ES2651444T3 - Combinación de acetaminofeno con ibuprofeno para el tratamiento del dolor - Google Patents

Abstract

Una dosis oral para el uso en mitigar o tratar el dolor, en el que la dosis está compuesta de a) un primer agente analgésico que consta de una cantidad eficaz de ibuprofeno; isómeros farmacéuticamente aceptables, metabolitos, polimorfos, y/o sales de los mismos; y sus mezclas; y b) un segundo agente analgésico que consta de una cantidad eficaz de paracetamol, isómeros farmacéuticamente aceptables, metabolitos, polimorfos, y/o sales de los mismos; y sus mezclas; en donde la relación en peso del primer agente analgésico (calculado en términos de base de ibuprofeno racémico) al segundo agente analgésico (calculado en términos de base de acetaminofeno) es de aproximadamente 1 parte a aproximadamente 7,5 partes; y en el que el primer agente analgésico y el segundo agente analgésico son los únicos ingredientes activos en la dosis

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Combinacion de acetaminofeno con ibuprofeno para el tratamiento del dolor Descripcion

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Campo de la invencion

[0001] Esta invencion se refiere a formas de dosificacion que comprenden agentes anti-inflamatorios no esteroideos y paracetamol. Los metodos para su uso tambien se revelan. Mas espedficamente, esta invencion se refiere a formas de dosificacion que comprenden combinaciones sinergicas de ibuprofeno y paracetamol.

Descripcion de la tecnica relacionada

[0002] Numerosos productos antipireticos y analgesicos se utilizan con frecuencia y/o prescriben ampliamente. Un tipo de producto de combinacion antipiretico/analgesico incluye derivados del acido salidlico como la aspirina con paracetamol. De forma desfavorable, las formas de dosificacion que incluyen derivados del acido salidlico a menudo causan trastornos gastricos. Los trastornos gastricos tales como, por ejemplo, nauseas, gastralgia y malestar estomacal, tambien se han asociado con otros productos antiinflamatorios no esteroideos, como los que contienen ibuprofeno, aunque en grados y frecuencia variables.

[0003] Un enfoque para suprimir estos efectos secundarios negativos ha sido la inclusion de un antiacido en la forma de dosificacion. Vease, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos N° 5.409.709. Desventajamente, la fabricacion de tales formas de dosificacion se ha complicado por la necesidad de superar la incompatibilidad de estos ingredientes.

[0004] En vista de estos efectos secundarios, por lo tanto sena beneficioso reducir la dosis unica o dosis diaria maxima de dichos ingredientes activos contenidos en formas de dosificacion, mientras que proporciona igual o mejor analgesico y/o efecto antipiretico que la dosis unica completa o dosis diaria completa de cualquiera de los ingredientes activos contenidos en el mismo.

[0005] Es un objeto de la presente invencion para reducir la probabilidad de efectos secundarios negativos que pueden estar asociados con el uso de tales ingredientes analgesicos o antipireticos mediante la reduccion de los niveles de tales ingredientes en la forma de dosificacion a una cantidad que esta por debajo de la dosis unica completa o dosis diaria completa de cada ingrediente activo respectivo solo, pero que proporciona los efectos antipireticos y/o analgesicos deseados o mejorados. Otros objetos, caractensticas y ventajas de la invencion seran evidentes para los expertos en la tecnica a partir de la descripcion detallada que se expone a continuacion.

[0006] El documento WO 2006/004449 describe una combinacion farmaceutica para el tratamiento del dolor que incluye aproximadamente 125 mg a aproximadamente 150 mg de ibuprofeno y aproximadamente 475 mg a aproximadamente 500 mg de paracetamol.

[0007] El documento EP 0012621 describe una composicion farmaceutica para reducir el dolor que comprende diclofenaco, sulfato, fenbufina, naproxeno, kotoprofeno, indoprofeno o fenoprofeno junto con paracetamol.

RESUMEN DE LA INVENCION

[0008] La presente invencion es como se define en las reivindicaciones adjuntas.

[0009] La presente invencion se refiere a una preparacion que comprende, que consiste en, y/o consiste esencialmente en a) un primer agente analgesico que consiste en una cantidad efectiva de ibuprofeno; isomeros, metabolicas, polimorfos y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; y mezclas de los mismos; y b) un segundo agente analgesico que consiste en una cantidad eficaz de paracetamol, isomeros, metabolitos, polimorfos y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; y mezclas de los mismos; donde el primer agente analgesico y el segundo agente analgesico son los unicos agentes analgesicos, y la relacion en peso del primer agente analgesico (calculado como una base de ibuprofeno racemico) con respecto al segundo agente analgesico (calculado como una base de paracetamol) es de aproximadamente 1 parte para alrededor de 7,5 partes. Los metodos para su uso tambien se revelan.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

[0010] La Figura 1 representa graficamente el cambio en microvoltios (uV) como una indicacion de la eficacia analgesica de cada tratamiento respectivo estudiado en el Ejemplo 1 usando la metodologfa LSEP.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

[0011] Se cree que un experto en la tecnica puede, basandose en la descripcion en el presente documento, utilizar la presente invencion en su extension mas completa. Las siguientes realizaciones espedficas deben interpretarse como meramente ilustrativas, y no limitativas del resto de la descripcion de ninguna manera.

[0012] A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientificos usados en este documento tienen el mismo significado que se entiende comunmente por un experto ordinario en la tecnica a la que pertenece la invencion. Como se usa en este documento, todos los porcentajes son en peso a menos que se especifique lo contrario. Ademas, todos los rangos establecidos en este documento pretenden incluir cualquier combinacion de valores entre los dos puntos extremos, incluso.

[0013] Tal como se utiliza aqrn, el termino "forma de dosificacion" se aplica a cualquier forma ingerible, incluyendo productos de confitena. En una realizacion, las formas de dosificacion son composiciones solidas, semisolidas o ifquidas disenadas para contener una cantidad predeterminada espedfica de un determinado ingrediente, por ejemplo, un ingrediente activo como se define a continuacion. Las formas de dosificacion adecuadas pueden ser sistemas de administracion de farmacos, que incluyen los de administracion oral, administracion bucal, administracion rectal, administracion topica, transdermica o en la mucosa, o implantes subcutaneos, u otros sistemas de administracion de farmacos implantados; o composiciones para administrar minarales, vitaminas y otros nutraceuticos, agentes de cuidado bucal, aromatizantes, y similares. En una realizacion, las formas de dosificacion de la presente invencion se consideran solidas; sin embargo, pueden contener componentes lfquidos o semisolidos. En otra realizacion, la forma de dosificacion es un sistema administrado por via oral para administrar un ingrediente farmaceutico activo al tracto gastrointestinal de un ser humano. En otra realizacion, la forma de dosificacion es una tableta o un medicamento similar a una capsula simulada, que opcionalmente puede contener un revestimiento. En otra realizacion, la forma de dosificacion puede tener una porcion compuesta por el primer agente analgesico y/o el segundo agente analgesico, por lo que dichos agentes se administran de una manera de liberacion sostenida. Tambien se describe una forma de dosificacion que es un sistema "placebo" administrado por via oral que contiene ingredientes farmaceuticamente inactivos, y la forma de dosificacion esta disenada para tener el mismo aspecto que una forma de dosificacion farmaceuticamente activa particular, tal como puede usarse para fines de control en estudios clmicos para probar, por ejemplo, la seguridad y eficacia de un ingrediente farmaceuticamente activo particular. En una realizacion, la forma de dosificacion contiene todos los ingredientes activos dentro de las mismas formas solidas, semisolidas o lfquidas. En otra realizacion, la forma de dosificacion contiene los ingredientes activos en una o mas formas solidas, semisolidas o lfquidas.

[0014] Tal como se utiliza aqrn, el termino "preparacion" o "dosis" se aplica a la forma de dosificacion o formas necesarias para ser ingeridas por el paciente para que el paciente reciba la cantidad deseada de cada ingrediente activo contenido en el mismo.

[0015] "Tabletas", como se usa en el presente documento, se refiere a formas de dosificacion solidas comprimidas o moldeadas de cualquier forma o tamano.

[0016] Como se usa en el presente documento, "moldeo por inyeccion" significara un proceso de formacion de una forma de dosificacion en una forma y tamano deseados, en el que un material fluido, que esta en forma fluida o fluida, entra en un molde, luego se solidifica en el molde mediante un cambio de temperatura (positiva o negativa) antes de retirarse del mismo. Por el contrario, "compresion", como se usa en el presente documento, significa un proceso de formacion de una forma de dosificacion en una forma y tamano deseados en el que un material se compacta en una tableta entre las superficies de punzones mediante un aumento de presion antes de eliminarse de la misma.

[0017] Como se usa en el presente documento, "base de ibuprofeno racemico" significa una mezcla equivalente de estereoisomeros de ibuprofeno (R) y (S), mas espedficamente, una mezcla de aproximadamente 50% (R)- Ibuprofeno y aproximadamente 50% (S)-ibuprofeno, y "base de paracetamol" significa acetaminofeno calculado como un acido no libre o forma de sal de paracetamol.

[0018] La presente invencion se dirige a una dosis de preparacion que comprende un primer agente analgesico que consiste en ibuprofeno, e isomeros farmaceuticamente aceptables, metabolitos, esteres, polimorfos, y/o sales de los mismos y mezclas de los mismos; y un segundo agente analgesico que consiste en acetaminofen, isomeros, esteres, metabolitos, polimorfos y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos, que se administran por via oral en una relacion en peso del primer agente analgesico (calculado en terminos de una base racemica de ibuprofeno) a un segundo agente analgesico (calculado en terminos de una base de paracetamol) de aproximadamente 1 parte a aproximadamente 7,5 partes. El primer y segundo agentes analgesicos son los unicos agentes analgesicos o los unicos agentes activos en la dosis o preparacion.

[0019] En un aspecto de la descripcion, la dosis o la preparacion contiene un primer agente analgesico que consiste en una isomeros farmaceuticamente aceptables, metabolitos, esteres, polimorfos, y/o sales de AINE; y mezclas de los mismos; y un segundo agente analgesico que consiste en acetaminofeno, isomeros, esteres, metabolitos, polimorfos y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; y mezclas de los mismos, que se administran por via oral en una proporcion del primer agente analgesico (calculado como el porcentaje de la dosis maxima de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

analgesico adulta de dicha base de AINE) a un segundo agente analgesico (calculado como el porcentaje de la dosis maxima de analgesico adulta de la base de paracetamol) de aproximadamente 12 - 37: aproximadamente 87 - 62, es decir, por ejemplo, de aproximadamente 12,5 - 37,5: aproximadamente 87,5 - 62,5. En un aspecto, la relacion de NSAID: APAP es de aproximadamente 25: aproximadamente 75. Opcionalmente, el primer y segundo agentes analgesicos son los unicos agentes analgesicos o los unicos agentes activos en la dosis o preparacion.

[0020] Las dosis unicas adultas analgesicas maximas variaran dependiendo del ingrediente activo seleccionado. Tales dosis maximas de analgesicos en adultos para una indicacion sin receta no incluyen exclusivamente: 1) ketoprofeno (25 mg): 2) naproxeno (440 mg de sodio de naproxeno, equivalentes a 400 mg de naproxeno); 3) acido acetilsalidlico (aspirina) (1 g); y 4) APAP (1000 mg).

[0021] En una realizacion, una dosis de adulto contiene el primer agente analgesico y el segundo agente analgesico en cantidades eficaces para analgesicos y tratamientos antipireticos, que comprende tfpicamente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg de ibuprofeno (como se calcula a partir de la base de ibuprofeno racemico) y aproximadamente 875 mg a aproximadamente 625 mg de paracetamol (calculado a partir de la base de paracetamol) por dosis, es decir, por ejemplo, aproximadamente 100 mg del primer agente analgesico y aproximadamente 750 mg del segundo agente analgesico por dosis.

