ES2564056T3 - Método para hacer pastillas de cetirizina - Google Patents

Abstract

Un método para producir una pastilla que comprende cetirizina, comprendiendo dicho método las etapas de: (i) mezclar cetirizina, un poliol y un disolvente para dicha cetirizina para formar un complejo cetirizina:poliol, donde dicho disolvente comprende agua y un agente alcalinizante y dicha mezcla tiene un pH de 2,5 a 4; (ii) aislar las partículas de dicho complejo cetirizina:poliol de dicha mezcla; y (iii) formar dichas partícula en una pastilla; donde dicho poliol es una ciclodextrina.

Description

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DESCRIPCION

Metodo para hacer pastillas de cetirizina.

Antecedentes de la invencion

Los polioles, como ciclodextrinas, azucares y otros carbohidratos se usan en pastillas que contienen agentes farmaceuticamente activos para varios fines, tales como para fines de enmascaramiento de sabor en pastillas masticables o para fines de relleno de volumen en pastillas de rapida disolucion. Sin embargo, el agente farmaceuticamente activo cetirizina, es amargo y muy susceptible a la degradacion mediante esterificacion con polioles. La solicitud de patente PCT WO 03/059328 desvela que la esterificacion de cetirizina puede controlarse creando un ambiente muy seco y/o mediante separacion ffsica de cetirizina y polioles en la pastilla. Sin embargo, tal proceso falla al crear una ambiente efectivo para fines enmascaradores de sabores, y la pastilla resultante tendra un sabor inicial amargo ya que la cetirizina debe disolverse inicialmente en la boca antes de la iniciacion del efecto enmascarador de sabor “in-situ” del poliol en la pastilla.

Sin embargo, los solicitantes han descubierto inesperadamente un proceso por el que cetirizina y polioles pueden combinarse ffsicamente para su uso en una pastilla sin provocar una esterificacion significativa a la cetirizina. Especfficamente, se ha descubierto inesperadamente que la adicion de un agente alcalinizante unido a un proceso de formulacion humeda permite la presencia de cetirizina y polioles juntos en la misma formulacion, y ademas inesperadamente en niveles superiores a diez equivalentes molares como se especifica en la solicitud de patente PCT WO 03/059328. Al combinar cetirizina y polioles en una combinacion humeda, ahora es posible que el complejo cetirizina-poliol ocurra durante el proceso de fabricacion de la pastilla, eliminando asf los inconvenientes de la formacion del complejo in-situ analizado anteriormente.

Resumen de la invencion

En un aspecto, la presente invencion presenta un metodo para producir una pastilla que incluye cetirizina incluyendo las etapas de: (i) mezcla cetirizina, un poliol y un disolvente para la cetirizina para formar un complejo cetirizina:poliol, donde el disolvente contiene agua y un agente alcalinizante y tiene un pH de desde 2,5 a 4; (ii) aislar partfculas del complejo cetirizina:poliol de dicha mezcla; y (iii) formar las partfculas en una pastilla donde dicho poliol es una ciclodextrina. En otro aspecto, la presente invencion presenta una pastilla que contiene cetirizina que se fabrica mediante este metodo.

Otras caracterfsticas y ventajas de la presente invencion seran aparentes a partir de la descripcion detallada de la invencion y de las reivindicaciones.

Descripcion detallada de la invencion

Se cree que un experto en la tecnica, en base a la descripcion aquf dada, utilizara la presente invencion hasta el maximo alcance. Las siguientes realizaciones especfficas pueden construirse como meramente ilustrativas, y no limitativas del resto de la divulgacion absolutamente de ninguna manera.

A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos aquf usados tienen el mismo significado que el que entenderfa un experto en la tecnica a la que la invencion pertenece. Tambien, todas las publicaciones, solicitudes de patentes, patentes y otras referencias aquf mencionadas se incorporan a modo de referencia. Como aquf se usan, todos los porcentajes son por peso a menos que se especifique lo contrario.

Cetirizina

Lo que se entiende por cetirizina es el compuesto [2-[4-[(4-clorofenil)feilmetil]-1-piperazinil] etoxi] acido acetico, que incluye isomeros del mismo (tal como 2-[2-[4-[(R)-(4-clorofenil)-fenil-metil] piperazin-1 -il]etoxi] acido acetico conocido como levocetirizina), y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables (tales como dihidrocloruro de cetirizina y dihidrocloruro de levocetirizina).

En una realizacion, las partfculas contienen de desde aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 por ciento por peso de cetirizina, tal como desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10 por ciento por peso de cetirizina. En una realizacion, la pastilla contiene de desde aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg de cetirizina, tal como desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de cetirizina.

Poliol

Lo que se entiende por poliol es un compuesto que comprende dos o mas grupos hidroxilo. Ejemplos de polioles incluyen, aunque no se limitan a, alcoholes de azucar tales como manitol, xilitol, sorbitol y eritritol; azucares tales como sacarosa, fructosa, manosa, dextrosa, lactosa tal como monohidrato de lactosa e isomaltosa; ciclodextrinas tale como beta-ciclodextrina y alfa-ciclodextrina.

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En una realizacion, las partfculas contiene de desde aproximadamente 25 a aproximadamente 95 por peso de uno o mas polioles, tal como desde aproximadamente 40 a aproximadamente 90 por ciento por peso de uno o mas polioles, tal como desde aproximadamente 45 a aproximadamente 70 por ciento. En una realizacion, la pastilla contiene desde aproximadamente 50 por ciento a aproximadamente 98 por ciento por peso de uno o mas polioles, tal como desde aproximadamente 80 por ciento a aproximadamente 95 por ciento por peso de uno o mas polioles.

Disolvente

El proceso de la invencion incluye disolver la cetirizina en un disolvente que contiene agua. El disolvente puede tambien contener alcoholes tales como etanol, metanol e isopropanol, y mezclas de los mismos.

En una realizacion, el pH del disolvente es desde aproximadamente 2 a aproximadamente 7, tal como desde aproximadamente 2,4 a aproximadamente 4. Los solicitantes han descubierto que aumentar el pH demasiado puede causar neutralizacion de los grupos de amina terciaria de cetirizina, haciendolos susceptibles a oxidacion u otras formas de degradacion que pueden inhibirse por una sal de amina protonada. Por lo tanto, es importante que el pH (por ejemplo, la cantidad de agente alcalinizante usado) este equilibrado de tal manera que inhiba la esterificacion mientras tambien mantenga suficiente protonacion de los grupos funcionales de amina terciaria de tal manera que su estabilidad no este comprometida. Ademas, esta tecnica estabiliza cetirizina contra cualquier adicion nucleofflica al carbono carbonilo, incluyendo aunque sin limitar las reacciones de amidacion.

En una realizacion, un agente alcalinizante se anade al disolvente. Ejemplos de agentes alcalinizantes que pueden usarse para aumentar el pH del disolvente incluyen, aunque no se limitan a, bicarbonato sodico y citrato sodico, ascorbato sodico, sodio u otras sales de fosfato, sulfato, sulfonato, hidroxido de aluminio, hidroxido de magnesio, carbonato de sales alcalinas tales como carbonato calcico, hidroxido de magnesios, carbonato de magnesio, carbonato de hidroxido de aluminio y magnesio, trometamol, succinato disodico, fosfato de hidrogeno sodico, fosfato trisodico, fosfato dipotasico y L-arginina.

En una realizacion, la cantidad de agente alcalinizante se anade a la cetirizina y la mezcla de poliol en un nivel suficiente para minimizar la degradacion de ester y la degradacion oxidativa. La degradacion se mide por la cantidad de degradacion analizada despues de almacenamiento de la pastilla en condiciones aceleradas de 40 °C y 75% de humedad como una funcion del porcentaje de la cantidad inicial de cetirizina durante un periodo de 3 meses. En una realizacion, el nivel de degradante eter cetirizina:poliol es inferior a 0,5 por ciento, y el mayor degradante oxidativo de cetirizina es inferior a 0,5 por ciento, tal como inferior a 0,3 por ciento. En una realizacion, el agente alcalinizante se anade en una cantidad de desde aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares de cetirizina, tal como desde aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1 equivalente molar de cetirizina.

