 0,5 °C, y la velocidad de rotation es de 100 rpm (revoluciones por minuto). El volumen del recipiente de disolucion es de 1 l y el medio de disolucion utilizado es agua purificada a pH 7 o una solucion tamponada a pH 1,3.
El citrato de potasio se dosifica como conoce el experto en la materia. Por ejemplo, el citrato de potasio liberado se dosifica con un fotometro de llama, habiendo sido la tecnica analltica validada de acuerdo con las recomendaciones ICH CPMP/ICH/381/95 - ICH Q2 (R1).
Por lo tanto, la liberacion de una cantidad bastante importante de citrato de potasio se evita desde que la forma entra en contacto con el llquido de disolucion de forma ventajosa de acuerdo con la invencion. Esto permite evitar un efecto de sobrecarga del organismo del paciente, a diferencia de las composiciones de la tecnica anterior. Ademas, la cinetica de disolucion de la sal precursora del ciclo de Krebs se ralentiza de forma ventajosa al comienzo de la disolucion, lo que mejora notablemente la tolerancia gastrica del producto con respecto a los productos de la tecnica anterior.
De preferencia, el citrato de potasio esta totalmente disuelto (tasa de disolucion de un 100 %) en aproximadamente cuatro horas, ya sea el pH de 7 o de 1,3.
La composicion de acuerdo con la invencion comprende de un 40 % a un 80 %, de preferencia de un 50 a un 70 %, en peso de citrato de potasio sobre la base del peso total de la composicion. Por lo tanto, el citrato de potasio esta presente en una dosis fisiologicamente eficaz o que representa un multiplo o un submultiplo de una dosis eficaz para un paciente tipo.
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Esto representa una tasa de principio activo, en peso con respecto al peso total de la composicion, importante con respecto a lo que se conoce. Esto permite de forma ventajosa minimizar el volumen de la composicion farmaceutica, y por lo tanto el volumen de dosis diaria. En consecuencia, ese modo se obtiene una mejor aceptacion por parte del paciente.
Esto es particularmente valioso para las dosis de composicion en dosis elevada y/o para los tratamientos terapeuticos pediatricos.
El agente de revestimiento generalmente se elige entre alginatos, pollmeros de carboxivinilo, sales de sodio de carboximetil celulosa, derivados celulosicos que incluyen pollmeros de hidroxi propil metil celulosa, hidroxi propil etil celulosa, hidroxi propil celulosa, hidroxi etil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, goma de xantano y oxido de polietileno, ceras de tipo cera de parafina, cera de abejas o cera de Carnauba, copollmeros de metacrilato de amonio de tipo A y B tal como se describe en la Farmacopea Europea, y poliacrilatos de dispersion de aproximadamente un 30 % tal como se describe en la Farmacopea Europea. El agente de revestimiento es de forma preferente de acuerdo con la invencion un pollmero de etilcelulosa.
De acuerdo con un modo de realizacion de la invencion, el revestimiento comprende, ademas de un agente de revestimiento tal como se elige entre el listado mencionado anteriormente, un agente aromatizante y/o un colorante.
El espesor y la homogeneidad del revestimiento es un parametro importante de la invencion, ya que influye en la difusion del precursor del ciclo de Krebs a traves del revestimiento y por lo tanto la cinetica de disolucion de este precursor. La eleccion de la naturaleza y de la cantidad del agente de revestimiento utilizado es un parametro importante de la invencion.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion por lo general comprende de un 0,01 % a un 5 %, de preferencia de un 0,01 % a un 2 % en peso, de forma incluso mas preferente de un 1,4 a un 2,5 %, de agente de revestimiento con respecto al peso total de la composicion.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion puede comprender ademas:
- de un 10 % a un 40 %, de preferencia de un 25 % a un 35 % en peso, con respecto al peso total de la composicion, de un aglutinante elegido entre celulosas microcristalinas, polividona, polivinilpirrolidona, copolividona, goma laca (shellac), gelatina, polimetacrilatos, resinas sinteticas, acrilatos, maltodextrina, y almidones, y de preferencia el aglutinante comprende al menos una celulosa microcristalina;
- de un 0,01 % a un 5 %, de preferencia de un 0,02 % a un 3 % en peso, con respecto al peso total de la composicion, de un agente de deslizamiento (o lubricante) elegido entre acido estearico, polietilenglicol, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, talco, dioxido de silicio, aceite de ricino hidrogenado, behenato de glicerilo, y palmitoestearato de glicerilo, y de preferencia el agente de deslizamiento se elige entre estearato de magnesio y behenato de glicerilo; y/o
- cualquier excipiente farmaceutico apropiado, en una cantidad utilizada convencionalmente en el campo considerado, por ejemplo de un 0,0001 % a un 20 % del peso total de la composicion.
