CN103864628B - 一种盐酸氨溴索化合物及口腔崩解片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种盐酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本发明的盐酸氨溴索使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。盐酸氨溴索口腔崩解片中含有盐酸氨溴索10～30重量份、填充剂50～80重量份、崩解剂10～15重量份、助流剂0.3～1.6重量份、润滑剂0.4～1.6重量份、矫味剂8～16重量份。本发明的盐酸氨溴索化合物稳定性高，制备得到的口腔崩解片口味好，崩解快，生物利用度高。

Description

一种盐酸氨溴索化合物及口腔崩解片

技术领域

本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种盐酸氨溴索化合物及口腔崩解片。

背景技术

盐酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride）又名沐舒痰，是一种呼吸道润滑祛痰药和粘液溶解药，盐酸氨溴索，化学名称为反式-4-[（2-氨基－3，5-二溴苄基）氨基]环己醇盐酸盐，具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。能促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。盐酸氨溴索在临床上广泛用于各种急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难等，化学结构式为：

目前，我国盐酸氨溴索的制剂类型有多种，如盐酸氨溴索片剂、盐酸氨溴索胶囊、盐酸氨溴索口服溶液剂、盐酸氨溴索缓释胶囊等。口腔崩解片是近几年出现的一种新剂型,可利用普通片剂生产设备就可制作；其置入口腔内，不用水或只用极少量水就可在口腔内迅速崩解成无沙砾感的细粉，随吞咽动作进入消化道，吸收后产生系统作用，因而具有广阔的研究发展前景，成为盐酸氨溴索的重要给药途径。关于盐酸氨溴索的口腔崩解片，已公开很多专利：

专利申请200610038104.7公开了一种盐酸氨溴索口腔崩解片，以重量百分比为5%～30%的盐酸氨溴索为主要成分，加上起崩解作用的辅料和其它辅料：盐酸氨溴索5～30，微晶纤维素30～52，交联聚维酮4～7，羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钙、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一或三种8～2，甘露醇8～10，甜蜜素3.1～3.3，薄荷脑0.1～0.2，二氧化硅1～3，硬脂酸镁0.3～0.7，滑石粉0.4～0.8，乳糖0～12，碳酸钠，碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或不用0～8，苹果酸、柠檬酸或酒石酸中的一种或不用0～8。

专利ZL200710092470.5公开了一种盐酸氨溴索口腔崩解片，包含有效剂量的盐酸氨溴 索以及药剂学上的辅料，所述盐酸氨溴索先经掩味处理,盐酸氨溴索：掩味剂重量比为1：0.1～1.5，然后再与药剂学上可接受的辅料混合制成；其中所述掩味剂为可药用的无机氧化物类或/和可药用的有机酸及其盐类，所述药剂学上可接受的辅料为填充剂、矫味剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。通过本发明得到的盐酸氨溴索口腔崩解片几乎无苦味和麻舌感，崩解时限1分钟以内，溶出度≥90%。

专利ZL201110293404.0公开了一种盐酸氨溴索口腔崩解片，由包括以下质量配比的原辅料制成：经包衣制成盐酸氨溴索掩味颗粒以所含盐酸氨溴索计1份，填充剂1～2份，崩解剂0.1～0.25份，矫味剂0.5～1份，凉口剂0.01～0.05份，润滑剂0.029～0.05份，助流剂0.03～0.05份；本发明盐酸氨溴索口腔崩解片崩解效果好，溶出度高，加入一定比例凉口剂，有效减轻服药后对口腔和咽喉部产生的不适感，口感好。

申请201210037983.7公开了了一种盐酸氨溴索药物组合物口腔崩解片剂，其组成为盐酸氨溴索、薄荷脑、氯化钠、波拉克林钾、微粉硅胶、木糖醇、三氯蔗糖、硬脂酸镁，其中主要活性成分盐酸氨溴索与薄荷脑的重量比为15～45：4～15；能显著缩短盐酸氨溴索口腔崩解片的崩解时间，减少了患者服药的不适感受。