Fabricacion de partfculas que contienen complejo cetirizina:poliol

Las partfculas que contienen el complejo cetirizina:poliol pueden prepararse y aislare (por ejemplo, eliminando el disolvente mediante secado) en una variedad de metodos, incluyendo secado con pulverizacion y granulacion humeda. Las tecnicas de secado con pulverizacion incluyen mezclar el disolvente con la cetirizina, el poliol y el agente alcalinizante en un lodo lfquido o suspension donde el lodo lfquido o suspension se pulveriza y seca en una unica etapa que da como resultado un granulo o partfcula uniforme que contiene estos materiales.

La granulacion humeda implica varios metodos que incluyen mezcladoras de bajo corte (por ejemplo, mezcladoras planetarias), granulacion de alto corte y granulacion en lecho fluido. En estos procesos, el disolvente se anade al poliol y cetirizina, y el complejo combinado posteriormente se seca en una bandeja de horno o en una unidad de procesamiento de lecho fluido. En una realizacion de granulacion humeda de alto corte, el agente alcalinizante se anade al lfquido granulador que contiene el disolvente, y se pulveriza o distribuye al lecho que contiene cetirizina y el poliol, y la mezcla posteriormente se seca. En otra realizacion de granulacion humeda de alto corte, el agente alcalinizante y la cetirizina se anaden al lfquido granulador que contiene el disolvente y posteriormente se distribuyen en el lecho que contiene el poliol, y despues la mezcla posteriormente se seca. En otra realizacion de granulacion humeda de alto corte, el poliol, cetirizina y agente alcalinizante se mezclan en el granulador de alto corte, el lfquido granulador que contiene el disolvente se distribuye en la mezcla, y la mezcla resultante posteriormente se seca. En otra realizacion mas, un aglutinante separado se anade al lfquido granulador o al lecho con el fin de facilitar la union ffsica de los materiales en la granulacion. Los aglutinantes humedos adecuados incluyen, aunque no se limitan a, hipromelosa, polivinilpirrolidona, almidon pregelatinizado, almidon cocinado e hidroxipropilcelulosa.

En una realizacion de granulacion en lecho fluido, el poliol y cetirizina se anaden al lecho, y el agente alcalinizante se anade al lfquido granulador que contiene el disolvente y se pulveriza en el lecho, y despues la mezcla posteriormente se seca. En otra realizacion de granulacion en lecho fluido, el poliol y algente alcalinizante se anaden al lecho, y la cetirizina se anade al lfquido granulador que contiene el disolvente y se pulveriza en el lecho, y despues la mezcla resultante posteriormente se seca. En otra realizacion de granulacion en lecho fluido, el poliol, agente alcalinizante y cetirizina se anaden al lecho y al lfquido granulador que contiene el disolvente y se pulveriza en el lecho, y despues la mezcla resultante posteriormente se seca. En otra realizacion de granulacion en lecho

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fluido, el poliol se anade al lecho y la cetirizina y agente alcalinizante se anaden al liquido granulador que contiene el disolvente y se pulveriza en el lecho, y despues la mezcla resultante posteriormente se seca. En los casos de granulacion en lecho fluido donde la cetirizina se disuelve en el liquido granulador y se pulveriza en el sustrato de poliol o poliol y sustrato de agente alcalinizante, esto proceso es tambien aqui conocido como formacion de capas en farmacos. En una realizacion, el poliol tambien puede combinarse con un sustrato inerte tal como celulosa microcristalina.

En una realizacion, el material granulado resultante puede despues secarse, y opcionalmente mezclarse en seco con mas ingredientes (por ejemplo, excipientes tales como lubricantes y colorantes). La mezcla seca final es despues adecuada para compresion. Los metodos para procesos de compresion directa y granulacion humeda son bien conocidos en la tecnica. En una realizacion, la matriz de pastilla incluye una granulacion humeda, que se formula para tener propiedades de liberacion modificadas. Como aqui se usa, el termino matriz se define como la parte de la pastilla que no contiene la granulacion o partfcula en capas que contiene la cetirizina o poliol.

En una realizacion el complejo que contiene la cetirizina y poliol tambien contiene un segundo principio activo. En una realizacion el segundo principio activo es para el tratamiento de un trastorno respiratorio superior, tal como un agente farmaceuticamente activo seleccionado del grupo de fenilefrina, loratadina, fexofenadina, difenhidramina, dextrometorfano, clorfeniramina, clofedianol y pseudoefedrina.

En una realizacion el segundo principio activo en el complejo cetirizina:poliol o en la matriz es un analgesico, antiinflamatorios o antipireticos. Los ejemplos de tales analgesicos, antiinflamatorios o antipireticos incluyen, aunque no se limitan a, farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), tales como derivados de acido propionico (por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno y suprofeno), e inhibidores de COX tales como celecoxib; acetaminofeno; acido acetil salicflico; derivados de acido acetico tales como indometacina, diclofenaco, sulindac y tometina, derivados de acido fenamico tales como acido mefanamico, acido meclofenamico y acido flufenamico; derivados de acido bifenilcarbodflico tale como diflunisal y flufenisal; y oxicams tales como piroxicam, sudoxicam, isoxicam y meloxicam; isomeros de los mismos y sales y profarmacos de los mismos farmaceuticamente aceptables.

Fabricacion de pastillas

En una realizacion de la invencion, las partfculas que contienen la cetirizina y un poliol se mezclan con una matriz de pastilla. En una realizacion, el trasportador tiene un tamano medio de partfcula de desde aproximadamente 50 micrones a aproximadamente 500 micrones, tal como entre 50 micrones y 300 micrones. Las partfculas en este intervalo de tamano son particularmente utiles para procesos de compresion directa.

En una realizacion, los compontes del transportador y las partfculas se mezclan juntas, por ejemplo como polvos secos, para formar una matriz de pastilla y se introducen en una cavidad de troquel de un aparto que aplica presion para formar una pastilla. Puede usarse cualquier aparato adecuado para compactacion, incluyendo, aunque sin limitar, prensa para pastillas unitaria o giratoria convencional. En una realizacion, la pastilla puede formarse mediante compactacion usando una prensa giratoria para pastillas (por ejemplo, como aquellas disponibles en el mercado de Fette America Inc., Rockaway, N. J. o Manesty Machines LTD, Liverpool, GB). En general, un volumen medido de la matriz de pastilla se llena en una cavidad de troquel, donde la matriz de pastilla se introduce por gravedad o se introduce mecanicamente desde un alimentador de la prensa giratoria para pastillas, y la cavidad gira como parte de una “mesa de troquel” desde una posicion de llenado a una posicion de compactacion. En la posicion de compactacion, la matriz de pastilla se compacta entre una perforadora superior y una inferior, despues la perforadora inferior empuja la pastilla resultante desde la cavidad de troquel y despues la gufa a un conducto de inyeccion por una barra estatica de “despegue”. Ventajosamente, cuando se utiliza, un proceso de compresion directa puede permitir la minimizacion o eliminacion de aglutinante polimericos no-sacaridos solubles en agua tales como polivinilpirrolidona, alginatos, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa que podrfan tener un efecto negativo en la disolucion.

En otra realizacion, la pastilla puede prepararse mediante los metodos y aparatos de compresion descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos con N° de publicacion 20040156902. Especfficamente, la pastilla puede hacerse usando un modulo giratorio de compresion que incluye un zona de llenado, una zona de insercion, una zona de compresion, una zona de expulsion y una zona de purga en un unico aparato que tiene una construccion con un troquel de doble fila. Los troqueles del modulo de compresion pueden despues llenarse usando la ayuda de un vacfo, con filtros situados en o cerca de cada troquel. La zona de purga del modulo de compresion incluye un sistema opcional de recuperacion de matriz de pastilla para recuperar el exceso de matriz de pastilla de los filtros y devolver la matriz de la pastilla a los troqueles.

En una realizacion, la pastilla se preparar mediante los metodos y aparatos de compresion descritos en la patente de Estados Unidos publicada N° 6.767.200, cuya divulgacion aqui se incorpora unicamente como referencia. Especfficamente, la pastilla se hace usando un modulo giratorio de compresion que incluye una zona de llenado, una zona de compresion y una zona de expulsion en un unico aparato que una construccion con un troquel de doble fila

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como el mostrado aquf en la FIG. 6. Los troqueles del modulo de compresion se llenan preferentemente usando la ayuda de un vacfo, con filtros situados en o cerca de cada troquel.