[0022] La dosis que contiene el primer agente analgesico y el segundo agente analgesico se pueden administrar a una persona en necesidad de alivio analgesico a una frecuencia de aproximadamente cada dos a ocho horas.

[0023] Tfpicamente, las dosis orales de gama de acetaminofeno de aproximadamente 80 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos por dosis, con una dosis adulta tfpica, por via oral, no prescripcion de aproximadamente 1000 mg para el alivio analgesico maximo y con la dosificacion cada cuatro a seis horas hasta un maximo de 4.000 mg por dfa. Las dosis orales de ibuprofeno van desde aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 800 miligramos, con una dosis oral ordinaria sin receta medica para adultos de aproximadamente 400 mg para el alivio analgesico maximo y con dosificacion cada cuatro a seis horas hasta aproximadamente 1200 mg por dfa. Sin embargo, como resultado de la accion analgesica antipiretica sinergicamente mejorada de las formas de dosificacion de la presente invencion, las dosis orales de paracetamol e ibuprofeno utilizadas de acuerdo con la presente invencion son menores en cantidad con relacion a la cantidad de analgesicos usados en su respectiva dosificacion comun.

[0024] Los ejemplos de farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) adecuados incluyen, pero no se limitan a derivados de acido propionico: por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno y similares; derivados de acido acetico: por ejemplo, indometacina, diclofenaco, sulindaco, tolmetina y similares; derivados del acido fenamico: por ejemplo, acido mefanamico, acido meclofenamico, acido flufenamico y similares; derivados de acido bifenilcarboxflico: por ejemplo, diflunisal, flufenisal y similares; y oxicams, por ejemplo, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam y similares.

[0025] Los ejemplos de diversas formas de acetaminofen incluyen sales adecuadas, sales de metales alcalinos, de metales alcalinoterreos, esteres de aminoacidos de paracetamol y acidos libres de paracetamol como se menciona en la publicacion WO9827931A2. Los ejemplos de sales de acetaminofeno adecuadas farmaceuticamente aceptables incluyen sales inorganicas de paracetamol, que incluyen: sodio, calcio, litio, potasio, magnesio, cesio, amomaco, ferroso, zinc, manganoso, aluminio, ferrico, manganico y similares, sales organicas de paracetamol. Con aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de forma natural, aminas dclicas y resinas de intercambio ionico basicas, trietilamina, tripropilamina, 2- dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, lisina, arginina, histidina, cafema, procama, N-etilpiperidina, hidrabamina, colina, betama, etilendiamina, glucosamina, metilglicamina, teobromina, prurinas, piperazina, piperidina, resinas de poliamina y similares, y mezclas de las mismas.

[0026] Las sales de lisinato de ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de ibuprofeno incluyen ibuprofeno, lisinato de dexibuprofeno, y de sodio y potasio de ibuprofeno. Otros ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables de ibuprofeno incluyen sales con metales alcalinoterreos, tales como magnesio, aluminio, hierro, zinc, cobre, mquel o cobalto, y sales de aminoacidos, particularmente las sales de aminoacidos basicas tales como lisina o arginina. Los ejemplos de formas adecuadas de ibuprofeno incluyen, pero no estan limitados a, formas purificadas racemicas e individuales de isomeros (S)-ibuprofeno y (R)-ibuprofeno, incluyendo (S)- ibuprofeno-(S)-lisina, (S)-ibuprofeno-(R)-lisina, (R)-ibuprofeno-(S)-lisina y (R)-ibuprofeno-(R)-lisina y combinaciones de los mismos.

[0027] Las formas de dosificacion adecuadas incluyen solidos o lfquidos. Las formas solidas incluyen tabletas, capsulas, capsulas de gelatina blanda rellenas de lfquido, capsulas de gelatina dura rellena de lfquido, capsulas de gelatina blanda semisolidas o emulsionadas, capsulas de gelatina dura semisolidas o emulsionadas, polvos, bolsitas y similares. Los lfquidos adecuados incluyen suspensiones, soluciones, emulsiones y similares.

[0028] La dosis (por ejemplo, cantidad) del primer agente analgesico y el segundo agente analgesico usado en la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

presente invencion se pueden administrar en una forma de dosificacion, o en una pluralidad de formas de dosificacion. En una realizacion, la dosis puede estar compuesta por una forma de dosificacion que contiene el primer agente analgesico y una segunda forma de dosificacion que contiene el segundo agente analgesico. En otra realizacion, la dosis puede estar compuesta por una forma de dosificacion que contiene tanto el primer como el segundo agente analgesico. En otra realizacion mas, la dosis puede estar compuesta de una pluralidad de formas de dosificacion, cada una de las cuales contiene tanto el primer como el segundo agente analgesico.

[0029] En otro aspecto de la descripcion, la dosis puede incluir otros agentes analgesicos que incluyen, pero no se limitan a, inhibidores COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, meloxicam; codema; oxicodona; hidrocodona; tramadol; diclofenaco; y combinaciones de los mismos.

[0030] En otro aspecto de la descripcion, la dosis puede contener uno o mas ingredientes activos distintos de un analgesico. "Ingredientes activos" o "agentes activos" como se usan en el presente documento, incluyen, por ejemplo, productos farmaceuticos, minarales, vitaminas y otros nutraceuticos, agentes de cuidado oral, aromatizantes y mezclas de los mismos. Los productos farmaceuticos adecuados incluyen agentes antiinflamatorios, antiartnticos, anestesicos, antihistammicos, antitusfgenos, antibioticos, antiinfecciosos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabeticos, antiemeticos, antiflatulentos, antifungicos, antiespasmodicos, apetitosos, broncodilatadores., agentes cardiovasculares, agentes del sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, descongestivos, diureticos, expectorantes, agentes gastrointestinales, preparaciones para la migrana, productos para el mareo, mucopieticos, relajantes musculares, preparaciones para osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, sommferos, agentes urinarios del tracto y mezclas de los mismos.

[0031] Los agentes de higiene bucal adecuados incluyen refrescantes del aliento, blanqueadores dentales, agentes antimicrobianos, minaralizadores de dientes, inhibidores de la caries dental, anestesicos topicos, mucoprotectores, y similares.

[0032] Los aromatizantes adecuados incluyen mentol, menta, sabores de menta, sabores de frutas, chocolate, vainilla, aromas de chicle, aromas de cafe, aromas de licor y combinaciones y similares.

[0033] Acidulantes adecuados incluyen acido malico, acido fumarico, acido cftrico, acido acetico, acido benzoico, acido ascorbico, y sus combinaciones y similares.

[0034] Los ejemplos de agentes gastrointestinales adecuados incluyen antiacidos tales como carbonato de calcio, hidroxido de magnesio, oxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidroxido de aluminio, bicarbonato de sodio, carbonato de dihidroxialuminio de sodio; laxantes estimulantes, como bisacodilo, cascara sagrada, dantron, sen, fenolftalema, aloe, aceite de ricino, acido ricinoleico, y acido deshidrocolico, y mezclas de los mismos; antagonistas del receptor H2, tales como famotidina, ranitidina, cimetadina, nizatidina; inhibidores de la bomba de protones tales como omeprazol o lansoprazol; citoprotectores gastrointestinales, tales como sucraflato y misoprostol; procineticos gastrointestinales, tales como prucaloprida, antibioticos para H. Pilori, tales como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina y metronidazol; antidiarreicos, tales como difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; antiemeticos, tales como ondansetron, analgesicos, tales como mesalamina.

[0035] En otro aspecto de la descripcion, el ingrediente activo se puede seleccionar entre bisacodilo, famotadina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antiacidos, y sales farmaceuticamente aceptables, esteres, isomeros, y mezclas de los mismos.

[0036] En otro aspecto de la descripcion, el ingrediente activo puede ser seleccionado de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, fenilefrina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, doxilamina, norastemizol, cetirizina, guaifenesina, benzocama, mentol, modafinilo, nifedippeno, sidenefilo, mezclas de los mismos y sales, esteres, isomeros y mezclas de los mismos farmaceuticamente aceptables.

[0037] Los ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados, que incluyen, pero no estan limitados a dimeticona y simeticona, son los descritos en la Patente de Estados Unidos N° 4.906.478.; 5.275.822; y 6,103,260. Como se usa en este documento, el termino "simeticona" se refiere a la clase mas amplia de polidimetilsiloxanos, que incluyen, pero no se limitan a simeticona y dimeticona.

[0038] En otro aspecto de la descripcion, la dosis puede incluir ingredientes activos, incluyendo, pero no limitado a metocarbamol; dextrometorfano; fenilefrina; pseudoefedrina; doxilamina; guaifenesina; clorofeniramina; antiacidos tales como carbonato de calcio y similares; simeticona; ciclobenzaprina; cloroxazona; glucosamina; condroitina; y combinaciones de los mismos.

[0039] En una realizacion, la forma de dosificacion esta sustancialmente libre de antiacidos. Como se usa en el presente documento, "sustancialmente libre de antiacidos" significara que la forma de dosificacion contiene menos de aproximadamente 0,05 partes en peso de antiacido en base a 1 parte en peso de la cantidad total del primer y segundo agente analgesico.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

[0040] El ingrediente activo opcional o ingredientes estan presentes en la forma de dosificacion de la presente descripcion en una cantidad terapeuticamente eficaz, que es una cantidad que produce la respuesta terapeutica deseada tras la administracion oral y puede ser determinada facilmente por un experto en la materia. Para determinar tales cantidades, se debe considerar el ingrediente activo particular que se administra, las caractensticas de biodisponibilidad del ingrediente activo, el regimen de dosificacion, la edad y el peso del paciente, y otros factores, como se conoce en la tecnica. En un aspecto, la forma de dosificacion comprende al menos aproximadamente 85 por ciento en peso del ingrediente activo opcional, primer agente analgesico y segundo agente analgesico.

[0041] El primer agente analgesico, y segundo agente analgesico pueden estar presentes en la forma de dosificacion en una variedad de formatos. Por ejemplo, estos componentes pueden estar dispersados a nivel molecular, por ejemplo, fundidos o disueltos, dentro de la forma de dosificacion, o pueden estar en forma de partfculas, que a su vez pueden estar recubiertas o no recubiertas. Las partfculas pueden estar presentes en la cubierta y/o el nucleo de la forma de dosificacion. Si el ingrediente activo esta en forma de partfculas, las partfculas (ya sean revestidas o no) tfpicamente tienen un tamano de partfcula en promedio de aproximadamente 1 micrometro a aproximadamente 2000 micrometros. En una realizacion, tales partfculas son cristales que tienen un tamano de partfcula en promedio de aproximadamente 1 micrometro a aproximadamente 300 micrometros, o aproximadamente 10 micrometros a aproximadamente 120 micrometros. En otra realizacion mas, las partfculas son granulos o granulos que tienen un tamano medio de partfcula de aproximadamente 50 micrometros a aproximadamente 2000 micrometros, por ejemplo, de aproximadamente 50 micrometros a aproximadamente 1000 micrometros o de aproximadamente 100 micrometros a aproximadamente 800 micrometros.