El excipiente farmaceutico es generalmente inerte, es decir, inactivo y no toxico, y aceptable desde un punto de vista farmaceutico. Un excipiente de este tipo lo mas a menudo se elige entre diluyentes, aglutinantes, disgregantes, agentes de flujo, lubricantes, colorantes autorizados por la Administration competente, dispersantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, plastificantes y agentes aromatizantes. Un excipiente de este tipo tambien puede ser un soporte elegido por ejemplo entre el grupo formado por celulosas tales como hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, ciclodextrinas, polisorbato 80, manitol, gelatina, lactosa, aceites vegetales, aceites animales, carbonatos, almidones y goma arabiga.
De preferencia, todos los microcomprimidos tienen la misma composicion y presentan una tasa de disolucion similar, que es la casa de disolucion que puede caracterizar a la composicion farmaceutica de la invencion.
Ademas, el nucleo del microcomprimido de la composicion de acuerdo con la invencion puede comprender al menos una matriz de liberation prolongada, de preferencia con un contenido comprendido en un intervalo de un 10 % a un 30 %, de forma incluso mas preferente de un 15 % a un 25 %, en peso con respecto al peso total de la composicion. Una matriz de liberacion prolongada de este tipo se elige de preferencia entre alginatos, pollmeros de carboxivinilo, sales de sodio de carboximetil celulosa, derivados celulosicos que incluyen pollmeros de hidroxi propil metil celulosa, hidroxi propil etil celulosa, hidroxi propil celulosa, hidroxi etil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, goma de xantano y oxido de polietileno, ceras de tipo cera de parafina, cera de abejas o de Carnauba, copollmeros de metacrilato de amonio de tipo A y B tal como se describe en la Farmacopea Europea, y poliacrilatos de dispersion de aproximadamente un 30 % tal como se describe en la Farmacopea Europea.
Una matriz de liberacion prolongada de este tipo se define de la manera siguiente.
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La Farmacopea Europea (Ph. Eur.) define, entre los comprimidos de liberacion modificada, los comprimidos de liberacion prolongada, los comprimidos de liberacion retardada y los comprimidos de liberacion secuencial. Los comprimidos de liberacion modificada son comprimidos, revestidos o no, que se preparan con excipientes especiales, o mediante metodos particulares, o los dos, con el fin de modificar, la velocidad, el lugar buen momento de la liberacion de la o de las sustancias activas.
En general, los comprimidos de liberacion prolongada son los comprimidos que permiten liberar una sustancia activa de forma prolongada en el tiempo y de acuerdo con una cinetica determinada. Esto se realiza de preferencia preparando un nucleo de comprimido, o un comprimido desnudo (es decir, sin revestimiento) utilizando una matriz de liberacion prolongada en la que esta presente la o las sustancias activas. Una matriz de liberacion prolongada es en general un sistema matricial, lo mas a menudo una red polimerica, ya sea hidrofila o lipofila. La difusion de la o las sustancias activas en el seno de esta red por lo general esta influenciada no solamente por las propiedades flsico- qulmicas inherentes a esta o estas sustancias activas (tal como solubilidad, peso molecular, ...), sino tambien por las que caracterizan a la red matricial (tales como: hidrofilia, grado de polimerizacion, velocidad de gelificacion, erosion).
De acuerdo con el modo de realizacion de la invention, la composition farmaceutica se presenta en forma de microcomprimidos que tienen un tamano comprendido en un intervalo de 2 a 4 mm La Farmacopea Europea (Ph. Eur.), define un comprimido como una preparation solida que contiene una unidad de dosis de una o varias sustancias activas. Los comprimidos se obtienen aglomerando, mediante compresion, un volumen constante de partlculas, o mediante otro metodo de fabrication apropiado tal como extrusion, molienda o criodesecacion (liofilizacion). Los comprimidos estan destinados a la via oral. Los comprimidos se presentan generalmente en forma de un cilindro recto cuyas caras inferiores y superiores pueden plana o convexa y con los bordes biselados. El tamano de un comprimido, o dimension media, por lo tanto es generalmente el diametro de este cilindro, o un equivalente. Por el contrario, si la altura del cilindro es importante, y superior al diametro del cilindro, el tamano del comprimido tiene la altura de este cilindro.