En una realizacion de la invencion, la pastilla puede ser una pastilla directamente comprimida hecha a partir de una matriz que esta sustancialmente libre de aglutinantes polimericos solubles en agua y polfmeros hidratados. Como aqm se usa, lo que se entiende con “sustancialmente libre” es menos del 5 por ciento, tal como menos del 1 por ciento, tal como menos del 0,1 por ciento, tal como completamente libre (por ejemplo, 0 por ciento). Esta composicion es ventajosa para mantener un perfil de disolucion de liberacion inmediata, minimizar los costes de procesamiento y material y proporcionar estabilidad ffsica y qufmica optima de la pastilla. En una realizacion la densidad de la pastilla es superior a aproximadamente 0,9 g/cc.

La pastilla puede tener una de una variedad de formas diferentes. Por ejemplo, la pastilla puede tener la forma de un poliedro, tal como un cubo, piramide, prisma o similar; o puede tener la geometrfa de una figura espacial con algunas caras no planas, tal como un cono, cono truncado, cilindro, esfera, anillo o similares. En ciertas realizaciones, una pastilla puede tener una o mas caras principales. Por ejemplo, la superficie de la pastilla tiene tfpicamente una cara superior y una cara inferior formadas por contacto con la cara superior e inferior de la perforadora en la maquina de compresion. En tales realizaciones la superficie de la pastilla tfpicamente incluye una “cinta de vientre” situada entre la cara superior e inferior, y formada por contacto con las paredes del troquel en la maquina de compresion. Una pastilla tambien puede ser una pastilla con multiples capas. Alternativamente, si las pastillas de la misma composicion se van a usar en formas de dosis, el modulo de compresion puede estar equipado con herramientas de compresion con multiples puntas. Por ejemplo, puede usarse una herramienta de compresion de cuatro puntas para hacer cuatro pastillas dentro de un troquel. Las pastillas pueden contener una unica capa o multiples capas.

En una realizacion, la matriz de pastilla contiene un segundo principio activo. En una realizacion el segundo principio activo es para el tratamiento de un trastorno respiratorio superior, donde el agente farmaceuticamente activo se selecciona del grupo de de fenilefrina, loratadina, fexofenadina, difenhidramina, dextrometorfano, clorfeniramina, clofedianol y pseudoefedrina.

En ciertas realizaciones, las pastillas con multiples capas pueden producirse con la invencion aquf descrita (por ejemplo, pueden producirse pastillas con dos o tres capas). En una realizacion, el troquel de la pastilla esta lleno con una primera parte de la matriz de pastilla, la base de la matriz de pastilla se comprime opcionalmente una primera vez, una segunda parte de la matriz de pastilla se anade, la pastilla se comprime, y la pastilla se expulsa del troquel. En una realizacion, la segunda parte de la matriz de pastilla tiene la misma composicion mezcla que la primera parte de la matriz de pastilla. En otra realizacion, la segunda parte de la matriz de pastilla tiene una composicion diferente a la primera parte de la matriz de pastilla. En una realizacion la primera parte de la matriz de pastilla contiene un agente farmaceuticamente activo (por ejemplo, la granulacion de cetirizina y poliol de la presente invencion) y la segunda parte de la matriz de pastilla contiene un agente farmaceuticamente activo diferente. En una realizacion, la primera parte es para liberacion inmediata y la segunda parte es para liberacion modificada. En una realizacion, la primera parte contiene una dosis de liberacion inmediata del primer y segundo agente farmaceuticamente activo, y la segunda parte contiene una parte del primer agente farmaceuticamente activo cubierto con los banos de la presente invencion y una matriz de pastilla de liberacion modificada que contiene el segundo agente farmaceuticamente activo.

En otra realizacion, la pastilla se prepara como una pastilla oralmente desintegrante. En tales realizaciones, el complejo de cetirizina-poliol de la presente invencion se mezcla con un transportador y se forma en tales pastillas. En una realizacion, la pastilla oralmente desintegrante cumple los criterios para pastillas oralmente desintegrantes como lo define la gufa del borrador de Administracion de Alimentos y Farmacos, como se publico en abril del 2007, incorporado aquf a modo de referencia. En una realizacion la pastilla oralmente desintegrante cumple una definicion doble para pastillas oralmente desintegrantes que cumple los siguientes criterios: 1) que la pastilla sea una que contenga sustancias medicinales y que se desintegre rapidamente, normalmente en cuestion de segundos, cuando se coloque sobre la lengua y 2) se considere una preparacion solida oral que se desintegra rapidamente en la cavidad oral, con un tiempo de desintegracion in vitro de aproximadamente 30 segundos o menos, cuando se basa en el metodo de prueba de desintegracion de Farmacopea de Estados Unidos par la sustancia o sustancias medicinales especfficas.

En realizaciones donde se preparan pastillas oralmente desintegrantes, la matriz de pastilla que contiene un transportador y el complejo cetirizina:poliol se configuran en un molde o blister pre-formado. En una realizacion, las pastillas oralmente desintegrantes se preparan mediante un proceso de liofilizacion. Los transportadores adecuados para una pastilla preparada por medio de un proceso de liofilizacion incluyen, aunque no se limitan a, lactosa tal como monohidrato de lactosa y dextrosa tal como monohidrato de dextrosa. Tambien pueden anadirse a la matriz gomas o agentes modificadores de viscosidad (tales como goma xantana, hipromelosa, goma de algarrobo, alginato sodico y carragenano). Otros materiales tales como aglutinantes, edulcorantes y acidulantes tambien pueden anadirse a la matriz. En una realizacion de preparacion de tal pastilla que utiliza liofilizacion, el granulo cetirizina:poliol se mezcla con los materiales transportadores de la matriz y un disolvente de liofilizacion, introducido en un molde o blister y se deshidrata por congelacion y se empaqueta o sella.

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Matriz de pastilla

Como se ha analizado anteriormente, en una realizacion, la pastilla se fabrica mezclando las partfculas con una matriz de pastilla. El transportador puede contener uno o mas excipientes adecuados para la formulacion de pastillas. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen, aunque no se limitan a, rellenos, adsorbentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, fluidificantes, excipientes modificadores de liberacion, edulcorantes, superdesintegrantes, agentes de sabor y aroma, antioxidantes, potenciadores de textura, y mezclas de los mismos.

Los rellenos adecuados incluyen, aunque no se limitan a, carbohidratos compresibles solubles en agua tales como azucares (por ejemplo, dextrosa, sacarosa, maltosa y lactosa), almidones (por ejemplo, almidon de mafz), alcoholes de azucar (por ejemplo, manitol, sorbitol, maltitol, eritritol y xilitol), hidrolisados de almidon (por ejemplo, dextrinas y maltodextrinas), y materiales deformantes plasticamente insolubles en agua (por ejemplo, celulosa microcristalina u otros derivados celulosicos) y mezclas de los mismos. En una realizacion el granulo pre- complejo que contiene el poliol, cetirizina y agente alcalinizante se mezcla con un relleno adecuado que no contenga cetirizina y despues se comprime en la matriz de pastilla. En una realizacion la matriz que contiene el relleno esta sustancialmente libre de agente alcalinizante. Como aquf se usa, sustancialmente libre se define como menos de aproximadamente 0,5 por ciento, por ejemplo, 0,1 por ciento por peso de la matriz. En una realizacion que utiliza una pastilla con multiples capas la segunda capa no contiene cetirizina y esta sustancialmente libre de un agente alcalinizante.

Los adsorbentes adecuados (por ejemplo, para adsorber la composicion de farmaco lfquido) incluyen, aunque no se limitan a, adsorbentes insolubles en agua tales como fosfato dicalcio, fosfato tricalcio, celulosa microcristalina silicificada (por ejemplo, como la distribuida bajo la marca PROSOLV (PenWest Pharmaceuticals, Patteson, NY)), silicato de magnesio y aluminio (por ejemplo, como el distribuido bajo la marca NEUSILIN™ (Fuji Chemical Industries (USA) Inc., Robbinsville, NJ), arcillas, sflices, bentonita, zeolitas, silicatos de magnesio, hidrotalcita, veegum y mezclas de los mismos.