[0042] En ciertas realizaciones en las que se desea la liberacion modificada del ingrediente activo, el primer agente analgesico, y segundo agente analgesico puede estar opcionalmente revestido con un revestimiento modificador de la liberacion conocida. Esto proporciona ventajosamente una herramienta adicional para modificar el perfil de liberacion del ingrediente activo a partir de la forma de dosificacion. Por ejemplo, la forma de dosificacion puede contener partfculas recubiertas de uno o mas ingredientes activos, en los que el recubrimiento de partfculas confiere una funcion modificadora de la liberacion, como es bien conocido en la tecnica. Ejemplos de revestimientos modificadores de la liberacion adecuados para partfculas se describen en las patentes de los Estados Unidos numeros 4.173.626; 4.863.742; 4.980.170; 4.984.240; 5.286.497; 5.912.013; 6.270.805; y 6.322.819. Tambien se pueden emplear ingredientes activos de liberacion modificada comercialmente disponibles. Por ejemplo, las partfculas de acetaminofeno, que estan encapsuladas con polfmeros modificadores de la liberacion mediante un proceso de coaccervacion, se pueden usar en la presente invencion. Dicho acetaminofen encapsulado en coaccervacion esta disponible comercialmente de, por ejemplo, Eurand America, Inc. o Circa Inc.

[0043] Si el primer agente analgesico, o segundo agente analgesico tiene un sabor objetable, y la forma de dosificacion esta destinada a ser masticada o desintegrada en la boca antes de tragar, estos componentes pueden estar recubiertos con un recubrimiento enmascarador del sabor, como se conoce en el arte. Ejemplos de revestimientos enmascaradores de sabor adecuados se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N° 4.851.226; 5,075,114; y 5,489,436. Tambien se pueden emplear ingredientes activos enmascarados en sabor comercialmente disponibles. Por ejemplo, las partfculas de paracetamol, que se encapsulan con etilcelulosa u otros polfmeros mediante un proceso de coaccervacion, se pueden usar en la presente invencion. Dicho acetaminofen encapsulado en coaccervacion esta disponible comercialmente en Eurand America, Inc. o Circa Inc. Se conocen bien en la tecnica metodos adicionales adecuados para aplicar recubrimientos con enmascaramiento del sabor e incluyen, pero sin limitacion, recubrimiento en lecho fluido, coaccervacion compleja, secado por pulverizacion y coagulacion por pulverizacion como se describe en, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos numeros 4.851.226. 5.653.993. 5.013.557 y 6.569.463, respectivamente.

[0044] El primer agente analgesico, y segundo agente analgesico son tfpicamente capaces de disolucion tras el contacto con un fluido tal como agua, acido del estomago, fluido intestinal o similar. En una realizacion, las caractensticas de disolucion de estos componentes cumplen las especificaciones de USP para tabletas de liberacion inmediata que contienen el ingrediente activo. En realizaciones en las que se desea que estos componentes se absorban en la circulacion sistemica de un animal, el primer agente analgesico, el segundo agente analgesico y el ingrediente o ingrediente activo opcional debenan poder disolverse al contacto con un fluido tal como agua. Fluido gastrico, fluido intestinal o similar. En una realizacion, las caractensticas de disolucion de estos componentes cumplen las especificaciones de USP para tabletas de liberacion inmediata que contienen el ingrediente activo. Por ejemplo, para tabletas de paracetamol, USP 24 especifica que en tampon de fosfato pH 5.8, usando el aparato 2 de USP (paletas) a 50 rpm, al menos 80% del acetaminofeno contenido en la forma de dosificacion se libera 30 minutos despues de la dosificacion, y para tabletas de ibuprofeno, la USP 24 especifica que en tampon de fosfato a pH 7,2, usando el aparato 2 de USP (paletas) a 50 rpm, al menos el 80% del ibuprofeno contenido en la forma de dosificacion se libera a los 60 minutos despues de la dosificacion. Ver USP 24, 2000 Version, 19 - 20 y 856 (1999). En otra realizacion, las caractensticas de disolucion del primer agente analgesico y del segundo agente analgesico pueden modificarse, por ejemplo, controladas, sostenidas, extendidas, retardadas, prolongadas o retardadas.

[0045] En una realizacion, el nucleo puede comprender tambien, opcionalmente, un sub-nucleo (que tambien se puede denominar como un "insertar"), que puede estar hecho por cualquier metodo, por ejemplo compresion o

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

moldeo, y que puede contener opcionalmente el primer agente analgesico y/o el segundo agente analgesico.

[0046] El nucleo (o sustrato) puede ser cualquier forma solida o semi-solida. Como se usa en el presente documento, "sustrato" se refiere a una superficie o soporte subyacente, sobre el que reside o actua otra sustancia, y "nucleo" se refiere a un material, que esta al menos parcialmente envuelto o rodeado por otro material. En una realizacion, el nucleo comprende un solido, por ejemplo, el nucleo puede ser una tableta comprimida o moldeada, una capsula dura o blanda, un supositorio o una forma de confitena, tal como una composicion a base de pastilla, turron, caramelo, fondant o grasa. En ciertas otras realizaciones, el nucleo puede estar en forma de un semisolido o un lfquido en la forma de dosificacion terminada.

[0047] El nucleo de la presente invencion se pueden preparar por cualquier metodo adecuado, incluyendo, por ejemplo por compresion y moldeo, y dependiendo del metodo por el que se hace, tipicamente comprende ingrediente activo y una variedad de excipientes, es decir, ingredientes inactivos que puede ser util para conferir propiedades ffsicas deseadas al nucleo de dosificacion.

[0048] En realizaciones en las que el nucleo es una forma de dosificacion comprimida, por ejemplo, una tableta comprimida, el nucleo puede obtenerse a partir de un polvo comprimido. El polvo puede contener un ingrediente activo y opcionalmente comprende diversos excipientes, tales como aglutinantes, disgregantes, lubricantes, cargas y similares, como es convencional, o el polvo puede comprender otro material particulado de naturaleza medicinal o no medicinal, tal como mezclas de placebo inactivas para tabletas, mezclas de confitena, y similares. Una formulacion particular comprende un ingrediente activo, como un excipiente, un material comprimible que se deforma plasticamente y, opcionalmente, otros excipientes, tales como desintegrantes y lubricantes, y se describe con mas detalle en la Publicacion de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 20030068373. Durante la compresion, la deformacion plastica deformable el material asume la forma del microrelieve desde la superficie superior y/o inferior del punzon.

[0049] Materiales adecuados compresibles de deformacion plastica para estas realizaciones incluyen, pero no se limitan a: celulosa microcristalina, ceras, grasas, mono- y di-gliceridos, derivados y mezclas de los mismos, y similares. En ciertas realizaciones, en las que el material comprimible que se deforma plasticamente se hace fundir y se absorbe en la tableta, el material comprimible que se deforma plasticamente puede seleccionarse de materiales comprimibles deformables plasticamente de bajo punto de fusion, tales como deformacion plastica de ceras en polvo comprimibles, tales como cera de goma laca y cera microcristalina, polietilenglicol y mezclas de los mismos.

[0050] Las cargas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidratos de carbono solubles en agua compresibles, tales como azucares, que incluyen dextrosa, sacarosa, isomaltalose, fructosa, maltosa, y lactosa, polidextrosa, alcoholes de azucar, que incluyen manitol, sorbitol, isomalt, maltitol, xilitol, eritritol, hidrolizados de almidon, que incluyen dextrinas, y maltodextrinas, y similares, materiales deformables plasticamente insolubles en agua tales como celulosa microcristalina u otros derivados celulosicos, materiales de fractura fragiles insolubles en agua tales como fosfato dicalcico, fosfato tricalcico y similares y mezclas de los mismos.

[0051] Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes secos tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, y similares; aglutinantes humedos tales como polfmeros solubles en agua, incluyendo hidrocoloides tales como alginatos, agar, goma guar, algarrobo, carragenina, tara, goma arabiga, tragacanto, pectina, xantano, gellan, maltodextrina, galactomanano, pusstulan, pululano, laminarina, escleroglucano, goma arabiga, inulina, pectina, whelan, rhamsan, zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosano, polivinilpirrolidona, productos celulosicos, almidones y similares; y derivados y mezclas de los mismos.

[0052] Los disgregantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidon glicolato sodico, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, almidones, celulosa microcristalina, y similares.

[0053] Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acidos grasos de cadena larga y sus sales, tales como estearato de magnesio y acido estearico, talco y ceras.

[0054] Los deslizantes adecuados incluyen, pero sin limitacion, dioxido de silicio coloidal y similares.

[0055] En realizaciones en las que el nucleo se prepara mediante compresion, el nucleo tambien puede incorporar adyuvantes farmaceuticamente aceptables, que incluyen, entre otros, conservantes, edulcorantes de alta intensidad, como aspartamo, potasio de acesulfamo, ciclamato, sacarina, sucralosa y similares; y otros edulcorantes tales como dihidroalconas, glicirrizina, MonellinTM, esteviosido, TalinTM, y similares; sabores, antioxidantes, surfactantes y colorantes.

[0056] En ciertas realizaciones, el nucleo se prepara como un comprimido de multicapa opcionalmente rodeada por una porcion envuelta. En una realizacion, el nucleo se prepara como una tableta de dos capas en la que se incluye un analgesico en una capa y el segundo analgesico se incluye en una segunda capa.

[0057] En una realizacion, la forma de dosificacion tiene 2 o mas porciones de nucleo separadas por una capa de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

cascara. En una realizacion, la primera porcion de nucleo contiene el primer agente analgesico y la segunda porcion de nucleo contiene el segundo agente analgesico, tal como el tipo de forma de dosificacion al que se hace referencia en la solicitud de patente de Estados Unidos US20030235616A1.

[0058] En otra realizacion mas de la invencion, las formas de dosificacion de esta invencion comprenden un nucleo hecho de una mezcla de polvos que tienen un tamano medio de partfcula de aproximadamente 50 micras a aproximadamente 500 micras. En una realizacion, el ingrediente activo tiene un tamano medio de partfcula de aproximadamente 50 micrometros a aproximadamente 500 micrometros. En otra realizacion, al menos un excipiente tiene un tamano medio de partfcula de aproximadamente 50 micrometros a aproximadamente 500 micrometros, por ejemplo, aproximadamente 100 a aproximadamente 500 micrometros. En una de tales realizaciones, un excipiente principal, es decir, un excipiente que comprende al menos 50% en peso del nucleo, tiene un tamano medio de partfcula de aproximadamente 50 micrometros a aproximadamente 500 micrometros, por ejemplo de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 micrometros. Las partfculas en este rango de tamano son particularmente utiles para los procesos de compresion directa.

[0059] En una realizacion de la invencion, el nucleo puede ser una tableta directamente comprimida hecha de un polvo que esta sustancialmente libre de ligantes polimericos solubles en agua y polfmeros hidratados. Esta composicion es ventajosa para el mantenimiento de un perfil de disolucion de liberacion inmediata, minimizar los costes de proceso y del material, y la disponibilidad para la estabilidad ffsica y qmmica optima de la forma de dosificacion.

[0060] En realizaciones en las que el nucleo se prepara por compresion directa, los materiales que comprenden el nucleo, por ejemplo, el ingrediente o ingredientes activos y excipientes, se pueden mezclar juntos, por ejemplo como polvos secos, y se introducen en una cavidad de un aparato que aplica presion a formar un nucleo. Cualquier aparato de compactacion adecuado puede ser utilizado, incluyendo por ejemplo un compactador de rodillo, tal como un Chilsonator o rodillo de la gota; o una prensa de comprimidos convencional. En una realizacion, el nucleo puede estar formado por compactacion usando una prensa de comprimidos giratoria tal como se conoce en la tecnica. En general, un volumen medido de polvo se introduce en una cavidad de matriz de la prensa de comprimidos rotatoria, y la cavidad gira como parte de una "tabla de morir" de la posicion de llenado a una posicion de compactacion. En la posicion de compactacion, el polvo se compacta entre un lfmite superior y un punzon inferior, entonces el comprimido resultante se empuja desde la cavidad del troquel por el punzon inferior. Ventajosamente, el procedimiento de compresion directa permite la minimizacion o eliminacion de aglutinantes solubles en agua, no sacaridos polimericos tales como polivinilpirrolidona, alginatos, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, y similares, que podnan tener un efecto negativo en la disolucion.