Por "microcomprimido", de acuerdo con la invencion se hace referencia a un comprimido de tamano comprendido en un intervalo de 2 a 4 mm (en general con una precision con respecto al tamano de ±10 %). Los microcomprimidos tienen la misma composicion y cada uno presenta una tasa de disolucion similar, que es la tasa de disolucion que puede caracterizar a la composicion farmaceutica de la invencion. Esta tasa de disolucion normalmente se establece sobre la base de una unidad de la preparacion, es decir, en el contexto de la invencion, de un gramo de microcomprimidos. Debido al pequeno tamano del microcomprimido, un solo microcomprimido no sera suficiente para una dosis, y para cada dosis, se administraran varios microcomprimidos.
Una ventaja de la forma en microcomprimidos es que se facilita la dosis para el paciente, con respecto a una dosis de un solo comprimido de volumen mas importante. Esto es particularmente ventajoso cuando el paciente es un nino.
De acuerdo con la invencion se entiende que el paciente podra ingerir varios microcomprimidos en cada dosis, de acuerdo con la dosis terapeutica que es apropiada para el mismo (dosis diaria dividida entre el numero de dosis al dla). Por lo tanto una dosis de medicamento corresponde a varios microcomprimidos, es decir, a un conjunto de microcomprimidos. Por lo tanto, la invencion tiene como objeto abarcar tambien un conjunto de microcomprimidos, que corresponde a una dosis terapeutica. El experto en la materia es capaz de evaluar el numero de microcomprimidos que corresponden a una dosis terapeutica, en funcion de las necesidades de la persona, de su edad, de su peso, en funcion de la cantidad de sal de citrato por microcomprimido, as! como el numero de dosis al dla.
Los microcomprimidos de acuerdo con la invencion estan revestidos, lo que permite un enmascaramiento del sabor.
Los microcomprimidos de acuerdo con la invencion estan particularmente bien adaptados para el tratamiento de las litiasis urinarias que se manifiestan a un pH fisiologico y/o durante la acidosis urinaria y/o durante la hipocitraturia y/o durante la hipercalciuria y/o durante la hiperoxaluria, debido a su perfil de liberacion optimo.
La composicion de acuerdo con la presente invencion se puede utilizar en mamlferos, mas precisamente en el ser humano, y de forma totalmente particular en ninos.
El metodo de fabricacion de la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion por lo general comprende las tres etapas sucesivas que se describen a continuation.
La primera etapa es una etapa de mezcla del citrato de potasio de preferencia del principio activo individual, con los otros ingredientes que componen el nucleo de la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion. La mezcla se realiza por ejemplo en una mezcladora por gravedad de tipo Stuart STR4, pero tambien se puede realizar en cualquier otro tipo de mezcladora industrial.
La segunda etapa es una etapa de fabricacion de los comprimidos, a partir de la mezcla obtenida en la primera etapa, realizada generalmente mediante una primera operation de comprension directa en una prensa giratoria, por
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ejemplo para la fabricacion de microcomprimidos de tamano de 2 mm (de tipo PR12) con la ayuda de si soportes que posee cada uno una cabeza con seis troqueles de 2 mm. A continuacion con esta segunda etapa comprende una segunda operacion de eliminar el polvo de los comprimidos fabricados en el transcurso de la primera operacion.
La tercera etapa es una etapa de revestimiento, con el agente de revestimiento, de los microcomprimidos obtenidos en la segunda etapa. El agente de revestimiento por lo general se aplica en forma de solucion o de suspension en condiciones que favorecen la evaporacion del disolvente.
De acuerdo con un modo de realizacion de la invencion, la composicion comprende de un 55 % a un 70 % de citrato de potasio, de un 20 a un 40 % de celulosa microcristalina, de un 0,02 % a un 3 % de estearato de magnesio, de un 0,01 % a un 1 % de behenato de glicerilo y de un 1 a un 3 % de pollmero de etil celulosa, con respecto al peso total de la composicion.
La invencion tambien tiene como objeto una composicion de acuerdo con la invencion para su utilizacion como medicamento.
La invencion tambien tiene como objeto una composicion de acuerdo con la invencion para su utilizacion como medicamento en el tratamiento y/o la prevention de las litiasis urinarias que se manifiestan a un pH fisiologico y/o durante la acidosis urinaria y/o durante la hipocitraturia y/o durante la hipercalciuria y/o durante la hiperoxaluria.