Los aglutinantes adecuados incluyen, aunque no se limitan a, aglutinantes secos tales como polivinilpirrolidona e hidroximpropilmetilcelulosa; aglutinantes humedos tales como polfmeros solubles en agua, que incluyen hidrocoloides tales como acacia, alginatos, agar, goma guar, algarrobo, carragenano, carboximetilcelulosa, tara, goma arabiga, tragacanto, pectina, xantana, goma gellan, gelatina, maltodextrina, galactomanano, pusstulan, laminarina, escleroglucano, inulina, whlan, goma rhamsan, zooglan, methylan, quitina, ciclodextrina, quitosano, polivinilpirrolidona, celulosicos, sacarosa y almidones; y mezclas de los mismos.

Los desintegrantes adecuados incluyen, aunque no se limitan a, glicolato de almidon sodico, polivinilpirrolidona entrecruzada, carboximetilcelulosa entrecruzada, almidones, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.

Los lubricantes adecuados incluyen, aunque no se limitan a, acidos grasos de cadena larga y sus sales, tales como estearato de magnesio y acido estearico, talco, ceras de glicerido y mezclas de los mismos.

Los fluidificantes adecuados incluyen, aunque no se limitan a, dioxido de silicio coloidal.

Los excipientes modificadores de liberacion incluyen, aunque no se limitan a, materiales hidrofflicos erosionables hinchables, materiales comestibles insolubles, polfmeros dependientes de pH y mezclas de los mismos.

Los materiales hidrofflicos erosionables hinchables adecuados para su uso como excipientes modificadores de liberacion incluyen, aunque no se limitan a, derivados de celulosa hinchables en agua, glicoles de polialquileno, oxidos de polialquileno termoplasticos, polfmeros acrflicos, hidrocoloides, arcillas, almidones gelificantes, polfmeros entrecruzados hinchables y mezclas de los mismos. Los ejemplos de derivados de celulosa hinchables en agua adecuados incluyen, aunque no se limitan a, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa entrecruzada, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCI, hidroxiisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipentilcelulosa, hidroxiprepiletilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropiletilcelulosa y mezclas de los mismos.

Ejemplos de glicoles de polialquileno adecuados incluyen, aunque no se limitan a, glicol de polietileno. Ejemplos de oxidos de polialquileno termoplasticos adecuados incluyen, aunque no se limitan a, poli(etileno oxido). Ejemplos de polfmeros acrflicos adecuados incluyen, aunque no se limitan a, copolfmero de metacrilatodivinilbenceno de potasio, polimetilmetacrilato, homopolfmeros y copolfmeros de acido acrflico entrecruzados de alto peso molecular disponibles en el mercado en Noveon Chemicals bajo la marca CARBOPOL™ (por ejemplo, con una viscosidad superior a 50.000 centipoise cuando se prueba usando un viscosfmetro Brookfield RVT a 25 °C, usando el huso #7, cuando se dispersa en una solucion basica). Los ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen, aunque no se limitan a, alginatos, agar, goma guar, goma de algarrobo, carragenano kappa, carragenano iota, tara, goma arabiga, tragacanto, pectina, goma xantana, goma gellan, maltodextrina, galactomanano, pusstulan, laminarina, escleroglucano, goma arabiga, inulina, pectina, gelatina, whelan, goma

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rhamsan, zooglan, methylan, quitina, ciclodextrina, quitosano y mezclas de los mismos. Los ejemplos de arcillas adecuadas incluyen, aunque no se limitan a, esmectitas tales como butonita, caolm y laponita; trisilicato de

magnesio; silicato de magnesio y aluminio; y mezclas de los mismos. Los ejemplos de almidones gelificantes

incluyen, aunque no se limitan a, almidones hidrolizados acidos, almidones hinchables tales como glicolato de almidon de sodio y derivados de los mismos y mezclas de los mismos. Los ejemplos de polfmeros entrecruzados

hinchables adecuados incluyen, aunque no se limitan a, polivinilpirrolidona entrecruzada, agar entrecruzado y

carboximetilcelulosa sodica entrecruzada y mezclas de los mismos.

Los materiales comestibles insolubles adecuados para su uso como excipientes modificadores de liberacion incluyen, aunque no se limitan a, polfmeros insolubles en agua y materiales hidrofobicos de baja fusion, copolfmeros de los mismos y mezclas de los mismos. Los ejemplos de polimeros insolubles en agua adecuados incluyen, aunque no se limitan a, etilcelulosa, alcoholes de polivinilo, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolfmeros de acido acnlico, copolfmeros de los mismos y mezclas de los mismos. Los materiales hidrofobicos de baja fusion incluyen, aunque no se limitan a, grasas, esteres acidos grasos, fosfolfpidos, ceras y mezclas de los mismos. Los ejemplos de grasas adecuadas incluyen, aunque no se limitan a, aceites vegetales hidrogenados tales como mantequilla de coco, aceite de nuez de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodon hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de soja hidrogenado, acidos grasos libres y sus sales y mezclas de los mismos. Ejemplos de esteres acidos grasos adecuados incluyen, aunque no se limitan a, esteres de acidos grasos de sacarosa, mono-, di- y tri-gliceridos, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristarato de glicerilo, Glyco-Wax-932, gliceridos lauroil macrogol-32, gliceridos estearoil macrogol-32 y mezclas de los mismos. Los ejemplos de fosfolfpidos adecuados incluyen fosfotidilcolina, fosfotidilserina, fosfotidilenositol, acido fosfotfdico y mezclas de los mismos. Los ejemplos de ceras adecuadas incluyen, aunque no se limitan a, cera de carnauba, cera de espermaceti, cera de abeja, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina y cera de parafina; mezclas que contienen grasa tales como chocolate y mezclas de los mismos.

Los polfmeros dependientes de pH adecuados para su uso como excipientes modificadores de liberacion adecuados incluyen, aunque no se limitan a, derivados de celulosa enterica tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa; resinas naturales tales como goma laca y zema; derivados de acetato enterico tales como ftalato de polivinilacetato, acetato ftalato de celulosa, acetato acetaldehfdo de dimetilcelulosa; y derivados de acrilato enterico tales como polfmeros basados den polimetacrilato tale como acido poli(metacnlico, metil metacrilato) 1:2 (que esta disponible en el mercado bajo el nombre comercial EUDRAGIT S™), y acido poli(metacnlico, metil metacrilato) 1:1 (que esta disponible en el mercado bajo el nombre comercial EUDRAGRIT L™), y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de edulcorantes adecuados incluyen, aunque no se limitan a, azucares sinteticos o naturales y edulcorantes de alta intensidad tales como sucralosa, sacarina, sacarina sodica, aspartamo, acesulfamo K o acesulfamo, acesulfamo potasico, taumatina, glicirricina, dihidrochalcona, alitame, miraculina, monelina y esteviosido y mezclas de los mismos. En una realizacion un edulcorante de alta intensidad se anade a la granulacion pre- complejo que contiene cetirizina, un poliol y el agente alcalinizante. En una realizacion un edulcorante de alta intensidad se anade a la matriz de pastilla.

Los ejemplos de superdesintegrantes incluyen, aunque no se limitan a, croscarmelosa sodica, glicolato de almidon sodico y povidona entrecruzada (crospovidona). En una realizacion la pastilla contiene hasta 5 por ciento por peso de tal superdesintegrante.

