CN106177973B - 一种盐酸西替利嗪固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸西替利嗪固体制剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该固体制剂包括西替利嗪和PH调节剂，所述PH调节剂及其相应的用量可以使得将制备得到的固体制剂溶于10倍重量的水后其PH值范围为5.0‑7.2，符合该条件的固体制剂稳定性好。制备该固体制剂的工艺操作简便，成本低廉，适合工业化生产。

Description

一种盐酸西替利嗪固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明具体涉及一种能稳定和改善口感的含有西替利嗪的固体制剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

西替利嗪或左西替利嗪是一种选择性H1受体拮抗剂，其口服进入体内，可快速地与靶细胞膜上的组胺H1受体结合，阻断组胺激活靶细胞。该药不易通透血脑屏障，对中枢性H1受体的亲和性很低，基本无困倦作用，亦无明显的抗胆碱和抗5-羟色胺作用，因而副作用少。西替利嗪属第二代H1抗组胺药物，为长效的、具高选择性的口服强效抗变态反应物，该药以其疗效显著和副作用少的优点已成为第二代抗组胺药中的主要药物。

在临床应用上，西替利嗪的剂型主要是传统的片剂,市售还有糖浆剂或滴剂。由于西替利嗪具有明显的苦味，传统片剂掩味效果较差；而糖浆剂或滴剂因其为液体制剂，携带不方便并且开瓶口容易染菌，带来额外风险，因此对于患者，尤其是婴幼儿患者服用的顺应性较差。为改善口感，在组合物中还需要进一步添加甘露醇、蔗糖等多元醇等作为稀释剂或调味剂，但是西替利嗪在含多元醇体系的制剂处方稳定性较差，易与多元醇发生酯化反应产生不希望的反应产物，此外，西替利嗪本身的氧化反应同样可导致有关物质超标，导致产品质量的降低。因此，制备一种口感良好、在多元醇体系中稳定的、服用方便的西替利嗪固体制剂非常有必要。

发明内容

本发明人经过深入研究，制备得到了一种稳定性良好的盐酸西替利嗪固体制剂，该固体制剂包括盐酸西替利嗪和PH调节剂，所述PH调节剂及其相应的用量使得将制备得到的固体制剂溶于10倍重量的水后其PH值范围为5.5-7.0。本发明人意外地发现，按照这种条件筛选得到的西替利嗪固体制剂都有很好的稳定性，在加速稳定性实验中产生的有关物质含量都非常低。

在上述意外发现的基础上，本申请人经过进一步研究后又发现了令人惊喜的意外，若在上述组分中再加入桔子香精，则制备得到的固体制剂在加速稳定性实验中，其有关物质的含量可在上述意外发现的基础上进一步降低，即稳定性更好。同时，由于桔子香精的加入，制剂的口感更佳，尤其适用于儿童患者，极大提高了服药顺应性。

发明概述

本发明第一方面提供了一种盐酸西替利嗪固体制剂，其包含盐酸西替利嗪、PH调节剂和稀释剂，并任选地含有桔子香精。所述固体制剂稳定性好，产品质量高；当含有桔子香精时，能有效掩盖药物的苦味，改善口感；服用方便，极大提高患者服药顺应性，这对于儿科和老年病科的治疗室特别合适和有利。

本发明第二方面提供了制备所述固体制剂的方法，该制备工艺简单，辅料易得，成本低廉，适合工业化生产。

定义和一般术语

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的含有”是指可以含有，也可以不含有。

本发明所涉及的辅料均可以以任何可能的形式存在，例如可以以不同水合物、不同晶型存在，例如柠檬酸三钠可以以无水柠檬酸三钠、二水合柠檬酸三钠、三水合柠檬酸三钠、柠檬酸三钠的其他有效形式存在。