La invencion se ilustra con la figura 1 adjunta, que representa el perfil de disolucion en tasa T de disolucion (porcentaje de principio activo - citrato de potasio) en funcion del perlodo de duration t (min) para cuatro composiciones / condiciones diferentes identificadas por A1 y A2 (composicion de acuerdo con la invencion y pH respectivos de 7 y 1,3) y B1 y B2 (composiciones de acuerdo con la tecnica anterior, Urocit-K, y pH respectivos de 7 y 1,3).
La figura 1 se comenta en el ejemplo que sigue a continuacion, que ilustra la invencion sin limitarla.
Ejemplo :
Se prepara un lote de microcomprimidos de tamano (diametro medio) 2 mm de acuerdo con el metodo descrito anteriormente, es decir, una etapa de mezcla de los polvos, seguida por una etapa de compresion, y a continuacion por una etapa de revestimiento. Este lote es el lote A, formado por 200 g de microcomprimidos. Estos microcomprimidos tienen la siguiente composicion:
Citrato de potasio (principio activo, fuente Dr Paul Lohmann) : 66,9 %
Celulosa microcristalina (aglutinante, Ceolus® KG-802 de la companla Asahi) : 19,7 %
Celulosa microcristalina (aglutinante, Ceolus® UF-711 de la companla Asahi) : 9,8 %
Estearato de magnesio (agente de deslizamiento) : 2,0 %
Behenato de glicerilo (agente lubricante, referencia comercial Compritol® ATO 888 de la companla GATTEFOSSE) : 0,01 % ;
Pollmero de etil celulosa (agente de revestimiento, referencia comercial Ethocel® 20 standard premium de la companla Dow) : 1,66 %.
Estos microcomprimidos son bien aceptados y tolerados por los pacientes. Ademas, no tienen sabor y se tragan facilmente.
La figura 1 muestra el perfil de disolucion in vitro de un gramo de estos microcomprimidos en agua, en las condiciones descritas anteriormente, durante un periodo de tiempo de 2 horas. Los microcomprimidos A se colocaron en un banco de disolucion Pharmatest modelo PTW S3C, en los que las condiciones de temperatura son 37 °C ± 0,5 °C, y la velocidad de rotation es de 100 rpm. De acuerdo con el medio de disolucion, se obtuvieron dos curvas diferentes, A1 y A2 respectivamente, para una solucion de agua purificada a pH 7 y para una solucion tamponada a pH 1,3. Las curvas A1 y A2 son ligeramente identicas, sobre todo para un periodo de tiempo inferior a 1 h incluso treinta minutos.
Como se ilustra en la Figure 1, los microcomprimidos del lote A son capaces de liberar la sal de citrato in vitro en un medio de disolucion de agua purificada a pH 7, as! como en una solucion tamponada a pH 1,3, a una tasa respectivamente de un 4,5 y un 3,7 % en 15 minutos, de un 20,6 y un 18,6 % en 30 minutos, y de un 48,6 y un 44,0 % en una hora.
Los comprimidos genericos de Urocit-K se adquirieron en el mercado en forma de una caja de 90 comprimidos de referencia « Comprimidos MFG RISING de Citrato de potasio (1080 mg) - Generico para Comprimidos RX 150549403363 de Urocit-k de 1080 mg (10 meq) », comercializado por WALGREENS, Indianapolis, USA. El experimento se repitio sobre estos comprimidos. Se obtuvieron dos curvas diferentes, B1 y B2 respectivamente, para una solucion de agua purificada a pH 7 y para una solucion tamponada a pH 1,3. Las curvas B1 y B2 son ligeramente identicas, sobre todo para un periodo de tiempo inferior a 1 h incluso treinta minutos. Las curvas B1 y B2 cruzan las curvas A1
y A2 durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 h y 1 h 30.
Como se ilustra en la figura 1, los comprimidos de Urocit-K A son capaces de liberar la sal de citrato in vitro en un medio de disolucion de agua purificada a pH 7, as! como en una solucion tamponada a pH 1,3, a una tasa 5 respectivamente de un 37,0 y un 42,1 % en 30 minutos, y de un 50,5 y un 55,1 % en una hora.