Los ejemplos de agentes de sabor y aroma adecuados incluyen, aunque no se limitan a, aceites esenciales que incluyen destilaciones, extracciones de disolvente o expresiones fnas de flores cortadas, hojas, piel o pulpa de fruta entera que contiene mezclas de alcoholes, esteres, aldehfdos y lactonas; esencias que incluyen soluciones diluidas de aceites esenciales, o mezclas de sustancias qmmicas sinteticas mezcladas para igualar el sabor natural de la fruta (por ejemplo, fresa, frambuesa y grosella negra); sabores artificiales y naturales de infusiones y licores (por ejemplo, conac, whisky, ron, ginebra, jerez, oporto y vino); tabaco, cafe, te, cacao y menta; zumos de frutas que incluyen zumo expulsado de frutas lavadas y fregadas tales como limon, naranja y lima; menta; jengibre; canela; cacao; vainilla; regaliz; mentol; eucalipto; frutos secos de ams (por ejemplo, cacahuetes, cocos, avellanas, castanas, nueces y nueces de cola); almendras; pasas; y polvo, harina o partes de material vegetal que incluyen partes de planta del tabaco (por ejemplo, Genus Nicotiana en cantidades que no contribuyen de manera significativa a un nivel de nicotina terapeutica) y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de antioxidantes incluyen, aunque no se limitan a, tocoferoles, acido ascorbico, pirosulfito sodico, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado, acido edetico, y sales de edetato, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de conservantes incluyen, aunque no se limitan a, acido cftrico, acido tartarico, acido lactico, acido malico, acido acetico, acido benzoico y acido sorbico, y mezclas de los mismos.

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Los ejemplos de potenciadores de textura incluyen, aunque no se limitan a, pectina, oxido de polietileno y carragenano, y mezclas de los mismos. En una realizacion los potenciadores de textura se usan en niveles de desde aproximadamente 0,1 por ciento a aproximadamente 10 por ciento por peso.

En una realizacion, la matriz de pastilla esta sustancialmente libre de agente alcalinizante.

Banos para pastillas

En una realizacion, el metodo de la presente invencion incluye ademas cubrir la pastilla (por ejemplo, con un bano exterior). En una realizacion, el metodo incluye ademas cubrir la pastilla con un sub-bano antes de aplicar el bano exterior a la pastilla.

Sub-bano

En una realizacion, la pastilla contiene una o mas capas sub-bano. En una realizacion, la capa sub-bano cubre sustancialmente la superficie de la pastilla. El uso de sub-banos es bien conocido en la tecnica y se desvela en, por ejemplo, patente de Estados Unidos N° 3.185.626, que aquf se incorpora como referencia. Los ejemplos de sub-banos adecuados se desvelan en las patentes de Estados Unidos N° 4.683.256, N° 4.543.370, N° 4.643.894, N° 4.828.841, N° 4.725.441, N° 4.802.924, N° 5.630.871 y N° 6.274.162, que aquf se incorporan como referencia. Los sub-banos adecuados pueden incluir uno o mas de los siguientes ingredientes: eteres de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y hidroxietilcelulosa; policarbohidratos tales como goma xantana, almidon y maltodextrina; plastificantes que incluyen, por ejemplo, glicerina, glicol de polietileno, glicol de propileno, sebecato de dibutilo, citrato de trietilo, aceites vegetales tale como aceite de ricino, surfactantes tales como polisorbato-80, lauril sulfato de sodio y sulfosuccinato de diocti-sodio; policarbonatos; pigmentos; y opacificantes.

En una realizacion, el sub-bano incluye, en base al peso total del sub-bano, desde aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 8 por ciento (tal como desde aproximadamente 4 por ciento a aproximadamente 6 por ciento de eter celulosa soluble en agua y desde aproximadamente 0,1 por ciento a aproximadamente 1 por ciento de aceite de ricino), como se devela en detalle en la patente de Estados Unidos N° 5.658.589, que aquf se incorpora como referencia. En otra realizacion, el sub-bano incluye, en base al peso total del sub-bano, desde aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 50 por ciento (tal como desde aproximadamente 25 por ciento a aproximadamente 40 por ciento) de HMPC; desde aproximadamente 45 por ciento a aproximadamente 75 por ciento (tal como desde aproximadamente 50 por ciento a aproximadamente 70 por ciento) de maltodextrina; y desde aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 10 por ciento (tal como desde aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento) de PEG 400.

El sub-bano esta tfpicamente presente en una cantidad, en base al peso en seco de la pastilla, de desde aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 5 por ciento. La capa de bano seca esta tfpicamente presente en una cantidad, en base al peso seco de la pastilla y el sub-bano opcional, de desde aproximadamente 1,5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento. En una realizacion la pastilla esta sustancialmente libre de sub-bano.

Bano exterior

Lo que significa bano exterior es el bano sobre la superficie exterior de la pastilla cubierta. En una realizacion, el bano exterior cubre sustancialmente (por ejemplo, cubre al menos 90 por ciento) la superficie de la pastilla.

El grosor medio de la capa banada seca es tfpicamente de desde aproximadamente 40 a aproximadamente 400 micrones. Sin embargo, un experto en la tecnica apreciara facilmente sin excesiva experimentacion que el grosor del bano puede variar con el fin de proporcionar una pastilla mas suave y facil de tragar o para conseguir un perfil deseado de disolucion. Ademas, el grosor de los banos de pelfcula puede variar en diferentes lugares en el sustrato dependiendo de su forma. Por ejemplo, el grosor del bano en un borde o esquina de un sustrato puede ser tanto como 50 por ciento a 70 por ciento menos que el grosor del bano en el centro de la cara principial del sustrato. Esta diferencia puede minimizarse, por ejemplo, usar un sub-bano mas grueso, o usar unas composiciones de bano que, como resultado, dan mayores incrementos de peso en el sustrato.

En realizaciones donde se desea un bano mas grueso, una cantidad efectiva de un potenciador de peso (por ejemplo, simeticona, polisorbato 80 y mezclas de los mismos) puede anadirse a una pelfcula que forma una composicion que contiene un formador de pelfcula y un grosor opcional tal como un hidrocoloide. El potenciador de peso se usa en una cantidad suficiente para aumentar el peso del lfquido del bano, por ejemplo, al menos aproximadamente 10 por ciento, al menos aproximadamente 20 por ciento, o al menos aproximadamente 30 por ciento en el sustrato cuando se seca. El incremento de aumento de peso porcentual se determina en base a la diferencia entre el peso total del sustrato cubierto con la composicion del bano que incluye el potenciador de aumento de peso, y el peso total de un sustrato cubierto equivalente, que se ha cubierto bajo condiciones similares de procesamiento con una composicion de bano que no incluye una cantidad efectiva de potenciador de aumento de peso.

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En una realizacion, el metodo incluye ademas la creacion de una o mas aberturas en el sub-bano en la parte de la pastilla que no esta cubierto con el bano exterior, para exponer la pastilla sobre la superficie de la pastilla cubierta, como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos N° 2005/0152970.

En una realizacion, el metodo incluye ademas la creacion de una o mas aberturas en el bano exterior para exponer la pastilla, no a traves del sub-bano, como se desvela en la solicitud de patente de Estados Unidos N° 2005/0152970. Ya que la gelatina no es compatible con la perforacion con laser, en pastillas con este bano de gelatina es necesario exponer el sub-bano antes de taladrar las aberturas con laser.

En una realizacion el bano exterior cubre solamente una parte de la pastilla tal como solamente la mitad de la pastilla cubierta. La otra mitad de la pastilla puede contener un tipo separado de bano exterior tal como gelatina, o exponer solamente el sub-bano o pastilla.

En ciertas realizaciones donde se desea la liberacion modificada del agente farmaceuticamente aceptable, el agente farmaceuticamente aceptable o la pastilla pueden cubrirse opcionalmente con un bano modificador de liberacion conocido. Esto proporciona ventajosamente una herramienta adicional (por ejemplo, ademas del bano de liberacion modificada en las partfculas) para modificar el perfil de liberacion del agente farmaceuticamente activo de la pastilla. En una realizacion, el bano contiene un polfmero dependiente de pH formador de pelfcula, tal como polfmeros entericos. En una realizacion, el bano exterior es un bano de liberacion modificada y las partfculas activas en la pastilla tienen una liberacion modificada diferente, de manera que pueden demostrarse velocidades variables de liberacion; incluyendo una liberacion pulsatil demostrada por el bano de pastilla y una liberacion de primer orden demostrada por el agente cubierto farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion, el bano exterior de liberacion modificada esta colocado en la pastilla para liberar la segunda partfcula de agente farmaceuticamente activo no cubierto de la pastilla de una manera de liberacion modificada, y la primera partfcula de agente farmaceuticamente cubierto de una manera de liberacion modificada separada.