[0061] En otra realizacion, el nucleo se puede preparar por los metodos de compresion y aparatos descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos n° de publicacion 20040156902. Espedficamente, el nucleo se puede fabricar utilizando un modulo de compresion giratorio que comprende una zona de llenado, zona de insercion, zona de compresion, zona de expulsion, y zona de purga en un solo aparato que tiene una construccion de doble fila de matriz como se muestra en la Figura 6 de la publicacion de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 20040156902. Las matrices del modulo de compresion pueden entonces ser llenadas usando la asistencia de un vado, con filtros. La zona de purga del modulo de compresion incluye un sistema de recuperacion de polvo opcional para recuperar el exceso de polvo de los filtros y devolver el polvo a los troqueles.

[0062] En otra realizacion, el nucleo se puede preparar por un metodo de granulacion en humedo, en el que el ingrediente o ingredientes activos, los excipientes apropiados, y una solucion o dispersion de un aglutinante en humedo (por ejemplo, una pasta de almidon cocido acuoso, o solucion de polivinilo pirrolidona) puede ser mezclado y granulado. El aparato adecuado para la granulacion en humedo incluyen bajo cizallamiento, por ejemplo, mezcladores planetarios, mezcladores de alto cizallamiento, y las camas de fluidos, incluyendo lechos fluidos rotativos. El material granulado resultante se puede secar y, opcionalmente, mezclados en seco con otros ingredientes, por ejemplo, adyuvantes y/o excipientes tales como, por ejemplo, lubricantes, colorantes, y similares. La mezcla seca final es entonces adecuada para la compresion por los metodos descritos en el parrafo anterior.

[0063] Los metodos para la compresion directa y procedimientos de granulacion humeda son conocidos en la tecnica, y se describen en detalle en, por ejemplo, Lachman, et al., La Teona y Practica de Farmacia Industrial, capftulo 11 (3a ed. 1986).

[0064] La cascara se puede aplicar a traves de cualquier medio conocido en la tecnica, tales como, por ejemplo, revestimiento por pulverizacion como se describe en, la Patente de Estados Unidos N° 4.683.256.; 4.543.370; 4.643.894; 4.828.841; 4.725.441; 4.802.924; 5.630.871; y 6.274.162; recubrimiento por inmersion como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5.089.270.; 5.213.738; 4.820.524; 4.867.983; y 4.966.771; o moldeo por inyeccion como se describe en, la solicitud de EE.UU. 2003-0219484 A1.

[0065] En una realizacion, la cascara o nucleo tambien se pueden preparar mediante moldeo por inyeccion de fraguado termico utilizando el metodo y aparato en el que el molde se mantiene a aproximadamente una temperatura constante tal como se describe en la Publicacion de Solicitud de Patente de Estados Unidos N°

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

20030124183. En esta forma de realizacion, la primera porcion o nucleo puede estar formado mediante la inyeccion de un material de partida en forma capaz de fluir en una camara de moldeo. El material de partida puede comprender un ingrediente activo y un material termicamente sensible, que se introduce en el molde a una temperatura por encima de la temperatura de transicion vftrea o conjunto de temperatura del material termicamente sensible, pero por debajo de la temperatura de descomposicion del ingrediente activo. El material de partida se enfna a continuacion y se solidifica en la camara de moldeo en una forma en forma deseada (es decir, la forma del molde). El material de partida, cuando a una temperatura que es mayor que su temperatura de transicion vftrea o su temperatura de endurecimiento, es suficientemente fluida para ser inyectada o bombeada en la camara de moldeo facilmente.

[0066] Como se usa en este documento, "material termicamente sensible" incluira materiales que, a medida que aumenta la temperatura aplicada al material, se convierten en mas suave, y como la temperatura aplicada se reduce, los materiales por el contrario se vuelve mas diffcil y tienen flujo reducido. En el caso de geles, "temperatura de ajuste" significara la temperatura a la que un material formador de gel se solidifica rapidamente a traves del proceso de gelificacion.

[0067] En otra realizacion, la cascara o nucleo pueden prepararse mediante moldeo por inyeccion de ciclo termico usando el metodo y aparato, en la que se cicla el molde entre al menos dos temperaturas, tal como se describe en la Publicacion de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 20030086973. En esta forma de realizacion, la primera parte o nucleo puede estar formado mediante la inyeccion de un material de partida en forma capaz de fluir en una camara de moldeo calentado. El material de partida puede comprender un ingrediente activo y un material termoplastico a una temperatura por encima de la temperatura de transicion vftrea o ajustar la temperatura del material termicamente sensible, pero por debajo de la temperatura de descomposicion del ingrediente activo. El material de partida se enfna a continuacion y se solidifica en la camara de moldeo en una forma en forma deseada (es decir, la forma del molde).

[0068] De acuerdo con cualquiera de estos metodos de moldeo, el material de partida debe estar en forma fluida. Por ejemplo, puede comprender partfculas solidas suspendidas en una matriz fundida, tales como una matriz de poftmero. Alternativamente, el material de partida puede estar completamente fundido o en forma de una pasta. En una realizacion, el material de partida puede comprender un ingrediente activo disuelto en un material fundido. Alternativamente, el material de partida puede hacerse mediante la disolucion de un solido en un disolvente, que disolvente puede ser entonces evaporado a partir del material de partida despues de haber sido moldeado.

[0069] El material de partida puede comprender cualquier material comestible que sea deseable incorporar en una forma conformada, incluyendo ingredientes activos tales como los ingredientes activos descritos anteriormente con respecto al nucleo, productos nutricionales, vitaminas, minarales, sabores, edulcorantes, y similares. Tfpicamente, el material de partida comprende un ingrediente activo y un material termicamente sensible. El material termicamente sensible puede ser cualquier material comestible que es fluido a una temperatura entre aproximadamente 37°C y aproximadamente 250°C, y que es un solido o semi-solido a una temperatura entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 35°C. Cuando se esta en el estado ftquido o fluido, el material de partida capaz de fluir puede comprender un componente disuelto o fundido, y, opcionalmente, un disolvente tal como por ejemplo agua o disolventes organicos, o combinaciones de los mismos. El disolvente puede eliminarse parcialmente o sustancialmente por secado.

[0070] Materiales de partida fluidos adecuados incluyen, pero no estan limitados a los materiales termicamente sensibles tales como poftmeros formadores de peftcula, poftmeros gelificantes, hidrocoloides, materiales hidrofobos de bajo punto de fusion tales como grasas y ceras, carbohidratos no cristalizables, y similares.

[0071] Ejemplos de materiales sensibles termicamente adecuados incluyen, pero no se limitan a poftmeros solubles en agua tales como polialquilenglicoles, oxidos de polietileno y derivados, y esteres de acido sacarosa-graso; grasas tales como manteca de cacao, aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de almendra de palma, aceite de semilla de algodon, aceite de girasol, y aceite de soja; acidos grasos libres y sus sales; mono- di- y trigliceridos, fosfoftpidos, ceras tales como cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina, y cera de parafina; mezclas tal como chocolate que contiene grasa; azucar en forma de un vidrio amorfo tal como el usado para hacer formas de caramelos duros, azucar en una solucion supersaturada como la usada para hacer formas de pasta de azucar; carbohidratos tales como azucar-alcoholes (por ejemplo, sorbitol, maltitol, manitol, xilitol y eritritol), o almidon termoplastico; y soluciones de poftmero de baja humedad tales como mezclas de gelatina y otros hidrocoloides a contenidos de agua de hasta aproximadamente 30%, como por ejemplo los utilizados para hacer formas de confeccion "Gummi". En una realizacion, el material termicamente sensible es una mezcla de grasas y mono- y digliceridos.

[0072] En una realizacion de la invencion, los materiales capaces de fluir pueden comprender un formador de peftcula tal como un eter de celulosa, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa o un almidon modificado, por ejemplo almidon de mafz ceroso; opcionalmente, un policarbohidrato, por ejemplo maltodextrina; opcionalmente, un hidrocoloide, por ejemplo, goma de xantano o carragenano, o un azucar, por ejemplo sacarosa; y opcionalmente un plastificante tal como polietilenglicol, propilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de ricino, glicerina y mezclas

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

de los mismos.

[0073] Cualquier pelmula conocida anteriormente en la tecnica tambien es adecuada para su uso como un material termicamente sensible. Ejemplos de formadores de pelmula adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivimlico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), almidon de hidroxipropilo, almidon de hidroxietilo, pululano, almidon de metiletilo, carboximetilo almidon, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxibutilmetilcelulosa (HBMC), hidroxietiletilcelulosa (HEEC), celulosa de hidroxietilhidroxipropilmetilo (HEMPMC), acido metacnlico y copolfmeros de ester de metacrilato, copolfmeros de oxido de polietileno y polivinilpirrolidona, gelatina, protemas tales como protema de suero, protemas tales como albumina coaggulatable, casema, y casema a^sla, protema de soja y protema de soja aislados, almidones pregelatinizados, y polfmeros y derivados y mezclas de los mismos.

[0074] Un compuesto de hidroxipropilmetilcelulosa adecuado es HPMC 2910, que es un eter de celulosa que tiene un grado de sustitucion de aproximadamente 1,9 y una sustitucion molar de hidroxipropilo de 0,23, y que contiene, basado en el peso total del compuesto, de aproximadamente 29% a aproximadamente 30% de grupos metoxilo y de aproximadamente 7% a grupos hidroxipropilo de aproximadamente 12%. HPMC 2910 esta disponible comercialmente de la Dow Chemical Company bajo el nombre comercial "METOCEL E." METOCEL E5, que es una calidad de HPMC-2910 adecuada para su uso en la presente invencion, tiene una viscosidad de aproximadamente 4 a 6 cps (4 a 6 milipascales por segundo) a 20°C en una solucion acuosa al 2% determinada por una viscosfmetro Ubbelohde. De manera similar, METOCEL E6, que es otra calidad de HPMC-2910 adecuada para su uso en la presente invencion, tiene una viscosidad de aproximadamente 5 a 7 cps (5 a 7 milipascales por segundo) a 20°C en una solucion acuosa al 2% determinada por un Ubbelohde viscosfmetro. METOCEL E15, que es otra calidad de HPMC-2910 adecuada para su uso en la presente invencion, tiene una viscosidad de aproximadamente 15.000 cps (15 milipascales por segundo) a 20°C en una solucion acuosa al 2% determinada mediante un viscosfmetro Ubbelohde. Como se usa en este documento, "grado de sustitucion" significa el numero medio de grupos sustituyentes unidos a un anillo de anhidroglucosa, y "sustitucion molar de hidroxipropilo" significara el numero de moles de hidroxipropilo por mol de anhidroglucosa.

[0075] Como se usa en la presente memoria, "almidones modificados" incluyen almidones que han sido modificados mediante entrecruzamiento, modificados qmmicamente para mejorar la estabilidad o modificados ffsicamente para mejorar las propiedades de solubilidad. Como se usa en la presente memoria, "almidones pre-gelatinizados" o "almidones instantaneos" se refiere a almidones modificados que han sido pre-contactados con el medio, despues se seco para mejorar su solubilidad en agua fria. Los almidones modificados adecuados estan disponibles comercialmente de varios proveedores tales como, por ejemplo, AE Staley Manufacturing Company, y National Starch & Chemical Company. Un almidon modificado adecuado incluye los almidones pre-gelatinizados derivados de mafz que estan comercialmente disponibles de National Starch & Chemical Company, tales como Purity Gum 59, y derivados, copolfmeros, y mezclas de los mismos. Tales almidones de mafz cerosos tfpicamente contienen, basado en el peso total del almidon, de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 18 por ciento de amilosa y de aproximadamente 100% a aproximadamente 88% de amilopectina.