在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。

术语“桔子香精”，也可称作橘子香精或橙子香精。

详细说明书

一方面，本发明提供了一种盐酸西替利嗪固体制剂，其包含盐酸西替利嗪、PH调节剂和稀释剂和桔子香精。

在一实施方案中，所述PH调节剂及其相应的用量使得将制备得到的固体制剂溶于10倍重量的水后其PH值范围为5.5-7.0。

在另一实施方案中，所述PH调节剂选自柠檬酸三钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸镁、氧化镁中的一种或几种。

在另一实施方案中，所述PH调节剂，按重量百分数计算，在单位剂量固体制剂中的含量为0.32％-8.0％。

在另一实施方案中，所述稀释剂为含有两个或更多个羟基的多元醇。

在另一实施方案中，所述稀释剂选自木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖或其水合物、麦芽糖糊精、α环糊精、β环糊精、γ环糊精中的一种或几种。

在另一实施方案中，所述稀释剂，按重量百分数计算，在单位剂量固体制剂中的含量为90％-98％，或93％-95％。

在另一实施方案中，所述桔子香精含有桔子油、甜橙油、磷酸氢钙、二氧化硅和口服葡萄糖。

在另一实施方案中，所述甜橙油主要由d-苎烯组成，并任选地含有癸醛、己醛、辛醇、d-芳樟醇、柠檬醛、十一醛、甜橙醛、萜品醇或邻氨基苯甲酸甲酯；所述桔子油主要由d-芋烯组成，并任选地含有γ-松油烯、癸醛、辛醛、芳樟醇或柠檬醛。

在另一实施方案中，所述桔子香精，按重量百分数计算，在单位剂量固体制剂中的含量为0.01％-1.0％。

在另一实施方案中，本发明所述的固体制剂，按照重量百分比计算，其包含0.25％-2.0％盐酸西替利嗪、0.32％-8.0％PH调节剂和90％-98％稀释剂，并任选地含有0.01％-1.0％桔子香精。