Como aqrn se usa, “sustancialmente cubierto” significara que menos de aproximadamente 20 por ciento, por ejemplo, menos de aproximadamente 15 por ciento, o menos de aproximadamente 1,0 por ciento del area de superficie esta expuesto, esto es, no cubierto, con un bano deseado.

En una realizacion, el bano de la pastilla contiene un polfmero soluble en agua que forma una pelfcula termoplastica, tal como un compuesto de hidroxipropilmetilcelulosa. Un ejemplo de tal compuesto es “HPMC 291”, que es un eter de celulosa que tiene un grado de sustitucion de aproximadamente 1,9 y una sustitucion molar de hidroxipropilo de 0,23, y que contiene, en base al peso total del compuesto, desde aproximadamente 29 por ciento a aproximadamente 30 por ciento de grupos de metoxilo y desde aproximadamente 7 por ciento a aproximadamente 12 por ciento de grupos de hidroxipropilo. HPMC 2910 esta disponible en el mercado en Dow Chemical Company bajo el nombre comercial METHOCEL E™. METHOCEL E5™, que es un grado de HPMC-2910 adecuados para su uso en la presente invencion, tiene una viscosidad de aproximadamente 4 a 6 cps (de 4 a 6 milipascal-segundos) en 20C en una solucion acuosa de 2 porciento como lo determina el viscosfmetro Ubbelohde. Similarmente, METHOCEL E6™, que es otro grado de HPMC-2910 adecuado para su uso en la presente invencion, tiene una viscosidad de aproximadamente 15000 cps (15 milipascal-segundos) en 20C en una solucion acuosa de 2 porciento como lo determina el viscosfmetro Ubbelohde. Como aqrn se usa, “grado de sustitucion” significa el numero medio de grupos sustituyentes unidos a un anillo de anhidroglucosa, y ’’sustitucion molar de hidroxipropilo” significa el numero de moles de hidroxipropilo por mol de anhidroglucosa.

En una realizacion, el bano contiene un copolfmero de alcohol de polivinilo y de glicol de polietileno. Un copolfmero de alcohol de polivinilo y de glicol de polietileno adecuado para su uso como un bano de pastilla esta disponible en el mercado en BASF Corporation bajo el nombre comercial KOLLICOAT IR™.

En una realizacion, el bano contiene un almidon modificado. Como aqrn se usa, “almidones modificados” para su uso en el bano de pastilla incluyen almidones que se han modificado mediante enlace cruzado, qufmicamente modificados para una mejor estabilidad o actuacion optimizada, o ffsicamente modificados para propiedades mejoradas de solubilidad o actuacion optimizada. Los ejemplos de almidones qufmicamente modificados son bien conocidos en la tecnica y tfpicamente incluyen aquellos almidones que se han tratado qufmicamente para causar sustitucion de algunos de sus grupos de hidroxilo por grupos de ester o eter. El enlace cruzado, como aquf se usa, puede ocurrir en almidones modificados cuando dos grupos de hidroxilo en moleculas vecinas de almidon se unen qmmicamente. Como aqrn se usa, “almidones pre-gelatinizados” o “almidones instantaneos” se refiere a almidones modificados que se han pre-humedecido y despues secado para mejorar su solubilidad en agua frfa.

Los almidones modificados adecuados para su uso en el bano de pastillas estan disponible en el mercado por parte de varios proveedores, tales como, por ejemplo, A. E. Staley Manufacturing Company, y National Starch & Chemical Company. Un almidon modificado adecuado para formar pelfcula incluye el almidon derivado de mafz ceroso pre-gelatinizado que estan disponible en el mercado en National Starch & Chemical Company bajo los nombres comerciales PURITY GUM™ y FILMSET™, y mezclas de los mismos. Tales almidones de mafz cerosos tfpicamente contienen, en base al peso total del almidon, desde aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente

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18 por ciento de amilosa y desde aproximadamente 100 por ciento a aproximadamente 88 por ciento de amilopectina.

Otros almidones modificados adecuados para formar pelfcula para su uso en el bano de pastilla incluyen los almidones hidroxipropilados, donde algunos de los grupos de hidroxilo del almidon se han eterificado con grupos de hidroxipropilo, normalmente mediante el tratamiento con oxido de propileno. Un ejemplo de un almidon de hidroxipropilo adecuado que posee propiedades para formar pelfcula esta disponbiel en Grain Processing Company bajo el nombre comercial PURE-COTE B790™.

En una realizacion, el bano de pastilla contiene una dextrina de tapioca. Las dextrinas de tapioca adecuadas para su uso como formadoras de pelfcula como banos de pastilla incluyen, aunque no se limitan a, aquellos disponibles en National Starch & Chemical Company bajo los nombres comerciales CRYSTAL GUM™ o K- 4484™, y derivados de los mismos tales como almidon alimenticio modificado derivado de tapioca, que esta disponible en National Starch & Chemical bajo el nombre comercial PURITY GUM 40™, y copolfmeros y mezclas de los mismos.

En una realizacion, el bano de pastilla contiene un espesante. Los ejemplos de tales espesantes incluyen, aunque no se limitan a, hidrocoloides (tambien referidos aquf como polfmeros gelificantes), arcillas, almidones gelificantes y carbohidratos cristalizables y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de hidrocoloides adecuados (tambien referidos aquf como polfmeros gelificantes) para su uso como un bano de pastilla incluyen alginatos, agar, goma guar, algarrobo, carragenano, tara, goma arabiga, tragacanto, pectina, xantana, goma gellan, maltodextrina, galactomanano, pusstulan, laminarina, escleroglucano, goma arabiga, inulina, pectina, whelan, goma rhamsan, zooglan, methylan, quitina, ciclodextrina, quitosano. Los ejemplos de arcillas adecuadas incluyen esmectitas tales como butonita, caolfn y laponita; trisilicato de magnesio; silicato de magnesio y aluminio y mezclas de los mismos. Los ejemplos de almidones gelificantes adecuados incluyen almidones hidrolizados acidos y mezclas de los mismos. Los hidrocoloides espesantes adecuados adicionales incluyen soluciones de polfmero con humedad baja tale como mezcla de gelatina y otros hidrocoloides en contenidos de agua de hasta aproximadamente 30 por ciento, tal como por ejemplo aquellas usadas para hacer formas de confeccion de “gominolas”. Los espesantes adecuados adicionales incluyen, aunque no se limitan a, carbohidratos cristalizables.

En una realizacion de la invencion, el bano de pastilla contiene gelatina. La gelatina es un polfmero natural termogelificante. Es una mezcla insfpida e incolora de protefnas derivadas de la clase albuminosa, que es normalmente soluble en agua templada. Comunmente se usan dos tipos de gelatina: tipo A y tipo B. La gelatina de tipo A es un derivado de materias primas tratada con acido. La gelatina de tipo B es un derivado de materias primas tratadas con alcali. El contenido de humedad de gelatina, asf como su fuerza de gel (Bloom), la composicion y las condiciones de procesamiento de la gelatina original, determinan su temperatura de transicion entre lfquido y solido. Bloom es una medida estandar de la fuerza de un gel de gelatina, y esta ligeramente relacionado con el peso molecular. Bloom se define como el peso en gramos requerido para mover un embolo de plastico de media pulgada de diametro 4 mm en un gel de gelatina de 6,67 por ciento que se ha mantenido a 10C durante 17 horas. En una realizacion preferente, el material fluido es una solucion acuosa que incluye 20 por ciento de gelatina de piel de cerdo 275 Bloom, 20 por ciento de gelatina de hueso 250 Bloom y aproximadamente 60 por ciento de agua.

Uso de pastilla

En una realizacion, la presente invencion presenta un metodo para tratar una enfermedad, incluyendo el metodo la administracion de la pastilla anteriormente descrita donde la pastilla incluye una cantidad de cetirizina efectiva para tratar la enfermedad. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen, aunque no se limitan a,

En esta realizacion, la “dosis de unidad” esta tipicamente acompanada por direcciones de dosificacion, que instruyen al paciente a tomar una cantidad el agente farmaceuticamente activo que puede ser un multiplo de la dosis de unidad dependiendo de, por ejemplo, la edad o peso del paciente. Tfpicamente, el volumen de la dosis de unidad contendra una cantidad de agente farmaceuticamente activo que es terapeuticamente efectivo para el paciente mas pequeno. Por ejemplo, los volumenes de dosis de unidad adecuada pueden incluir una pastilla.