[0076] Dextrinas de tapioca adecuadas incluyen los disponibles de National Starch & Chemical Company bajo los nombres con el comercio "CRYSTAL GUM" o "K-4484", y derivados de los mismos tales como almidon alimentario modificado derivado de tapioca, que esta disponible de National Starch and Chemical bajo el nombre comercial "PURITY GUM 40", y copolfmeros y mezclas de los mismos.

[0077] Los ejemplos de hidrocoloides adecuados (tambien denominados en este documento como polfmeros gelificantes) incluyen pero no se limitan a alginatos, agar, goma guar, algarrobo, carragenina, tara, goma arabe, goma de tragacanto, pectina, xantano, gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma arabiga, inulina, pectina, whelan, rhamsan, zooglano, metilano, quitina, quitosano, y derivados y mezclas de los mismos.

[0078] Gomas de xantano adecuadas incluyen las disponibles de CP Kelco Company bajo los nombres comerciales "KELTROL 1000", "XANTROL 180," o "K9B310".

[0079] Los materiales termoplasticos que pueden ser moldeados y dieron forma cuando se calientan son adecuados para uso como el material termicamente sensible, e incluyen tanto los polfmeros insolubles y solubles en agua en agua que son generalmente lineal, no reticulado, ni hidrogeno fuertemente unido a las cadenas de polfmero adyacentes. Ejemplos de materiales termoplasticos adecuados incluyen: derivados de la celulosa qmmicamente modificados tales como celulosa de hidroxipropilo (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa (MC), acetato de celulosa (CA), etilcelulosa (EC), acetato butirato de celulosa (CAB), propionato de celulosa; polfmeros de vinilo tales como alcohol de polivinilo (PVA) y polivinilpirrolidona (PVP); almidon termoplastico; gelatina termoplastica, natural y protemas tales como gelatina modificada qmmicamente, aislados de protema de soja, protema de suero, protemas miofibrilares, y las protemas de caseinato derivadas de la leche; y derivados y combinaciones de los mismos.

[0080] Cualquier plastificante conocido en la tecnica farmaceutica es adecuado para su uso en el material capaz de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

fluir, y puede incluir, pero no se limitan a polietilenglicol; glicerina; sorbitol; citrato de trietilo; citrato tributilo; sebacato de dibutilo; aceites vegetales tales como aceite de ricino; tensioactivos tales como polisorbatos, sulfatos de laurilo sodicos, y sulfosuccinatos de dioctilo de sodio; propilenglicol; acetato de mono de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales y sus mezclas. En soluciones que contienen una pelfcula de eter de celulosa, un plastificante opcional puede estar presente en una cantidad basada en el peso total de la solucion, de aproximadamente 0% a aproximadamente 40%.

[0081] Cualquier espesante conocido en la tecnica pueden opcionalmente anadirse al material termicamente sensible. Espesantes adecuados adicionales incluyen, pero no se limitan a, ciclodextrina, carbohidratos cristalizables, y similares, y derivados y combinaciones de los mismos. Carbohidratos cristalizables adecuados incluyen los monosacaridos y los oligosacaridos. De los monosacaridos, el aldohexosas por ejemplo, los isomeros D y L de alosa, altrosa, glucosa, manosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, y la cetohexosas por ejemplo, los isomeros D y L de fructosa y sorbosa, junto con sus analogos hidrogenados: se prefieren por ejemplo, glucitol (sorbitol), y manitol. De los oligosacaridos, la sacarosa 1,2-disacaridos y trehalosa, 1,4-disacaridos maltosa, lactosa y celobiosa, y 1,6-disacaridos de gentiobiosa y melibiosa, asf como el trisacarido de rafinosa se prefieren junto con la forma isomerizada de sacarosa conocida como isomaltulosa y su isomalto analogo hidrogenado. Tambien se prefieren otras formas hidrogenadas de reduccion de disacaridos (tales como maltosa y lactosa), por ejemplo, maltitol y lactitol. Ademas, las formas hidrogenadas de las aldopentosas: por ejemplo, ribosa D y L, arabinosa, xilosa, y lixosa y las formas hidrogenadas de las aldotetrosas: por ejemplo, eritrosa D y L y treosa son apropiadas y se ejemplifican por xilitol y eritritol, respectivamente.

[0082] El material fluido puede comprender opcionalmente adyuvantes o excipientes, que pueden comprender hasta aproximadamente 20% en peso del material fluido. Los ejemplos de adyuvantes o excipientes adecuados incluyen eliminadores de la pegajosidad, humectantes, surfactantes, agentes antiespumantes, colorantes, aromatizantes, edulcorantes, opacificantes, y similares. En una realizacion, el material fluido comprende menos de 5% de humectantes, o alternativamente esta sustancialmente libre de humectantes, tales como glicerina, sorbitol, maltitol, xilitol, o propilenglicol. Los humectantes tradicionalmente se han incluido en las pelfculas preformadas empleadas en procesos de enfundado, tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nos 5.146.730 y 5.459.983 para asegurar una adecuada flexibilidad o plasticidad y capacidad de union de la pelfcula durante el procesamiento. Los humectantes funcionan mediante la union de agua y retenerla en la pelfcula. Pelfculas preformadas utilizadas en los procesos de enfundado tipicamente pueden comprender hasta 45% de agua. Desventajosamente, la presencia de humectante prolonga el proceso de secado, y puede afectar adversamente a la estabilidad de la forma de dosificacion acabada.

[0083] En otra realizacion, el nucleo puede ser un nucleo hueco o evacuado. Por ejemplo, el nucleo puede ser una cubierta de la capsula vada. Alternativamente, un nucleo hueco se puede preparar por ejemplo mediante moldeo por inyeccion o moldeo en cascara. En uno de tales metodos, se inyecta material fluido a una cavidad de molde, a continuacion, la cavidad se lleva a una temperatura a la que la superficie exterior del nucleo (que esta en contacto con el molde) comienza a solidificarse o conjunto. El material fluido en exceso desde el centro del nucleo es retirado entonces del molde utilizando medios adecuados, por ejemplo una bomba de piston. En otro de tales metodos, una capsula vada se utiliza como un sub-nucleo, y una capa de recubrimiento se forma sobre el mismo por metodos conocidos en la tecnica tales como, por ejemplo, recubrimiento por pulverizacion, recubrimiento por inmersion, moldeo por ciclo de inyeccion como se describe en, por ejemplo, la publicacion de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 20030086973. en ciertas realizaciones de la invencion, el nucleo puede comprender ademas cualquiera de los sub-recubrimientos mencionados anteriormente aplicados por cualquier metodo conocido en la tecnica, por ejemplo pulverizacion, compresion o moldeo. En ciertas otras realizaciones de la invencion, el nucleo puede estar sustancialmente libre un sub-recubrimiento.

[0084] En otra realizacion de la invencion, el nucleo contiene al menos en parte uno o mas insertos. Los insertos se pueden hacer en cualquier forma o tamano. Por ejemplo, los insertos de forma irregular se pueden hacer, es decir formas que no tienen mas de un eje de simetna. Cilmdricamente tambien se pueden hacer inserciones conformadas. El inserto puede hacerse usando tecnicas convencionales tales como panning, compresion o moldeo. En una realizacion, el inserto se prepara usando los metodos y aparatos de moldeo por inyeccion como se describe en el presente documento.

[0085] En una realizacion de la invencion, el inserto puede tener un diametro medio de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 micrometros. En otra realizacion de esta invencion, el inserto puede tener un diametro medio o espesor de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% del diametro o espesor del nucleo. En aun otra realizacion de esta invencion, el nucleo puede comprender una pluralidad de insertos.

[0086] En otra realizacion, el inserto puede tener un diametro medio, longitud o espesor mayor que aproximadamente 90% del diametro o espesor del nucleo, por ejemplo, el inserto puede tener una longitud media mayor de aproximadamente 100% del espesor del nucleo.

[0087] En otra realizacion de la invencion, el nucleo, el inserto (si se emplea), la porcion de incrustaciones o cualquier combinacion de los mismos puede comprender un dispositivo microelectronico (por ejemplo, un "chip"

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

electronico) que puede ser utilizado como un componente activo o para control, por ejemplo, la velocidad de liberacion de ingredientes activos dentro del nucleo o inserto en respuesta a una senal de entrada.

[0088] El nucleo puede estar en una variedad de diferentes formas y densidades. En una realizacion, el nucleo puede tener una densidad de aproximadamente 0,7 g/cc a aproximadamente 3,0 g/cc. Con respecto a diferentes formas, en una realizacion el nucleo puede estar en la forma de un cono truncado. En otras realizaciones, el nucleo puede tener la forma de un poliedro, tal como un cubo, piramide, prisma, o similares; o puede tener la geometna de una Figura espacial con algunas caras no planas, tales como un cono, cilindro, esfera, toro, o similar. Formas basicas ejemplares que pueden emplearse incluyen formas de tableta formadas a partir de formas de herramientas de compresion descritas por "The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual" (Elizabeth carburo Die Co., Inc., p.7 (McKeesport, Pa.) (Incorporado en este documento por referencia) como sigue (la forma de la tableta corresponde inversamente a la forma de la herramienta de compresion):

Concavo poco profundo.

Concavo estandar.

Concavo profundo.

Concavo profundo extra.

Bola modificada concava.

Concavo Bisecar Estandar.

Concavo Doble Bisecar Estandar.

Concavo Bisecar Europeo Estandar.

Concavo Bisecar Parcial.

Doble Radio.

Bisel y Concavo.

Plano.

Borde biselado plano (F.F.B.E.).

F.F.B.E. Bisecar.

F.F.B.E. Doble Bisecar.

Anillo.

Hoyuelo.

Elipse.

Oval.

Capsula.

Rectangulo.

Cuadrado.

Triangulo.

Hexagono.

Pentagono.

Octagono.

Diamante.

Punta de flecha.

Bala.

Barril.

Media Luna.

Escudo.

Corazon.

Almendra.

Casa/Placa de Hogar.

Paralelogramo.

Trapezoide.

Figura 8/Barra con pesas.

Corbata de lazo.

Triangulo irregular.

[0089] El nucleo o sub-nucleo opcionalmente puede estar cubierto al menos parcialmente por un revestimiento sub- comprimido, moldeado, o rociado. Sin embargo, en otra realizacion, el nucleo puede estar sustancialmente libre de sub-recubrimiento, es decir, no hay sub-recubrimiento situado entre la superficie exterior del nucleo y la superficie interior de la cascara. Cualquier composicion adecuada para revestimiento con pelfcula un comprimido puede ser utilizado como un sub-recubrimiento de acuerdo con la presente invencion. Los ejemplos de sub-recubrimientos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los descritos en, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° 4.683.256, 4.543.370, 4.643.894, 4.828.841.; 4.725.441; 4.802.924; 5.630.871; y 6.274.162.

[0090] Sub-recubrimientos adecuados adicionales pueden incluir uno o mas de los siguientes ingredientes: eteres de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxietilcelulosa; policarbohidratos tales como goma de xantano, almidon y maltodextrina; plastificantes incluyendo por ejemplo, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, aceites vegetales tales como aceite de ricino, tensioactivos

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

tales como polisorbato-80, laurilo sulfato de sodio y sulfosuccinato de dioctil-sodio; policarbohidratos, pigmentos y opacificantes.