为了进一步改善盐酸氨溴索口腔崩解片的口感、崩解效果及生物利用度，特提出本发明。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出了一种盐酸氨溴索口腔化合物。

本发明的第二发明目的在于提出了含有该盐酸氨溴索化合物的口腔崩解片。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种盐酸氨溴索化合物，其结构式如式（I）所示，其使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示：

本发明盐酸氨溴索化合物的制备方法为：

（1）将盐酸氨溴索粗品加入乙醚：乙酸乙酯、环己烷体积比为1～3：1～3：1的混合溶液中， 升温至45～60℃，搅拌至完全溶解；

（2）在频率为25～30KHz、输出功率为40～60W的声场下，边搅拌边加入二氯甲烷；

（3）二氯甲烷溶液加完后，在频率为15～20KHz、输出功率为10～20W的声场下，降温至0～2℃，养晶2～6小时，洗涤，干燥，得到盐酸氨溴索化合物。

其中：乙醚：乙酸乙酯和环己烷混合溶剂的重量为盐酸氨溴索重量的10～15倍；

在步骤（2）中，二氯甲烷的重量为盐酸氨溴索重量的5～12倍，加入速度为40～100毫升/分钟；

在步骤（2）中，搅拌速度为240～480转/分钟。

在步骤（4）中，降温速度为2～4℃/小时。

本发明还采用该盐酸氨溴索化合物制备的口腔崩解片，含有以下成分：盐酸氨溴索化合物10～30重量份、填充剂50～80重量份、崩解剂10～15重量份、助流剂0.3～1.6重量份、润滑剂0.4～1.6重量份、矫味剂8～16重量份，其中，填充剂由乳糖17.5～30重量份、甘露醇25～32.5重量份、微晶纤维素7.5～17.5重量份组成，矫味剂由阿司帕坦3.9～7.5重量份、橙子香精3.9～7.5重量份和薄荷脑0.2～1重量份组成，崩解剂选自交联聚维酮，助流剂选自二氧化硅，润滑剂选自硬脂酸镁；

优选：盐酸氨溴索化合物30重量份、填充剂60～80重量份、交联聚维酮10～15重量份、二氧化硅0.8～1.2重量份、硬脂酸镁0.8～1.2重量份、矫味剂10～15重量份，其中，填充剂由乳糖21～27.5重量份、甘露醇31.5～40重量份、微晶纤维素7.5～12.5重量份组成，矫味剂由阿司帕坦4.8～7.1重量份、橙子香精4.8～7.1重量份和薄荷脑0.4～0.8重量份组成；

更优选：盐酸氨溴索化合物30重量份、乳糖25重量份、甘露醇35重量份、微晶纤维素10重量份、交联聚维酮12.8重量份、二氧化硅1重量份、硬脂酸镁1重量份、阿司帕坦6重量份、橙子香精6重量份和薄荷脑0.6重量份。

本发明还涉及该盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：

（1）原料过100目筛，阿司帕坦、橙子香精、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁和薄荷脑过80目筛，乳糖、甘露醇和微晶纤维素振荡过40目筛；

（2）按比例称取盐酸氨溴索化合物、交联聚维酮、阿司帕坦、橙子香精、乳糖、微晶纤维素和甘露醇混合均匀，最后加入处方量的二氧化硅、薄荷脑和硬脂酸镁混合均匀，压片，包装。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。

本发明提出了盐酸氨溴索的全新化合物，性状为白色结晶性粉末，在水中略溶。其使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，所述的盐酸氨溴索化合物的主粒径为825～950μm，分布宽度为650～1200μm。本发明的通过溶剂和声场的控制和选择，从而精细的控制了盐酸氨溴索的粒径，使其粒度分布更加集中，并且大小适中，便于晶体的分离和收集，从而适合大规模的工业化制备，提高收率，可达到96.8%。并且流动性良好，更加适应于制剂的制备。