Ejemplos

Las realizaciones especfficas de la presente invencion se ilustran por medio de los siguientes ejemplos. Esta invencion no esta restringida a las limitaciones especfficas expuestas en estos ejemplos.

Ejemplo 1: Granulacion en lecho fluido que contiene cetirizina

Parte A: Preparacion de solucion en granulacion que contiene cetirizina

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Se prepara una solucion en granulacion de 10% polivinilpirrolidona (PVP) anadiendo 5400 g de agua purificada a 25 °C a un matraz adecuado. Una mezcladora giratoria de laboratorio se anade al gua y 600 g de PVP se anaden mientras se mezcla a 100 RPM. La velocidad de mezcla despues disminuye a 50 RPM y de deja mezclando durante aproximadamente 30 minutos.

Parte B: Preparacion de granulacion de cetirizina

Como se indica en la Tabla 1, dihidrocloruro de cetirizina, beta-ciclodextrina, succinato sodico y almidon de mafz se cargan en un granulador de lecho fluido. Despues se pulverizan aproximadamente 3000 g de agua purificada en el lecho a aproximadamente 75-125 g/minuto y una temperatura de aire de entrada de aproximadamente 55 °C, usando una presion de aire de atomizacion de 2 bares. Aproximadamente 5680 g de la solucion preparada en la Etapa A se pulveriza despues en la granulacion a aproximadamente e75 a 125 g/minuto, usando una temperatura de aire de entrada de aproximadamente 55 °DC, usando una presion de aire de atomizacion de 2 bares. Despues de la pulverizacion, la granulacion se seca a una temperatura final de producto de aproximadamente 30 °C, o una perdida en analisis de secado (PAS) de aproximadamente 7,5%.

Tabla 1: Formulacion de granulacion de cetirizina

Material

g/lote

Dihidrocloruro de cetirizina

1000

Beta-ciclodextrina (12,5% humedad)

8428

Succinato sodico (anhidro)

175,5

Almidon de mafz

4214

PVP

568

TOTAL

14385,5

Ejemplo 2: Preparacion de solucion de secado en pulverizacion que contiene cetirizina Parte A: Preparacion de lodo de secado en pulverizacion

Se prepara un lodo de los materiales presentados en la Tabla 2 cargando un matraz adecuado de acero inoxidable con 3000 g de agua. Mientras se mezcla usando una mezcladora de laboratorio a 50 RPM, el dihidrocloruro de cetirizina y succinato sodico se disuelven en el agua. Despues se anade beta-ciclodextrina a la mezcla y se dispersa mientras se mezcla para formar el lodo.

Tabla 2: Formacion de lodo de secado en pulverizacion para secado con pulverizacion

Material

g/lote

Dihidrocloruro de cetirizina

1000

Succinato sodico (anhidro)

175,4

Agua

3000

Beta-ciclodextrina

4214

Parte B: Proceso de secado con pulverizacion

El lodo de la parte A se bombea y se seca con pulverizacion en un secador pulverizador de laboratorio disponible en el mercado en Niro Systems (modelo PSD-1) a una velocidad de pulverizacion de aproximadamente 100 g/minuto y una presion de atomizacion de aproximadamente 1,0 bar, y una temperatura de gas de salida de 90 °C. Despues se recogen las partfculas resultantes.

Ejemplo 3: Proceso de granulacion de alto corte usando cetirizina

Se usa un granulador de alto corte A 65 L TK Fielder equipado con una cuchilla para granulacion de alto corte. El dihidrocloruro de cetirizina, beta-ciclodextrina, PVP y succinato sodico se cargan en el granulador y se mezclan durante aproximadamente 1 minuto mientras esta la cuchilla activa. 1000 g de agua purificada se anaden lentamente durante 2 minutos mientas se mezcla y con la cuchilla activa. Despues se anade almidon de mafz y se deja mezclar durante 1 minutos. La granulacion despues se seca en una unidad de secado Glatt GCPG de 15 kg hasta una PAS de aproximadamente 7%.

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Material

g/lote

Cetirizina HCl

1000

Beta-ciclodextrina (12,5% humedad)

8428

Succinato sodico (anhidro)

175,5

Almidon de mafz

4214

PVP

568

TOTAL

14385,5

Ejemplo 4: Pastilla masticables comprimidas de una capa que contienen cetirizina Parte A: Formulacion y mezcla de pastilla masticable

Las partfculas granuladas o secada con pulverizacion de los Ejemplos 1, 2 y 3 se utilizan por separado para producir tres mezclas diferentes para pastilla masticable usando la formulacion descrita en la Tabla 4. La crospovidona, sucralosa, acido succfnico, sabores, tintes y lacas se tamizan manualmente a traves de un tamiz de malla 14. Aproximadamente la mitad del manitol y la mezcla entera del sabor se anaden a un mezclador en “V”. El resto de manitol se anade al mezclador en “V” y se mezcla de manera rotatoria durante aproximadamente 7 minutos. El estearato de magnesio y el acido estearico se tamizan manualmente a traves de un tamiz con malla 60 y se anaden al mezclador en “V”. La mezcla se mezcla de manera rotatoria en el mezclador en “V” durante 2 minutos. Las tres mezclas se descargan individualmente en 3 bolsas de plastico diferentes.

Tabla 4: Formulacion de pastilla masticable

Material

Cantidad (g)

Partfculas de Ejemplos 1, 2 o 3

14386

Manitol

29617

Crospovidona

500

Sucralosa

175

Sabor a uva

180

Acido succfnico

90

Sabor dulce

45

Color a carmfn

54

Color azul

54

Acido estearico

450

Estearato de magnesio

225

TOTAL

45000

Parte B: Procedimiento de compresion

Las mezclas secas resultantes de la Parte A de este Ejemplo se comprimen en pastillas en una modulo giratorio de compresion de pastillas como el descrito en col. 12, lfneas 14-20 de la patente de Estados Unidos N° 6.767.200 usando una herramienta para pastillas extra profunda y concava. El modulo de compresion es un aparato giratorio con doble fila, que comprende una zona de llenado, una zona de insercion, una zona de compresion, una zona de expulsion y una zona de purga como se muestra en la Figura 6 de la patente de Estados Unidos N° 6.767.200. Los troqueles del modulo de compresion se llenan usando la ayuda de vacfo, con filtros de tamices con malla situados en los puertos de la pared de troquel de cada troquel. Las pastillas resultantes tienen un peso medio de 450 mg, un grosor de 0,306 pulgadas y una dureza de 3,2 kp.

Se entiende que mientras la invencion se ha descrito junto con la descripcion detallada de la misma, la descripcion anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invencion, que esta definida por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones estan incluidos en las reivindicaciones.

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Las pastillas comprimidas que utilizan las muestras del complejo preparado de cetirizina-poliol de los Ejemplos 1, 2 y 3 se analizaron para estabilidad de cetirizina en condiciones aceleradas. Los datos para la degradacion de cetirizina se muestran en la Tabla 6 y Tabla 8.

Ejemplo 5: Granulaciones de alto corte en mezcladora Hobart usando beta-ciclodextrina

Los materiales secos descritos en la Tabla 5 mas abajo (excepto cetirizina, citrato sodico, succinato sodico y almidon de mafz) primero se combinaron en un mezclador Hobart a una velocidad baja. En las muestras B, el citrato sodico, y en la muestra C, el succinato sodico, tambien se anadieron a los ingredientes secos. Despues se mezclo dihidrocloruro de cetirizina en una solucion acuosa en 9,09% solidos peso/peso usando agua purificada. En las muestras D y E, el succinato sodico se anadio a esta solucion.