[0091] En una realizacion, el sub-recubrimiento puede estar compuesto por, basado en el peso total de sub- recubrimiento, de aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 8 por ciento, por ejemplo de aproximadamente

4 por ciento a aproximadamente 6 por ciento, de un eter de celulosa soluble en agua; y desde aproximadamente 0,1 por ciento a aproximadamente 1 por ciento de aceite de ricino, como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5.658.589. En otra realizacion, el sub-recubrimiento puede estar compuesto por, basado en el peso total del sub- recubrimiento, de aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 50 por ciento, por ejemplo, de aproximadamente 25 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de HPMC; desde aproximadamente 45 por ciento a aproximadamente 75 por ciento, por ejemplo, de aproximadamente 50 por ciento a aproximadamente 70 por ciento de maltodextrina; y desde aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 10 por ciento, por ejemplo, de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento de PEG 400.

[0092] En una realizacion, el sub-recubrimiento y/o el revestimiento superior puede comprender un pigmento de efecto que actua para maximizar la reflectancia del nucleo. Ejemplos de pigmentos de efecto adecuados incluyen, pero no se limitan a, dioxido de titanio en forma de placas, tal como el descrito en la Patente de Estados Unidos N° 6.627.212; y mica laminar revestida de oxido de metal de transicion tal como disponible comercialmente de EMD Chemicals Inc. bajo el nombre comercial "CANDURINA." Vease tambien Pfaff, G. y Reynders, P., "Angle-dependent Optical Effects Deriving from Submicron Structures of Films and Pigments," 99 Chem. Rev. 1963-1981 (1999). En realizaciones en las que la forma de dosificacion contiene un sub-recubrimiento, la forma de dosificacion puede contener, basado en el peso total de la forma de dosificacion, de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente

5 por ciento del sub-recubrimiento.

[0093] En una realizacion de la invencion, solo el nucleo comprende el primer agente analgesico, y el segundo agente analgesico. En otra realizacion de esta invencion, solo la segunda parte de la carcasa comprende dichos ingredientes. En aun otra realizacion de esta invencion, solo el inserto comprende dichos ingredientes. En aun otra realizacion de esta invencion, tanto el nucleo y la primera parte de carcasa y/o la segunda parte de carcasa comprenden tales ingredientes. En aun otra realizacion de esta invencion, uno o mas del nucleo, la primera parte de carcasa, la segunda parte de carcasa, o el inserto comprende dichos ingredientes. Opcionalmente, cualquiera de los revestimientos pueden comprender, ademas, dichos ingredientes.

[0094] Las porciones primera y segunda de revestimiento se pueden hacer de los materiales sensibles termicamente antes mencionados, que para la alimentacion y usos farmaceuticos puede ser cualquier material que ha sido aprobado para uso en alimentos y productos farmaceuticos y pueden ser moldeados, incluyendo por ejemplo, formadores de pelfcula, materiales hidrofobos de bajo punto de fusion, polfmeros gelificantes, espesantes, plastificantes, adyuvantes y excipientes.

[0095] En una realizacion, al menos una de las primeras o segundas partes comprende al menos aproximadamente 50%, por ejemplo al menos aproximadamente 80%, o al menos aproximadamente 90% de un material seleccionado de formadores de pelfcula, polfmeros gelificantes, materiales hidrofobos de bajo punto de fusion, azucares no cristalizables o alcoholes de azucar, y mezclas de los mismos. En otra realizacion, al menos una de las primeras o segundas partes comprende al menos aproximadamente 50%, por ejemplo al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90% de un material seleccionado de formadores de pelfcula, polfmeros gelificantes, materiales hidrofobos de bajo punto de fusion, y mezclas de los mismos.

[0096] En una realizacion de la invencion, el material fluido comprende gelatina como polfmero gelificante. La gelatina es un polfmero natural, termogelificante. - se utilizan comunmente dos tipos de gelatina - Tipo A y Tipo B. Gelatina de Tipo A es un derivado de materias primas tratadas con acido. Gelatina de Tipo B es un derivado de materias primas tratadas con alcali. El contenido de humedad de gelatina, asf como su resistencia Bloom, composicion y procesamiento de la gelatina original de condiciones, determinan su temperatura de transicion entre lfquido y solido. Bloom es una medida estandar de la resistencia de un gel de gelatina, y esta aproximadamente correlacionada con el peso molecular. Bloom se define como el peso en gramos requerido para mover un embolo plastico de diametro de media pulgada de 4 mm en un gel de gelatina 6,67% que se ha mantenido a 10°C durante 17 horas. En una realizacion, el material fluido es una solucion acuosa que comprende 20% de gelatina de piel de cerdo 275 Bloom, 20% de gelatina de hueso 250 Bloom, y aproximadamente 60% de agua. En una realizacion, al menos una de las primeras porciones o segundas partes comprenden gelatina que tiene un Bloom de aproximadamente 150 a aproximadamente 300, por ejemplo, de aproximadamente 200 a aproximadamente 275.

[0097] En otra realizacion de la invencion, al menos una de las primeras porciones o segundas partes de la forma de dosificacion comprende al menos aproximadamente 80%, por ejemplo al menos aproximadamente 90%, de un material seleccionado de formadores de pelfcula, polfmeros gelificantes (hidrocoloides), materiales termoplasticos, materiales hidrofobos bajo punto de fusion, azucares no cristalizables, y mezclas de los mismos.

[0098] En una realizacion, la forma de dosificacion contiene un nucleo que tiene dos caras y una banda de vientre entremedio, y una carcasa que tiene un espesor de aproximadamente 100 micrometros a aproximadamente 400

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

micrometros que cubre sustancialmente al menos una superficie de la cara. La otra superficie de la cara puede ser de composicion y/o visualmente diferente de la cascara. La carcasa puede contener, basado en el peso total de dicha carcasa, menos de aproximadamente 50 por ciento de azucar cristalizable.

[0099] Un recubrimiento superior opcional se puede aplicar a la superficie del nucleo exterior de la forma de dosificacion a traves de cualquiera de los metodos de aplicacion de recubrimiento anteriormente descritos tales como, por ejemplo, pulverizacion, moldeo, o inmersion, y a una temperatura por debajo de la temperatura de fusion del material del nucleo. En realizaciones en las que el nucleo es una mezcla en polvo comprimido, tal temperatura puede tipicamente variar de aproximadamente 5°C a aproximadamente 120°C.

[0100] Los polfmeros adecuados para su inclusion en recubrimientos superiores incluyen alcohol polivimlico (PVA); policarbohidratos solubles en agua tales como almidon de hidroxipropilo, almidon de hidroxietilo, pululano, almidon de metiletilo, almidon de carboximetilo, almidones pre-gelatinizados, y la pelfcula de formacion de almidones modificados; derivados de celulosa hinchables en agua tales como celulosa de hidroxipropilo (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), hidroxibutilmetilcelulosa (HBMC), hidroxietiletilcelulosa (HEEC), y celulosa de hidroxiethilhidroxipropilmetilo (HEMPMC); copolfmeros solubles en agua tales como acido metacnlico y copolfmeros de ester de metacrilato, copolfmeros de alcohol polivimlico y polietilenglicol, oxido de polietileno y copolfmeros de polivinilpirrolidona; copolfmeros de polivinilpirrolidona y acetato de polivinilo; y derivados y combinaciones de los mismos. Polfmeros insolubles en agua formadores de pelfcula adecuados para su inclusion en recubrimientos superiores incluyen, por ejemplo etilcelulosa, alcoholes de polivinilo, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolfmeros de acido acnlico; y los copolfmeros y derivados, y combinaciones de los mismos. Polfmeros adecuados formadores de pelfcula dependientes del pH para su inclusion en los mas recubrimientos incluyen derivados de celulosa entericos, tales como por ejemplo ftalato de hidroxipropilo metilcelulosa, acetato succinato de metilcelulosa de hidroxipropilo, acetato ftalato de celulosa; resinas naturales, tales como goma laca y zema; derivados de acetato entericos tales como, por ejemplo, ftalato de polivinilacetato, ftalato de acetato de celulosa, acetaldehfdo de acetato de dimetilcelulosa; y derivados de acrilato entericos tales como, por ejemplo, polfmeros basados en polimetacrilato tales como poli(acido metacnlico, metacrilato de metilo) 1: 2, que esta disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH con el nombre comercial "EUDRAGIT S;" y poli(acido metacnlico, metacrilato de metilo) 1: 1, que esta disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH con el nombre comercial, EUDRAGIT L; poli(metacrilato de butilo (dimetilaminoetilo) metacrilato, metacrilato de metilo), que esta disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH con el nombre comercial "EUDRAGIT E;" y similares, y derivados, sales, copolfmeros y combinaciones de los mismos.

[0101] En una realizacion, un recubrimiento superior incluye aquellos revestimientos que tienen una alta rigidez, es decir, por ejemplo, los revestimientos que tienen un valor de rendimiento suficiente para evitar la deformacion del patron aleatorio cuando se expone a la fabricacion normal, la manipulacion, el transporte, el almacenamiento y el condiciones de uso. Recubrimientos superiores adecuados que tienen alta rigidez incluyen formadores de pelfcula, tales como, por ejemplo, los formadores de pelfcula de resistencia a la traccion conocidos en la tecnica. Ejemplos de fuerza de alta resistencia adecuados formadores con pelfcula incluyen, pero no se limitan a acido metacnlico y copolfmeros de ester de metacrilato; polivinilpirrolidona; acetato de celulosa; hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), oxido de polietileno y alcohol polivimlico, que es comercialmente disponible de BASF bajo el nombre comercial "Kollicoat IR"; etilcelulosa; alcoholes de polivinilo; y copolfmeros y mezclas de los mismos.

[0102] En una realizacion, los revestimientos superiores pueden incluir los formadores de pelfcula de alta rigidez solubles en agua seleccionados de HPMC, polivinilpirrolidona, los copolfmeros de aminoalquilo-metacrilato comercializados bajo la marca comercial "EUDRAGIT E", y copolfmeros y mezclas de los mismos.

[0103] En realizaciones en las que una alta claridad es de particular interes, los mejores revestimientos pueden incluir formadores de pelfcula de alta rigidez la claridad seleccionados de entre los acrilatos tales como los copolfmeros de aminoalquilo-metacrilato comercializados bajo la marca registrada "EUDRAGIT E", polivinilpirrolidona, celulosa de acetato, oxido de polietileno y alcohol polivimlico, etilcelulosa, y goma laca de alcohol de polivinilo.

[0104] En general, el espesor de la capa superior puede variar de aproximadamente 50 micrometros a aproximadamente 200 micrometros, y la rigidez de la capa superior se aumentara a medida que se incrementa el espesor.

[0105] El recubrimiento superior se puede aplicar a traves de cualquier medio conocido en la tecnica, tales como, por ejemplo, revestimiento por pulverizacion como se describe en, la patente de Estados Unidos numeros 4.683.256, 4.543.370, 4.643.894, 4.828.841, 4.725.441, 4.802.924, 5.630.871, y 6.274.162.; recubrimiento por inmersion como se describe en, la Patente de Estados Unidos N° 5.089.270; 5.213.738; 4.820.524; 4.867.983; y 4.966.771; o moldeo por inyeccion como se describe en, la solicitud de EE.UU. 2003-0219484 A1.

[0106] Ventajosamente, como resultado de la administracion del primer agente analgesico y el segundo agente analgesico de la presente invencion, hemos encontrado inesperadamente que el efecto analgesico de una dosis de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

este tipo es superior a la obtenida si se fuera a administrar cada analgesico en sus respectivas cantidades maximas de dosificacion. Tambien hemos encontrado inesperadamente que, cuando el ibuprofeno y acetaminofeno se administran a un humano en necesidad del mismo de acuerdo con los regfmenes establecidos en este documento, la cantidad total de analgesico utilizado en cada dosis respectiva tambien fue significativamente menor que si uno se administraron cada analgesico en sus respectivas cantidades de dosis comunes. Ademas, las formas de dosificacion de la presente invencion tambien pueden hacerse con, componentes, aparatos y procedimientos que no solo son de uso economico, sino que tambien son compatibles con las tecnicas de produccion actuales.