本发明的盐酸氨溴索化合物的纯度可达到99.95～99.98%，其结构经核磁共振氢谱确证。本发明的结晶方法溶剂含量微量（<0.001%），临床应用安全可靠。经稳定性试验证实，本发明制备得到的盐酸氨溴索晶体化合物的稳定性良好，适于临床应用。

本发明对盐酸氨溴索口腔崩解片的处方进行了优化，增加了薄荷脑、橙子香精，将甜菊素换成了阿司帕坦，增加了甘露醇用量，减少了微晶纤维素用量，以使本发明口腔崩解片的口感更好。

现有技术中的盐酸氨溴索口腔崩解片的口感不佳，在服用后，嘴里有后苦、后麻及面团的感觉。后苦可能是因为甜味剂甜菊素造成的，其本身性质就是一种甜中带苦的甜味剂；后麻可以适当添加一些香精和薄荷等矫味剂掩盖或者减少后麻的感觉；面团的感觉可能是填充剂微晶纤维素的用量较多的原因。口腔崩解片的特点是不需用水或需少量水，也无需咀嚼，药物置于舌面，迅速崩解后，借吞咽动作入胃起效，基于此特点，本发明的盐酸氨溴索口腔崩解片的基础上改善了口味，并进行了相关的口味优化试验。用调整后的处方制备的盐酸氨溴索口腔崩解片甜味适宜、无苦味、口感好，使患者更加易于接受。本发明选用了乳糖、甘露醇、微晶纤维素为填充剂，采用优良的交联聚维酮为崩解剂，二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂，阿司帕坦、橙子香精和薄荷脑为矫味剂。

附图说明：

图1为实施例1制备的盐酸氨溴索晶体的X-射线粉末衍射图；

图2为实验例7的血药浓度曲线。

本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。

具体实施方式

实施例1：盐酸氨溴索药物化合物的制备

1.将盐酸氨溴索粗品1kg加入乙醚：乙酸乙酯、环己烷体积比为1：3：1的混合溶液15kg中，升温至45℃，搅拌至完全溶解；盐酸氨溴索粗品的纯度在90%左右；

2.在频率为30KHz、输出功率为60W的声场下，边搅拌边加入二氯甲烷12kg；加入速度为100毫升/分钟，搅拌速度为480转/分钟；

3.二氯甲烷溶液加完后，在频率为20KHz、输出功率为20W的声场下，降温至2℃，降温速度为4℃/小时；养晶6小时，洗涤，干燥，得到盐酸氨溴索化合物。

该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96%，收率96.9%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为750～900μm，分布宽度为550～950μm。

实施例2：盐酸氨溴索药物化合物的制备

1.将盐酸氨溴索粗品1kg加入乙醚：乙酸乙酯、环己烷体积比为2：3：1的混合溶液12kg中，升温至50℃，搅拌至完全溶解；盐酸氨溴索粗品的纯度在90%左右；

2.在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边加入二氯甲烷6kg；加入速度为90毫升/分钟，搅拌速度为240转/分钟；

3.二氯甲烷溶液加完后，在频率为20KHz、输出功率为10W的声场下，降温至0℃，降温速度为2℃/小时；养晶6小时，洗涤，干燥，得到盐酸氨溴索化合物。

该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96%，收率96.8%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为为825～950μm，分布宽度为650～1200μm。

实施例3：盐酸氨溴索药物化合物的制备

1.将盐酸氨溴索粗品1kg加入乙醚：乙酸乙酯、环己烷体积比为1：3：1的混合溶液10kg，升温至50℃，搅拌至完全溶解；盐酸氨溴索粗品的纯度在90%左右；

2.在频率为30KHz、输出功率为60W的声场下，边搅拌边加入二氯甲烷8kg加入速度为80毫升/分钟，搅拌速度为360转/分钟；

3.二氯甲烷溶液加完后，在频率为20KHz、输出功率为20W的声场下，降温至0℃，降温速度为3℃/小时；养晶6小时，洗涤，干燥，得到盐酸氨溴索化合物，

该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96%，收率96.8%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为为825～950μm，分布宽度为650～1200μm。