在另一实施方案中，本发明所述的固体制剂，按照重量百分数计算，其包含0.31％盐酸西替利嗪、5.97％柠檬酸三钠、93.47％蔗糖和0.25％桔子香精。

在另一实施方案中，本发明所述的固体制剂，按照重量百分数计算，其包含0.31％盐酸西替利嗪、5.97％柠檬酸三钠、93.62％蔗糖和0.1％桔子香精。

在另一实施方案中，本发明所述的固体制剂，其为颗粒剂、胶囊剂、普通片剂或膜包衣片剂。

另一方面，本发明提供了制备本发明所述固体制剂的方法，包括：

I)将盐酸西替利嗪、稀释剂和PH调节剂和桔子香精混合均匀；

Ⅱ)用润湿剂润湿步骤Ⅰ)中得到的混合物；

Ⅲ)搅拌步骤Ⅱ)中得到的润湿混合物，以使PH调节剂与盐酸西替利嗪、稀释剂、桔子香精紧密接触；

Ⅳ)通过制粒机进行湿整粒；

Ⅴ)干燥步骤Ⅳ)制备所得湿颗粒，干燥失重测定颗粒的最终含湿量<2.0％(w/w)；

Ⅵ)将步骤Ⅴ)得到的干颗粒过筛，筛除大于20目的颗粒和小于80目的细粉。

在一实施方案中，还可以先将桔子香精溶解于润湿剂中。

在另一实施方案中，可以在步骤VI)过筛后，加入桔子香精，混合均匀。

在另一实施方案中，步骤II)中所述合适溶剂为乙醇水溶剂，所述乙醇水溶剂的乙醇浓度为20％-60％(w/w)。

在另一实施方案中，步骤II)中所述合适溶剂为乙醇水溶剂，所述乙醇水溶剂的乙醇浓度为40％(w/w)。

附图说明

图1示处方A第一批在加速条件(40℃/RH75％)0天有关物质HPLC谱图

图2示处方A第一批在加速条件(40℃/RH75％)6个月有关物质HPLC谱图

图3示处方A第二批在加速条件(40℃/RH75％)0天有关物质HPLC谱图

图4示处方A第二批在加速条件(40℃/RH75％)6个月有关物质HPLC谱图

图5示处方A第三批在加速条件(40℃/RH75％)0天有关物质HPLC谱图

图6示处方A第三批在加速条件(40℃/RH75％)6个月有关物质HPLC谱图

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

实施例1PH调节剂对制剂稳定性的影响考察

(1)处方1-12见表1

(2)制备工艺

I)将盐酸西替利嗪、稀释剂和PH调节剂混合均匀；

II)用40％(w/w)乙醇-水溶液润湿步骤Ⅰ)中得到的混合物；

III)搅拌在步骤II)中得到的润湿混合物，以使pH调节剂与活性物质和稀释剂紧密/密切接触；

IV)通过摇摆制粒机进行湿整粒；

V)干燥步骤Ⅳ)的搅拌后的润湿混合物，直至干燥失重测定的混悬液修饰颗粒中的最终含湿量是<2.0％(w/w)；

VI)将步骤Ⅴ)得到的干颗粒过筛，筛除大于20目的颗粒和小于80目的细粉。

(3)有关物质检测

取处方1-处方12制备的样品，称取1g颗粒制剂重量溶于10g的水介质中，分别测定固体溶于水形成溶液后的PH值。然后将处方1-处方12的颗粒使用药用包装复合膜单剂量包装后放置40℃/RH 75％条件下15天，测定有关物质，其中有关物质的检测方法和条件同实施例7，结果如表1所示。

表1.不同PH值的有关物质结果

从表1中可以看出，当使用二水合柠檬酸三钠作为PH调节剂时，制备得到的固体制剂溶于10倍重量的水后的溶液的PH为3.98和4.90，对应的固体制剂放置15天后有关物质增长迅速；当PH范围为5.63-6.95时，有关物质增加量不大于0.2％。

当使用碳酸钠作为PH调节剂时，制备得到的固体制剂溶于10倍重量的水后的溶液的PH为8.33和10.02，对应固体制剂产品有关物质增加量分别为0.82％和1.28％；PH为5.80时，有关物质增加0.31％。

当使用碳酸氢钠作为PH调节剂时，制备得到的固体制剂溶于10倍重量的水后的溶液的PH范围为5.88-7.22，对应固体制剂产品有关物质增加量不大于0.34％。

综上所述，PH调节剂使得制备得到的固体制剂溶于10倍重量的水介质中，且形成的溶液的PH范围为5.5-7.22范围条件时，对应的固体制剂具有良好的稳定性，而该PH范围外的溶液对应的固体制剂稳定性较差，由此筛选出的可以得出制备满足条件固体制剂具有良好的稳定性。

实施例2香精种类对制剂稳定性的考察

(1)处方13-16

(2)制备工艺

I)将盐酸西替利嗪、蔗糖、二水合柠檬酸三钠和特定种类的香精混合均匀；

II)用40％(w/w)乙醇-水溶液润湿步骤Ⅰ)中得到的混合物；

III)搅拌步骤II)中得到的润湿混合物，以使pH调节剂与活性物质和稀释剂紧密/密切接触；

IV)通过摇摆制粒机进行湿整粒；

V)干燥步骤Ⅳ)的搅拌后的润湿混合物，直至干燥失重测定的混悬液修饰颗粒中的最终含湿量是<2.0％(w/w)；

VI)将步骤Ⅴ)得到的干颗粒过筛，筛除大于20目的颗粒和小于80目的细粉。

(3)有关物质检测

表2-2.不同种类的香精对制剂稳定性的结果

表2数据显示，加速3个月后，使用桔子香精的处方，其总杂含量最低，为0.22％。可见，在盐酸西替利嗪固体制剂中加入桔子香精，可以降低加速试验中杂质的含量，稳定性好。