[0107] Esta invencion se ilustrara adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar la invencion de ninguna manera. Aunque esta invencion se ha ilustrado por referencia a realizaciones espedficas, sera evidente para los expertos en la tecnica que varios cambios y modificaciones pueden hacerse que caen claramente dentro del alcance de esta invencion. Cualesquiera ejemplos que caen fuera del alcance de las reivindicaciones adjuntas se proporcionan como ejemplos comparativos.

EJEMPLOS

Ejemplo 1. procedimiento para analizar propiedades analgesicas utilizando potenciales evocados somatosensoriales de laser (LSEPs)

[0108] Tiempo de estudio general: Cada sujeto fue tratado en seis dfas de tratamiento diferentes en un estudio aleatorizado, controlado con placebo, estudio doble ciego cruzado de secuencia seis, con cada tratamiento siendo una combinacion diferente de dosis de acetaminofeno ("APAP") y el ibuprofeno ("IBU") administrado en un orden aleatorio. La duracion total del estudio por sujeto era de unos 46 dfas. El penodo de lavado entre los seis dfas de tratamiento fue de aproximadamente 7 dfas. Alrededor de 2 a 14 dfas antes de recibir el primer tratamiento, cada sujeto participo en un dfa de duracion, la visita de examen previo al estudio.

[0109] En cada dfa de tratamiento, cada sujeto se quedo durante aproximadamente 7 horas en el centro de tratamiento, y siguieron el esquema que Figura a continuacion en la Tabla A:

Tabla A: programa de tratamiento para Analgesico Dosis

Tiempo

Accion

-2,25 horas

Un laser pulsado CO2 se utiliza para inducir un estimulo doloroso en la piel normal como un procedimiento de "calentamiento". La intensidad del estfmulo laser necesaria para alcanzar el umbral del dolor en la piel normal se determina individualmente para cada sujeto durante la visita de examen previo al estudio. La intensidad del laser para cada estfmulo doloroso se mantuvo constante para cada paciente individual durante todo el estudio.

-2,05 horas

Un laser pulsado CO2 se utiliza para inducir un estfmulo doloroso en la piel normal para obtener medidas de lmea base de dolor

-2,00 horas

Aproximadamente un cuadrado de 4" x 4" de la piel de cada paciente ('area tratada') fue expuesto a UV (B) de luz de una lampara ultravioleta a una dosis de 2 veces la dosis de eritema minima ('MED'). La MED se determino durante la visita de pre-estudio mediante la exposicion de un cuadrado de 4" x 4" de la piel a la luz UV hasta una dosis de luz fue encontrado que indujo un eritema mmimo, por ejemplo, la dosis mas baja que produce un borde rojo alrededor de la piel tratada.

-1,00 horas

Un laser pulsado CO2 se utiliza para inducir un estimulo doloroso en el area tratada como un procedimiento de "bobinado". *

-0,15 horas

Un laser pulsado CO2 se utiliza para inducir un estfmulo doloroso en el area tratada como un segundo procedimiento de "bobinado". *

0 horas

Cada sujeto ingirio la dosis de ibuprofeno/acetaminofeno para el dfa con 150 ml de agua.

35 minutos

Un laser pulsado CO2 se utiliza para inducir un estfmulo doloroso en el UV de la piel irradiada. *

60 minutos

Un laser pulsado CO2 se utiliza para inducir un estfmulo doloroso en el UV de la piel irradiada. *

120 minutos

Un laser pulsado CO2 se utiliza para inducir un estimulo doloroso en el UV de la piel irradiada. *

180 minutos

Un laser pulsado CO2 laser se utiliza para inducir un estimulo doloroso en el UV de la piel irradiada. *

240 minutos

Un laser pulsado CO2 laser se utiliza para inducir un estimulo doloroso en el UV de la piel irradiada. *

* Tambien se recogieron datos de dolor LSEP en este momento * Tambien se recogieron datos de dolor VAS en este momento (por segunda aplicacion)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

[0110] Metodo de induccion de dolor: Un laser de CO2 pulsado, que esta disponible comercialmente de Synrad, Inc., bajo el nombre comercial "Synrad Infrared Gas Laser", modelo E48 -/- 26W se utilizo para inducir estimulos dolorosos en la ubicacion de la piel deseada.

[0111] Evaluacion de alivio de dolor: Potenciales evocados somatosensoriales inducidos por laser (LSEPs), que sirvio como una medicion objetivo-cuantitativa de dolor, se generaban usando lecturas Vertex-EEG recogidas usando un Multiplexor MUX800/UBV800 y bio-amplificador universal con integrado de medicion de impedancia de 15 Hz, ambos de los cuales estan comercialmente disponibles de Rimkus Medizintechnik. Doce secciones EEG libres de artefactos de 3 segundos de duracion se promediaron en dos pasos: (1.) 3 x 4 barridos originales; y (2.) 3 x 1 barridos promediados, filtrados digitalmente (filtro de software libre de fase gaussiana sobre la base de una Fast Fourier Transform (FFT), con intervalos de 1,0 Hz a 12,5 Hz (primer paso) y de 1,5 a 10,0 Hz (segundo paso)). Las medias se analizaron para una ventana de tiempo de 600 ms despues de la estimulacion de laser para identificar y medir los componentes de los potenciales evocados (latencias y amplitudes). Los componentes N1 y P2, que son los componentes relacionados con el dolor de la senal EEG, se derivaron como se describio anteriormente y se analizaron de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Schaffler K., et al., "Analgesic effects of low-dose intravenous orphenadrine in the state of capsaicin hyperalgesia. A randomised, placebo-controlled, double-blind cross-over study using laser somatosensory evoked potentials obtained from capsaicin-irritated skin in healthy volunteers," 54 (10) Arzneimittel-Forschung. 673-9 (2004). El pico N1-P2 a amplitudes de pico, asf como las amplitudes de las componentes individuales N1 y P2 se determina a partir de la lectura Vertex-EEG, y la respuesta al dolor correlacionada se determino de este modo, de acuerdo con el procedimiento general establecido en Seibel, K., et al., "Comparison of Two Different Preparations of Ibuprofen with Regard to the Time Course of their Analgesic Effect," 54 (8) Arnzeimittel-Forschung 444-51 (2004). La grabacion LSEP en horas -2:05 sirvieron como lmea de base (= t0). Analgesia inducida por farmacos se reflejo por una reduccion de la amplitud versus control o comparador de tratamiento.

[0112] De acuerdo con este procedimiento, un cambio en amplitud LSEP de aproximadamente 1,0 a 3,0 pV fue previamente determinado a ser generalmente suficiente para permitir la discriminacion estadfsticamente significativa entre, por ejemplo, un agente activo dado vs. placebo, vs. otros agentes activos, y/o frente a diferentes dosis del mismo agente activo. Una diferencia de amplitud en el LSEP que excede de aproximadamente 2,0-2,5 pV (en amplitud de pico a pico (PtP)) y > aproximadamente 1,00-1,25 pV (para N1-y P2-componentes) se definio como clmicamente relevante.

Ejemplo 2: Determinacion de la eficacia utilizando metodologia LSEP

[0113] El procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 se llevo a cabo de forma independiente en 24 sujetos en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, estudio cruzado de secuencia 6 doble ciego. Los seis tratamientos de ibuprofeno/acetaminofeno administrados en los dfas de tratamiento consistieron en dos capsulas blancas y 4 comprimidos rojos comprendidos de las dosis indicadas en la Tabla B:

Tabla B: Las dosis de paracetamol y el ibuprofeno

Tratamiento

Acetaminofen (ma) Ibuprofeno (ma)+

1

1000* 0

2

750*** 100

3

500* 200

4

250** 300

5

0 400

6

0 - placebo++ 0 - placebo

* Las muestras de dosis de 500 mg de acetaminofeno eran los comprimidos recubiertos de pelfcula de 500 mg de acetaminofeno "TYLENOL®", que fueron fabricados en las instalaciones de produccion de McNeil Consumer Healthcare en Guelph, Ontario, Canada. Del mismo modo, la muestra de dosis de 1000 mg de acetaminofen incluye dos de estos comprimidos de 500 mg. ** Las muestras de dosis de acetaminofen de 250 mg se produjeron de acuerdo con el procedimiento establecido en el Ejemplo 3. *** Las muestras de dosis de acetaminofen de 750 mg utilizaron el comprimido de 500 mg por encima de "TYLENOL" y la tableta de 250 mg de acetaminofen producida de acuerdo con el procedimiento establecido en el Ejemplo 3. + Las muestras de dosis de ibuprofeno incluyen uno o mas de 100 mg de las capsulas "MOTRIN®" de ibuprofeno fabricadas por McNeil Consumer Healthcare en Fort Washington, PA, EE.UU. ++ Las muestras de placebo se produjeron de acuerdo con el procedimiento establecido en el Ejemplo 4.

[0114] Los resultados del estudio se presentan en la Tabla C a continuacion y en la Figura 1. El impacto de los

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

diferentes tratamientos sobre amplitudes LSEP de pico a pico durante el penodo de tratamiento se demuestra en la Figura 1, con el tratamiento APAP750mg/IBU100mg que muestra la mayor reduccion global en comparacion con el grupo de tratamiento con placebo, y en consecuencia el mayor efecto analgesico.

[0115] La Tabla C muestra los resultados estadfsticos de todas las comparaciones por pares de tratamientos en el estudio. Tratamiento A y Tratamiento B identificaron las comparaciones de tratamientos espedficos completados. Valores de p de menos de 0,05 identificaron diferencias estadfsticamente significativas entre los tratamientos de comparacion.

Tabla C: Comparacion de tratamientos de pares

Tratamiento A

Tratamiento B Estimacion* Error estandar DF Valor t Valor p

APAP 750 mg+ IBU 100 mg

Placebo -7,1507 1,0402 569 -6,87 <,0001

APAP 250mg + IBU300 mg

Placebo -6,0437 1,0542 569 -5,73 <,0001

APAP 500 mg + IBU 200 mg

Placebo -5,9409 1,0424 569 -5,70 <,0001

IBU 400 mg

Placebo -4,4134 1,0383 569 -4,25 <,0001

APAP 1000 mg

Placebo -4,4020 1,0540 569 -4,18 <,0001

APAP 750 mg + IBU 100 mg

IBU400 -2,7374 1,0397 569 -2,63 0,0087

APAP 1000 mg

APAP750+IBU100 2,7487 1,0516 569 2,61 0,0092

APAP 1000 mg

APAP250+IBU300 1,6417 1,0575 569 1,55 0,1211

APAP 250 mg+ IBU 300 mg

IBU400 -1,6304 1,0525 569 -1,55 0,1219

APAP 500 mg + IBU 200 mg

IBU400 -1,5276 1,0415 569 -1,47 0,1430

APAP 1000 mg

APAP500+IBU200 1,5389 1,0518 569 1,46 0,1440

APAP 500 mg + IBU 200 mg

APAP750+IBU100 1,2098 1,0386 569 1,16 0,2446

APAP 150 mg + IBU 300 mg

APAP750+IBU100 1,1070 1,0450 569 1,06 0,2899

APAP 250 mg + IBU 300 mg

APAP500+IBU200 -0,1028 1,0422 569 -0,10 0,9215

APAP 1000 mg

IBU400 0,01133 1,0534 569 0,01 0,9914

* "Estimacion" es un termino generado en el programa estadfstico, que refleja la diferencia entre el tratamiento A y tratamiento B. Esta diferencia se utiliza entonces para determinar el valor T y valor P.