La solucion despues se pulverizo en los materiales secos mientras se mezclo durante aproximadamente 15 minutos. El almidon de mafz despues se anadio durante 2 minutos mientras se continuaba mezclando. La granulacion se seco en bandeja a 50 °C durante aproximadamente 2 horas. La granulacion despues se anadio de vuelta a la mezcladora y se anadio croscarmelosa de sodio y se mezclo durante aproximadamente 2 minutos. Despues se anadieron estearato de magnesio y acido estearico y se mezclaron durante 1 minuto adicional.

Tabla 5: Formulacion de granulaciones de alto corte

Material (peso)

Muestra A Muestra B Muestra C Muestra D Muestra E

Cetirizina HCl

5,00 g 5,00 g 5,00 g 5,00 g 5,00 g

Beta-ciclodextrina

42,14 g 42,14 g 42,14 g 42,14 g 42,14 g

Succinato sodico

0,00 g 0,00 g 4,39 g 4,39 g 0,73 g

Citrato sodico

0,00 g 12,75 g 0,00 g 0,00 g 0,00 g

Polivinilpirrolidona (Kollidon 30-LP™)

5,00 g 5,00 g 5,00 g 5,00 g 5,00 g

Avicel pH102 (Celulosa microcristalina)

119,10 g 107,90 g 116,40 g 116,40 g 118,60 g

Almidon de mafz

20,00 g 20,00 g 20,00 g 20,00 g 20,00 g

Croscarmelosa sodica

5,00 g 5,00 g 5,00 g 5,00 g 5,00 g

Estearato de magnesio

1,30 g 1,30 g 1,30 g 1,30 g 1,30 g

Acido estearico

2,50 g 2,50 g 2,50 g 2,50 g 2,50 g

Estas muestras se colocaron despues en una botella de polietileno cerrada de alta densidad y se analizaron para degradacion en forma del eter de beta-ciclodextrina y el degradante oxidativo en 1 mes, 40 °C y 75% de humedad relativa. Los resultados, como se muestran en la Tabla 6, muestran entre 0,25 y 5 equivalentes molares en relacion con cetirizina, el nivel de eter es entre 0,36% y “No detectado” cuando no se anade sal, el nivel de ester esta presente en 0,60%.

Tabla 6: Degradacion

Muestra A Muestra B Muestra C Muestra D Muestra E

Tipo de muestra

Sin sal anadida Sal como solido Sal como solido Sal en solucion Sal en solucion

% Sal equiv. molar

0,00 5,00 1,50 1,50 0,25

% Ester beta- ciclodextrina

0,60 ND ND ND 0,36

% Degradante oxidativo

0,02 0,04 0,05 0,04 0,02

ND-No Detectado

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Los materiales secos descritos en la Tabla 7 mas abajo (excepto cetirizina, citrato sodico, succinato sodico y almidon de mafz) primero se combinaron en una mezcladora Hobart a una velocidad baja. En las muestras B, el citrato sodico, y en la muestra C, el succinato sodico, tambien se anadieron a los ingredientes secos. Despues se mezclo dihidrocloruro de cetirizina en una solucion acuosa en 9,09% solidos peso/peso usando agua purificada. En las muestras D y E, el succinato sodico se anadio a esta solucion.

La solucion despues se pulverizo en los materiales secos mientras se mezclo durante aproximadamente 15 minutos. El almidon de mafz despues se anadio durante 2 minutos mientras se continuaba mezclando. La granulacion se seco en bandeja a 50 °C durante aproximadamente 2 horas. La granulacion despues se anadio de vuelta a la mezcladora y se anadio croscarmelosa de sodio y se mezclo durante aproximadamente 2 minutos. Despues se anadieron estearato de magnesio y acido estearico y se mezclaron durante 1 minuto adicional.

Tabla 7: Formulacion de granulaciones de alto corte

Material (peso)

Muestra A Muestra B Muestra C Muestra D Muestra E

Dihidrocloruro de cetirizina

5,00 g 5,00 g 5,00 g 5,00 g 5,00 g

Monohidrato de lactosa

41,05 g 41,05 g 41,05 g 41,05 g 41,05 g

Succinato sodico

0,00 g 0,00 g 4,39 g 4,39 g 0,73 g

Citrato sodico

0,00 g 12,75 g 0,00 g 0,00 g 0,00 g

Polivinilpirrolidona (Kollidon 30-LP)

5,00 g 5,00 g 5,00 g 5,00 g 5,00 g

Avicel pH102 (Celulosa microcristalina)

120,10 g 108,90 g 117,50 g 117,50 g 119,70 g

Almidon de mafz

20,00 g 20,00 g 20,00 g 20,00 g 20,00 g

Croscarmelosa sodica

5,00 g 5,00 g 5,00 g 5,00 g 5,00 g

Estearato de magnesio

1,30 g 1,30 g 1,30 g 1,30 g 1,30 g

Acido estearico

2,50 g 2,50 g 2,50 g 2,50 g 2,50 g

Estas muestras se colocaron despues en una botella de polietileno cerrada de alta densidad y se analizaron para ester de lactosa y el degradante oxidativo en 1 mes, 40 °C y 75% de humedad relativa. Los resultados muestran entre 0,25 y 5 equivalentes molares de sal de cetirizina, el nivel de eter es entre 0,32% y 0,06%. Cuando no se anade sal, el nivel de ester esta presente en 0,63%. Cuando se anade el citrato sodico en 5 equivalentes molares, el degradante oxidativo esta presente en 0,24 por ciento. Cuando el succinato sodico esta presente en 0,25 y 1,5 equivalentes molares, el degradante oxidativo esta presente entre 0,04 y 0,09 por ciento.

Tabla 8: Degradacion

Muestra A Muestra B Muestra C Muestra D Muestra E

Tipo de muestra

Sin sal anadida Sal como solido Sal como solido Sal en solucion Sal en solucion

% Sal equiv. molar

0,00 5,00 1,50 1,50 0,25

% Ester beta- ciclodextrina

0,63 0,06 0,10 0,08 0,32

% Degradante oxidativo

0,02 0,24 0,09 0,09 0,04

Claims (14)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   REIVINDICACIONES

   1. Un metodo para producir una pastilla que comprende cetirizina, comprendiendo dicho metodo las etapas de:

   (i) mezclar cetirizina, un poliol y un disolvente para dicha cetirizina para formar un complejo cetirizina:poliol, donde dicho disolvente comprende agua y un agente alcalinizante y dicha mezcla tiene un pH de 2,5 a 4;

   (ii) aislar las partfculas de dicho complejo cetirizina:poliol de dicha mezcla; y

   (iii) formar dichas partfcula en una pastilla; donde dicho poliol es una ciclodextrina.
2. 2. Un metodo de la reivindicacion 1, donde dicho poliol es beta-ciclodextrina.
3. 3. Un metodo de la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, donde dicho agente alcalinizante se selecciona del grupo consistente en bicarbonato sodico y citrato sodico.
4. 4. Un metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicha cetirizina es dihidrocloruro de cetirizina.
5. 5. Un metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicha cetirizina es dihidrocloruro de levocetirizina.
6. 6. Un metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho poliol y cetirizina se mezclan juntos antes de mezclarse con dicho disolvente.
7. 7. Un metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho poliol, cetirizina y agente alcalinizante se mezclan juntos antes de mezclarse con dicho disolvente.
8. 8. Un metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde dicho poliol, cetirizina y disolvente se mezclan por medio de un proceso de lecho fluidizado, un proceso de granulacion de alto corte o un proceso de secado con pulverizacion.
9. 9. Un metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde dicho metodo comprende ademas la etapa de mezclar dichas partfculas con una matriz de pastilla antes de formar dicha pastilla.
10. 10. Un metodo de la reivindicacion 9, donde dicha matriz de pastilla comprende un poliol.
11. 11. Un metodo de la reivindicacion 10, donde dicho poliol comprendido dentro de dicha matriz de pastilla se selecciona del grupo consistente en manitol, sacarosa, sorbitol, xilitol, eritritol y dextrosa.
12. 12. Un metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde dicha pastilla es una matriz de pastilla oralmente desintegrante.
13. 13. Un metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, donde dicha pastilla esta formada comprimiendo dichas partfculas.
14. 14. Un metodo de la reivindicacion 12, donde dicha pastilla esta formada liofilizando dichas partfculas.