实施例4：盐酸氨溴索口腔崩解片的制备

组成：实施例1制备的盐酸氨溴索化合物30g、乳糖25g、甘露醇35g、微晶纤维素10g、交联聚维酮12.8g、二氧化硅1g、硬脂酸镁1g、阿司帕坦6g、橙子香精6g和薄荷脑0.6g；制成1000片。

方法：

1.原料过100目筛，阿司帕坦、橙子香精、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁和薄荷脑过80目筛，乳糖、甘露醇和微晶纤维素振荡过40目筛；

2.按比例称取盐酸氨溴索、交联聚维酮、阿司帕坦、橙子香精、乳糖、微晶纤维素和甘露醇混合均匀，最后加入处方量的二氧化硅、薄荷脑和硬脂酸镁混合均匀，压片，包装。

实施例5：盐酸氨溴索口腔崩解片的制备

组成：实施例2制备的盐酸氨溴索化合物30g、乳糖21g、甘露醇31.5g、微晶纤维素12.5g、交联聚维酮15g、二氧化硅1.2g、硬脂酸镁1.2g、阿司帕坦7.1g、橙子香精7.1g、薄荷脑0.8g；制成1000片。

1.原料过100目筛，阿司帕坦、橙子香精、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁和薄荷脑过80目筛，乳糖、甘露醇和微晶纤维素振荡过40目筛；

2.按比例称取盐酸氨溴索、交联聚维酮、阿司帕坦、橙子香精、乳糖、微晶纤维素和甘露醇混合均匀，最后加入处方量的二氧化硅、薄荷脑和硬脂酸镁混合均匀，压片，包装。

实施例6：盐酸氨溴索口腔崩解片的制备

组成：实施例3制备的盐酸氨溴索化合物30g、乳糖27.5g、甘露醇40g、微晶纤维素7.5g、交联聚维酮10～15g、二氧化硅1.2g、硬脂酸镁0.8g、阿司帕坦4.8g、橙子香精4.8g、薄荷脑0.4g；制成1000片。

1.原料过100目筛，阿司帕坦、橙子香精、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁和薄荷脑过80目筛，乳糖、甘露醇和微晶纤维素振荡过40目筛；

2.按比例称取盐酸氨溴索、交联聚维酮、阿司帕坦、橙子香精、乳糖、微晶纤维素和甘露醇混合均匀，最后加入处方量的二氧化硅、薄荷脑和硬脂酸镁混合均匀，压片，包装。

实验例1：处方筛选试验

通过对比试验，主要以口感和崩解时限为指标，对填充剂和矫味剂的用量进行筛选。各处方原、辅料用量详见表1，试制样品测定结果见表2。

指标测定方法：

崩解时限测定法（烧杯法）：取试制样品6片，分别置盛有2ml的37℃±0.5℃水的烧杯（内径2cm，高3.5cm）中，计时，60秒钟倒入覆以710μm筛网（25目筛）的烧杯中，如不能完全通过筛网，再加入5ml水快速冲洗，应完全通过筛网。

口感：将片剂放在志愿者舌体上，检查片剂在口内是否有砂砾感、苦味及涩味等其它不适口味，对相同的健康志愿者重复试验两次，试验后彻底冲洗口腔。

表1：盐酸氨溴索口腔崩解片处方筛选（100片）       单位：g

批号	对比例1	对比例2	对比例3	对比例4	对比例5	对比例6
							盐酸氨溴索	3	3	3	3	3	3
乳糖	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
							甘露醇	1	1	3.5	3.5	3.5	3.5
微晶纤维素	3.5	3.5	1	1	1	1
							交联聚维酮	1.28	1.28	1.28	1.28	1.28	1.28
甜菊素	0.78	0.5	0.4	－	－	－
							阿司帕坦	－	－	－	0.5	0.5	0.6
二氧化硅	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
							硬脂酸镁	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
橙子香精	－	0.4	0.4	0.5	0.5	0.6
							薄荷脑	－	－	－	－	0.04	0.06