[0116] Este ejemplo mostro que, con respecto a las mediciones LSEP de pico a pico, el 1000mg APAP, 400 mg IBU y todas las combinaciones de los tratamientos de APAP/IBU mostro amplitudes significativamente mas bajas y por lo tanto eran analgesicos significativamente mas eficaces que el placebo. Esto tambien se evidencia en la FIGURA 1 por las amplitudes inferiores de pico a pico registrados para estos tratamientos relativos a la registrada para el placebo. Ademas, la FIGURA 1 y la Tabla C mostraron que el de tratamiento APAP 750 mg + IBU 100 mg fue significativamente mas eficaz que tratamiento 1000mg APAP o tratamiento 400 mg IBU, respectivamente, que inesperadamente se evidencia que esta combinacion es mas eficaz en el tratamiento del dolor de una dosis completa de cualquiera de agente activo solo.

[0117] Los calculos para la determinacion de las relaciones adecuadas de la dosis de acetaminofeno a la dosis de ibuprofeno se describen en la Tabla D. Por ejemplo, para calcular el porcentaje (%) de APAP de peso total (como se calcula en terminos de base de acetaminofeno), la dosis (mg) se calcula usando el porcentaje (%) tal como se calcula en terminos de una dosis maxima de adultos analgesicos de dicha base de acetaminofeno:

p.ej. Rango APAP bajo mg @ 62,5% =

1000 mg de dosis unica maxima X (62,5 / 100) = 625 mg

Para calcular el porcentaje (%) de APAP de peso total (que se calcula en terminos de base de acetaminofeno), la gama de APAP bajo mg se divide por el peso total de las dosis de ibuprofeno y APAP combinado y multiplicado por un factor de 100.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

p.ej. % de peso total de APAP =

625 mg APAP/775 mg peso total X 100 = 81%

Tabla D: APAP 75% de la dosis terapeutica + IBU 25% de la dosis terapeutica como diana

Ingrediente activo analgesico

Dosis maxima (mg) Diana mg @75% de max Rango bajo mg @ 62,5% de max Rango alto mg a 87,5% de max

APAP

1000 750 625 875

Dosis maxima (mg) Diana mg @25% de max Rango alto mg a 37,5% de max Rango bajo mg @ 12,5% de max

Ibuprofeno

400 100 150 50

Peso total (mg)

n/a 850 775 925

% APAP de peso total

88% 81% 95%

% Ibuprofeno de peso total

12% 19% 5%

Ejemplo 3 Produccion de 250 g de tabletas de acetaminofeno

[0118] Las tabletas que tienen la formulacion expuesta en la Tabla E a continuacion se fabrica del siguiente modo:

Tabla E: Formulacion de 250 mg de capsula de acetaminofeno

Material

Fabricante Capsula Mg/ % Diana/Capsula

Acetaminofen

Mallinckrodt 250,0 81,97

Celulosa en polvo

Fibre Sales & Devel. 20,4 6,69

Almidon pregelatinizado

National Starch 5,0 1,64

Glicolato de almidon sodico

DMV International 5,0 1,64

Almidon modificado

Grain Processing Group 23,0 7,54

Estearato de magnesio

Mallinckrodt 1,6 0,52

Ejemplo 3(a): Preparacion de pasta de solucion de granulacion de almidon:

[0119] Se anadieron 217,0 kg de agua purificada a una caldera de almidon granulador para un granulador de lecho fluido aeromatico S9. Despues se anadieron 46,000 g de almidon modificado y se mezclaron durante al menos 5 minutos, la pasta de almidon resultante se calento a 86°C. 43,0 kg de agua purificada se anadio a continuacion a la pasta de almidon hervidor granulador y se mezcla. La pasta de la solucion de almidon de granulacion resultante se dejo enfriar a una temperatura de no mas de 77°C.

Ejemplo 3(b): Procesamiento de Granulacion:

[0120] 500 kg de acetaminofen se anadio 40,8 kg de celulosa en polvo, 10 kg de almidon pregelatinizado y 10 kg de glicolato de almidon de sodio en el recipiente de un granulador de lecho fluido aeromatico S9. La pasta de la solucion de almidon de granulacion preparada en el Ejemplo 3(a) se anadio a traves de una temperatura del aire de entrada de aproximadamente 63°C a aproximadamente 86°C, un volumen de aire de entrada de no mas de 6.000 cfm, una presion de aire de atomizacion de 6 bar, y una tasa de pulverizacion de aproximadamente 3,5 kg/min a aproximadamente 4,5 kg/min. La humedad pico objetivo durante el procesamiento era de 10%.

[0121] Despues de la granulacion se seco usando una temperatura del aire de entrada de aproximadamente 78°C a aproximadamente 93°C y un volumen de aire de entrada de no mas de 6.000 cfm, el contenido de punto final de humedad de la granulacion era de aproximadamente 1,8% a aproximadamente 2,3%.

Ejemplo 3(c): Mezclado

[0122] 3,2 kg de estearato de magnesio se anadio a la granulacion preparada en el Ejemplo 3(b) y mezclado

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

toscamente usando una paleta. Despues de la granulacion se tamiza a traves de un co-molino equipado con un tamiz de 0,094 pulgadas, la granulacion molida se mezclo entonces en un mezclador Tote-Bin para 110 revoluciones.

Ejemplo 3(d): Compresion de tabletas

[0123] Mediante el uso de la mezcla preparada en los Ejemplos 3(a)-3(c) anterior, los comprimidos se comprimieron usando una prensa de comprimidos rotativa Manesty bB4 equipado con utillaje de comprimidos concavos redondos en un peso de 205 mg y una dureza de 8,5 kilopondios (kp).

Ejemplo 3(e): Preparacion de recubrimiento de los comprimidos

[0124] 16,52 g de sucralosa que era disponible comercialmente de Tate & Lyle, Inc., se anadio a 990,0g de agua purificada con la mezcla con un mezclador de banco de la parte superior a una velocidad de 50 rpm durante aproximadamente 13 minutos hasta que la mezcla resultante estaba clara y sin cristales visibles. Despues, se anadio 401,2 g de Opadry II Red Y-22-15056 a la misma con mezcla durante aproximadamente 100 minutos.

Ejemplo 3(f): Recubrimiento de nucleos de tableta:

[0125] 10,0 kg de los nucleos de comprimido de 250 mg de acetaminofeno producidos de acuerdo con el Ejemplo 3(e) se colocaron en un revestidor de comprimidos Accela Cota y se procesaron con un volumen de aire de aproximadamente 190 pies cubicos por minuto a aproximadamente 210 pies cubicos por minuto, una velocidad de la bandeja de aproximadamente 10 rpm a aproximadamente 16 rpm, una presion de aire de atomizacion de 4 bar, y una velocidad de pulverizacion de 30-45 ml/minuto.

[0126] Los nucleos de las tabletas se pulverizaron, y el lecho de producto se movio hasta que se obtuvo una temperatura de escape de 45°C. Despues de que el lecho de producto se dejo enfriar a una temperatura de no mas de 40°C, se anadio 0,52 g de cera de carnauba se anadio, y la bandeja se hizo girar lentamente durante 3 minutos.

Ejemplo 4. Preparacion de tabletas de placebo

[0127] Los comprimidos de placebo fueron fabricados utilizando la formulacion expuesta a continuacion en la Tabla F del siguiente modo:

Tabla F: Formulacion de tabletas de placebo

Material

Fabricante Mg/tableta %

Azucar, Blanco Compresible

Domino Specialty 500,41 81,50

Celulosa microcristalina

Ming Tai 110,52 18,00

Estearato de magnesio

Mallinckrodt 3,07 0,50

Ejemplo 4 (a): Mezcla y Compresion

[0128] 24.450,0 g de azucar compresible blanco, se pasaron a 5400,0 g de celulosa microcristalina y 150,0 g de estearato de magnesio a traves de un CoMill, un molino conico utilizado para lograr la reduccion de tamano uniforme, tamizado, la desaglomeracion, la dispersion y mezclado, equipado con una pantalla de 0,094-pulgadas. A continuacion, el material se cargo en un mezclador de envase de almacenamiento disponible de Tote Systems International, LP, y al final mezclado sobre el extremo para 110 revoluciones. La mezcla resultante se comprimio en una prensa de comprimidos rotativa Manesty BB4 equipada con 29/64 pulgadas de utillaje de tableta concava redonda en una dureza de 11 kp con el fin de producir comprimidos que tienen un peso de 614,0 mg.

Ejemplo 4 (b): Recubrimiento de los comprimidos

[0129] Despues de 1990,0g de agua purificada se anadieron a un recipiente de mezcla adecuado, se anadieron 6,52 g de sucralosa a la misma mientras se mezcla con un mezclador de mesa de laboratorio durante aproximadamente 13 minutos hasta que la mezcla fuera transparente y no hubiera cristales visibles presentes. A continuacion se anadieron 401,2 g de Opadry II Red Y-22-15.056 a la solucion con mezcla durante aproximadamente 100 minutos. 10,0 kg de nucleos de comprimidos de placebo producidos de acuerdo con el Ejemplo 4 (a) se colocaron a continuacion en un revestidor de comprimidos Accela Cota y se procesaron con un volumen de aire de 190-210 cfm, una velocidad del bombo de 10-16 rpm, presion del aire atomizador de 4 bar, y la velocidad de pulverizacion de 3045 ml/minuto durante aproximadamente 62 minutos o hasta que los comprimidos incurrieron una ganancia de peso de aproximadamente 3,3%.

[0130] Despues de la pulverizacion, el lecho de producto se movio hasta que se obtuvo una temperatura de escape de 45°C. Despues de que el lecho de producto se dejo enfriar a una temperatura de no mas de 40°C, se anadio 0,52 g de cera de carnauba, y la bandeja se hizo girar lentamente durante 3 minutos.

Claims (3)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   Reivindicaciones

   1. Una dosis oral para el uso en mitigar o tratar el dolor, en el que la dosis esta compuesta de

   a) un primer agente analgesico que consta de una cantidad eficaz de ibuprofeno; isomeros farmaceuticamente aceptables, metabolitos, polimorfos, y/o sales de los mismos; y sus mezclas; y

   b) un segundo agente analgesico que consta de una cantidad eficaz de paracetamol, isomeros

   farmaceuticamente aceptables, metabolitos, polimorfos, y/o sales de los mismos; y sus mezclas;

   en donde la relacion en peso del primer agente analgesico (calculado en terminos de base de ibuprofeno racemico) al segundo agente analgesico (calculado en terminos de base de acetaminofeno) es de aproximadamente 1 parte a aproximadamente 7,5 partes; y

   en el que el primer agente analgesico y el segundo agente analgesico son los unicos ingredientes activos en la dosis.
2. 2. Una preparacion que comprende

   a) un primer agente analgesico que consta de una cantidad eficaz de ibuprofeno; isomeros farmaceuticamente aceptables, metabolitos, polimorfos, y/o sales de los mismos; y sus mezclas; y

   b) un segundo agente analgesico que consta de una cantidad eficaz de paracetamol, isomeros

   farmaceuticamente aceptables, metabolitos, polimorfos, y/o sales de los mismos; y sus mezclas;

   en donde la relacion en peso del primer agente analgesico (calculado en terminos de base de ibuprofeno racemico) al segundo agente analgesico (calculado en terminos de base de acetaminofeno) es de aproximadamente 1 parte a aproximadamente 7,5 partes; y

   en el que el primer agente analgesico y el segundo agente analgesico son los unicos ingredientes activos en la dosis.
3. 3. La dosis oral para uso de la reivindicacion 1, o la preparacion de la reivindicacion 2, en el que la dosis total de 100 miligramos de dicho primer agente analgesico y 750 miligramos de dicho segundo agente analgesico.

   FIGURA 1

   Resultados pico a pico LSEP N1/P2

   Laser-SEP pico-a-pico amplitud piel UV Medio p.a. general + SEM

   imagen1