实施例3溶剂对制备工艺的影响

处方17-22，分别采用不同浓度的乙醇水溶剂作为润湿剂，考察对制剂工艺的影响。结果如表3所示。

表3.不同的溶剂对制剂工艺的影响

从表3可以看出，用水作溶剂湿整粒困难，整粒机阻力大；随着溶剂中乙醇比例升高，湿整粒逐渐顺畅，整粒机阻力小，但是当乙醇比例达到80％后，湿颗粒又容易粘连在一起。综合工艺和成本的考虑，当，乙醇比例范围为20％-60％，工艺效果较好，当乙醇比例在40％时，湿整粒顺畅，工艺效果最佳。

实施例4处方A及制备工艺

(1)处方A

组分	含量(％)
		盐酸西替利嗪	0.31
蔗糖	93.47
		二水合柠檬酸三钠	5.97
桔子香精	0.25

(2)制备工艺

制备工艺同实施例2。

实施例5对处方A的稳定性考察

取处方A的样品三批，分别在30℃/RH65％条件下放置6个月，考察固体制剂的稳定性，其中稳定性实验参照中国药典2010年版“附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”，固体颗粒有关物质变化采用HPLC方法进行检测，总杂及API含量如表3所示，单杂结果如附图1-附图6所示。

HPLC测定条件：

仪器：HPLC

色谱柱：Agilent Eclipse XDB-phenyl，4.6mm×250mm；5μm

流速：1.0ml/min

柱温：30℃

检测波长：UV检测器，检测波长231nm

进样量：50μl

运行时间：45min

表4.处方A加速条件(40℃/RH75％)放置6个月稳定性实验有关物质结果(％)

从表4结果看出，加速条件放置6个月后，三批样品杂质未明显增加，三批总杂水平无明显差别，其中质量标准中有关物质标准为：单杂不得超过0.2％，总杂不得超过1.0％，检测有关物质结果符合质量标准要求。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (6)

1.一种盐酸西替利嗪固体制剂，其包含盐酸西替利嗪、PH调节剂、稀释剂和桔子香精，所述PH调节剂及其相应的用量使得将制备得到的固体制剂溶于10倍重量的水后其PH值范围为5.5-7.0；

所述的固体制剂，按照重量百分比计算，其包含0.25％-2.0％盐酸西替利嗪、0.32％-8.0％PH调节剂，90％-98％稀释剂和0.01％-1.0％桔子香精；

所述稀释剂为蔗糖或其水合物；

所述PH调节剂选自柠檬酸三钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的固体制剂，按照重量百分数计算，其包含0.31％盐酸西替利嗪、5.97％柠檬酸三钠、93.47％蔗糖和0.25％桔子香精。

3.根据权利要求1所述的固体制剂，按照重量百分数计算，其包含0.31％盐酸西替利嗪、5.97％柠檬酸三钠、93.62％蔗糖和0.1％桔子香精。

4.根据权利要求1所述的固体制剂，其为颗粒剂、胶囊剂、普通片剂或膜包衣片剂的固体剂型。

5.制备权利要求1-4任一项所述固体制剂的方法，包括：

I)将盐酸西替利嗪、稀释剂、PH调节剂和桔子香精混合均匀；

Ⅱ)用润湿剂润湿步骤Ⅰ)中得到的混合物；

Ⅲ)搅拌步骤Ⅱ)中得到的润湿混合物；

Ⅳ)通过制粒机进行湿整粒；

Ⅴ)干燥步骤Ⅳ)制备所得湿颗粒，干燥失重测定颗粒的最终含湿量<2.0％(w/w)；

Ⅵ)将步骤Ⅴ)得到的干颗粒过筛，筛除大于20目的颗粒和小于80目的细粉。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述润湿剂为乙醇-水混合溶剂，按照质量百分数计算，乙醇的浓度为20％-60％。