①对比例1制备：原料、辅料过100目筛，称取处方量乳糖、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和甜菊素混合均匀制成母粉，称取处方量的盐酸氨溴索按照等量递加法与母粉混合均匀，最后加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，压片。

②对比例2和对比例3的制备：原料分别过100目筛，甜菊素、橙子香精、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁和薄荷脑过80目筛，乳糖、甘露醇和微晶纤维素震荡过40目筛，备用。 称取处方量盐酸氨溴索、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和甜菊素混合均匀，最后加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，压片。

③对比例4的制备：原料分别过100目筛，阿司帕坦、橙子香精、交联聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁过80目筛，乳糖、甘露醇和微晶纤维素震荡过40目筛，称取处方量盐酸氨溴索、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和甜菊素混合均匀，称取处方量的混合均匀，最后加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，压片。

④对比例5、6的制备：原料分别过100目筛，阿司帕坦、橙子香精、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁和薄荷脑过80目筛，乳糖、甘露醇和微晶纤维素震荡过40目筛，备用。称取处方量的盐酸氨溴索、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和阿司帕坦混合均匀，称取处方量的盐酸氨溴索混合均匀，最后加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，压片。

表2：各对比例性状、口感和体外崩解时间比较

结论：各优化处方与原处方崩解时限稍好，口味较原处方好。原处方有后苦和后麻的缺点，经过处方的矫味优化，对比例6批口感无后麻感觉、橙味和清凉感适宜，薄荷的清凉感把后麻的缺点掩盖，所以选择对比例6为最后优化处方。

实验例2：影响因素实验

1.高温试验

取实施例1制备得到的盐酸氨溴索晶体化合物三个批次101、102、103，按照实施例4的配方和方法制备制剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2.高湿度试验 

取实施例1制备得到的盐酸氨溴索晶体化合物三个批次101、102、103，按照实施例4的配方和方法制备制剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与 0天比较。

3.强光照射试验 

取实施例1制备得到的盐酸氨溴索晶体化合物三个批次101、102、103，按照实施例4的配方和方法制备制剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

影响因素试验结果如表3所示。

表3：

结果表明：本发明制备得到的盐酸氨溴索晶体化合物采用本发明的配方和方法制备得到的口腔崩解片，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的盐酸氨溴索晶体化合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。

实验例3：加速实验 

取实施例1所得的盐酸氨溴索晶体化合物的三个批次201、202、203，按照实施例4的配方和方法制备制剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表4所示。

表4：

结果表明：本发明制备得到的盐酸氨溴索晶体化合物采用本发明的配方和方法制备得到的口腔崩解片，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。对本发明其它实施例制备的盐酸氨溴索晶体化合物进行加速实验，得到了相同的实验结果。

实验例4：长期试验 

取实施例1所得的盐酸氨溴索晶体化合物的三个批次301、302、303，按照实施例4的配方和方法制备制剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表5所示：

表5：

结果表明：本发明制备得到的盐酸氨溴索晶体化合物采用本发明的配方和方法制备得到的口腔崩解片，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的盐酸氨溴索晶体化合物进行长期实验，得到了相同的实验结果。

实验例5：稳定性对比实验

按照以下方法制备对比例：

对比例1：采用市售盐酸氨溴索、按照本发明实施例4的配方和方法制备口腔崩解片；

对比例2：采用ZL200710092470.5实施例1中公开的方法制备口腔崩解片；

对比例3：采用ZL201110293404.0实施例1中公开的方法制备口腔崩解片；

将上述制剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表6所示。

表6：

实验例6：溶出度比较试验

按照以下方法制备对比例：

对比例1：采用市售盐酸氨溴索、按照本发明实施例4的配方和方法制备口腔崩解片；

对比例2：采用ZL200710092470.5实施例1中公开的方法制备口腔崩解片；

对比例3：采用ZL201110293404.0实施例1中公开的方法制备口腔崩解片；

仪器：ZRS—8G智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）、岛津UV2401紫外分光光度计。