La figura 1 muestra que las curvas de disolucion de acuerdo con la invencion (A1 y A2) y de acuerdo con la tecnica anterior (B1 y B2) son muy diferentes, en particular al comienzo de la disolucion, en el que los valores de las pendientes son muy distintos. Esto demuestra una liberacion progresiva y mucho mas lenta del principio activo que 10 es la sal de citrato de acuerdo con la invencion, editando un efecto de sobrecarga del organismo que serla
susceptible de crear una alcalosis. Ademas, esta diferencia permite ciertamente explicar en parte la mejora
importante de la tolerancia gastrica con respecto al Urocit-K.

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    REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica solida para uso oral en forma de al menos un comprimido,
    estando dicho comprimido formado por un nucleo que comprende citrato de potasio como principio activo y un revestimiento que comprende al menos un agente de revestimiento, comprendiendo dicha composicion de un 40 % a un 80 %, de preferencia de un 50 % a un 70 %, en peso de citrato de potasio sobre la base del peso total de la composicion,
    presentandose dicha composicion en forma de microcomprimidos, que tienen de preferencia un tamano comprendido en un intervalo de 2 a 4 mm,
    siendo dicha composicion capaz de liberar el citrato de potasio in vitro, tanto en un medio de disolucion de agua purificada a pH 7 como en un medio de disolucion de solucion tamponada a pH 1,3 con un aparato de disolucion de tipo 2, de acuerdo con la Farmacopea Europea 2.9.3. « Ensayo de disolucion para formas farmaceuticas solidas », a una tasa de un 2 a un 15 % en 15 minutos, de un 15 a un 25 % en 30 minutos y de un 30 a un 50 % en una hora, para su utilizacion como medicamento en el tratamiento y/o la prevencion de las litiasis urinarias que se manifiestan a un pH fisiologico y/o durante la acidosis urinaria y/o durante la hipocitraturia y/o durante la hipercalciuria y/o durante la hiperoxaluria.
  2. 2. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, de modo que comprende de un 0,01 % a un 5 %, de preferencia de un 0,01 % a un 2 % en peso, de forma incluso mas preferente de un 1,4 a un 2,5 % de agente de revestimiento con respecto al peso total de la composicion.
  3. 3. Composicion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, de modo que el agente de revestimiento se elige entre alginatos, pollmeros de carboxivinilo, sales de sodio de carboximetil celulosa, derivados celulosicos que incluyen pollmeros de hidroxi propil metil celulosa, hidroxi propil etil celulosa, hidroxi propil celulosa, hidroxi etil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, goma de xantano, oxido de polietileno, ceras de tipo cera de parafina, cera de abejas o cera de carnauba, copollmeros de metacrilato de amonio de tipos A y B tal como se describe en la Farmacopea Europea, y poliacrilatos de dispersion de aproximadamente un 30 % tal como se describe en la Farmacopea Europea, y el agente de revestimiento es de preferencia un pollmero de etilcelulosa.
  4. 4. Composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, de modo que comprende ademas de un 10 % a un 40 %, de preferencia de un 25 a un 35 %, en peso, con respecto al peso total de la composicion, de un aglutinante elegido entre celulosas microcristalinas, polividona, polivinilpirrolidona, copolividona, goma laca, gelatina, polimetacrilatos, resinas sinteticas, acrilatos, maltodextrina y almidones, y de preferencia el aglutinante comprende al menos una celulosa microcristalina.
  5. 5. Composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, de modo que comprende ademas de un 0,01 % a un 5 %, de preferencia de un 0,02 % a un 3 % en peso, con respecto al peso total de la composicion, de un agente de deslizamiento elegido entre acido estearico, polietilenglicol, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, talco, dioxido de silicio, aceite de ricino hidrogenado, behenato de glicerilo y palmitoestearato de glicerilo, y de preferencia el agente de deslizamiento se elige entre estearato de magnesio y behenato de glicerilo.
  6. 6. Composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, de modo que el nucleo del comprimido comprende al menos una matriz de liberacion prolongada, de preferencia con un contenido comprendido en un intervalo de un 10 % a un 30 %, de preferencia de un 25 a un 35 %, en peso con respecto al peso total de la composicion.
  7. 7. Composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, de modo que comprende de un 55 % a un 70 % de citrato de potasio, de un 20 a un 40 % de celulosa microcristalina, de un 0,02 % a un 3 % de estearato de magnesio, de un 0,01 % a un 1 % de behenato de glicerilo y de un 1 a un 3 % de pollmero de etil celulosa, con respecto al peso total de la composicion.
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