测定方法：取本品，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录ⅩC第二法），以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、20、30、45分钟时，取溶液10ml滤过（同时补充相同体积的溶剂），精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取盐酸氨溴索对照品适量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液使溶解并定量稀释成每1ml中约含盐酸氨溴索15μg的溶液，作为对照品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005版二部附录ⅣA），在245nm的波长处测定吸光度，计算出累积溶出量。结果如表7所示：

表7：盐酸氨溴索口腔崩解片溶出（%）

实验例7：生物利用度 

1材料与方法 

1.1药品、试剂与仪器

试验制剂：盐酸氨溴索口腔崩解片(T，实施例1制备得到的盐酸氨溴索晶体，采用实施例4的配方和方法制备得到的口腔崩解片规格：每片30mg)；

参比制剂：盐酸氨溴索口腔崩解片(R药，石家庄四药有限公司生产，规格：每片30mg)；盐酸氨溴索标准品，含量99.4%，河北省药品检验所提供；

内标盐酸维拉帕米，含量99.5%，中国药品生物制品检定所；

其它试剂：甲醇(色谱纯)，Fisher化学公司；醋酸铵(色谱纯)；Tedia化学公司；甲酸(分析纯)，天津市光复精细化工研究所；其余试剂均为分析纯；

仪器：质谱仪：API4000型液相色谱-三重四级杆质谱联用仪，配有电喷雾离子化源（ESI源），数据系统Analyst1.4软件，美国AB I公司；液相色谱输液泵：Agilent1100系统：四元梯度泵、在线脱气机、自动进样器、柱温箱，美国Agilent公司产品。AG135分析天平，瑞士Mettler Toledo公司；TDL-5型离心机，上海安亭科学仪器厂；SB3200型超声波清洗仪，上海音波声电科技公司；ZH-2型混合器，天津药典标准仪器厂。

1.2试验者选择 

20例健康男性志愿者，平均年龄（23.3±1.9）岁，体重（61.8±5.5）kg；试验前经病史询问和体格检查，心电图、胸部X线片、肝功能、肾功能、血常规、尿常规等均为正常，且试验前2周及试验期间未服用任何药物并禁用烟酒及其他含咖啡因、可可碱、茶碱的饮料，避免剧烈运动。试验经医院医学伦理委员会审查批准备案，所有志愿者均明确本试验的目的与要求，并在试验前自愿签署知情同意书。

1.3血药浓度的测定

1.3.1色谱条件 Restek Allure C₁₈分析柱（4.6mm×50mm，5m），Restek公司；C₁₈保护柱（4.0mm×3.0mm）Phenomenex，Torrance，USA；流动相：甲醇-乙腈-0.5%甲酸水溶液=（55：5：40）；流量：0.5mL/min，柱温：20℃；进样量：5μl。

1.3.2质谱条件 离子源为电喷雾离子化（ESI）源；喷雾电压IS为5000V；雾化温度为500℃；雾化气NEB（GAS1）为40L/min；帘气CUR为25L/min；碰撞气CAD为4L/min；辅助气AUX（GAS2）为40L/min；检测方式为负离子；扫描方式为多离子反应监测（MRM），用于定量分析的离子反应分别为m/z379.1-m/z264.0（氨溴索），m/z455.5-m/z165.2（内标， 维拉帕米），碰撞诱导解离（CID）电压分别为25V（氨溴索）和45V（内标）；驻留时间(dwelltime)均为200ms。

1.3.3血样处理 取血浆样品100μL，依次加入甲醇200μl、5ng/ml内标溶液20μl，涡旋振荡混匀20s，10000r/min离心5min后，取上清液，进样5μl测定。

1.3.4标准曲线的制备 精密称取盐酸氨溴索对照品27.4mg(相当于氨溴索25.0mg)，用甲醇稀释，得含氨溴索分别为500，400，150，50，15，5，2ng/mL的系列标准溶液。精密称取盐酸维拉帕米27.0mg（相当于维拉帕米25.0mg）用甲醇稀释成浓度为5ng/mL的内标工作液。取空白血浆100μl，加入100μl上述系列标准溶液，其余按1.3.3项下加入甲醇200μl后操作，建立标准曲线。分别以氨溴索的浓度为横坐标，氨溴索与内标的峰面积比为纵坐标，用加权最小二乘法(W=1/X²)进行回归计算，求得直线回归方程为：Y=0.9063C-0.0031(r=0.9998)，定量下限为标准曲线的最低浓度点2.0ng/mL。

1.4给药方法及血样采集

采用两制剂双周期交叉试验设计，将志愿者随机分为两组，分别服用试验制剂或参比制剂60mg。志愿者于试验前12h吃清淡晚餐后禁食，试验当日晨空口服药，试验制剂是将药片直接放于舌面，无须咀嚼，待药片迅速崩解后吞咽，服药后2h允许饮水，4、10h后进食统一标准餐。服药前及服药后0、0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24h，分别从肘静脉取血3mL，置肝素抗凝管中3000r/min离心10min，分离血浆，-20℃冻存，备用。7d后交叉服药，重复试验。

1.5血药浓度曲线 

使用DAS2.0统计软件进行数据处理。将20名受试者的经时血药浓度录入该程序，受得到血药浓度-时间曲线见图2。由图2可以看出，采用本发明的盐酸氨溴索晶体制备得到的口腔崩解片的最大血药浓度C_max大于对比药物，并且血药浓度曲线下面积AUC值大于对比药物。说明本发明制备的采用本发明的盐酸氨溴索晶体制备得到的口腔崩解片的生物利用度高于现有技术。

Claims (9)

1.一种盐酸氨溴索化合物，其特征在于，所述的盐酸氨溴索化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其结构式如式(I)所示：

2.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索化合物，其特征在于，所述的盐酸氨溴索化合物的制备方法为：

(1)将盐酸氨溴索粗品加入乙醚：乙酸乙酯、环己烷体积比为1～3：1～3：1的混合溶液中，升温至45～60℃，搅拌至完全溶解；

(2)在频率为25～30KHz、输出功率为40～60W的声场下，边搅拌边加入二氯甲烷；

(3)二氯甲烷溶液加完后，在频率为15～20KHz、输出功率为10～20W的声场下，降温至0～2℃，养晶2～6小时，洗涤，干燥，得到盐酸氨溴索化合物。

3.根据权利要求2所述的盐酸氨溴索化合物，其特征在于，乙醚：乙酸乙酯和环己烷混合溶剂的重量为盐酸氨溴索重量的10～15倍。

4.根据权利要求2所述的盐酸氨溴索化合物，其特征在于，在步骤(2)中，二氯甲烷的重量为盐酸氨溴索重量的5～12倍，加入速度为40～100毫升/分钟。

5.根据权利要求2所述的盐酸氨溴索化合物，其特征在于，在步骤(2)中，搅拌速度为240～480转/分钟。

6.根据权利要求2所述的盐酸氨溴索化合物，其特征在于，在步骤(3)中，降温速度为2～4℃/小时。

7.一种含有权利要求1所述的盐酸氨溴索化合物的口腔崩解片，其特征在于，含有以下成分：盐酸氨溴索化合物30重量份、填充剂60～80重量份、交联聚维酮10～15重量份、二氧化硅0.8～1.2重量份、硬脂酸镁0.8～1.2重量份、矫味剂10～15重量份，其中，填充剂由乳糖21～27.5重量份、甘露醇31.5～40重量份、微晶纤维素7.5～12.5重量份组成，矫味剂由阿司帕坦4.8～7.1重量份、橙子香精4.8～7.1重量份和薄荷脑0.4～0.8重量份组成。

8.根据权利要求7所述的盐酸氨溴索化合物的口腔崩解片，其特征在于，含有以下成分：盐酸氨溴索化合物30重量份、乳糖25重量份、甘露醇35重量份、微晶纤维素10重量份、交联聚维酮12.8重量份、二氧化硅1重量份、硬脂酸镁1重量份、阿司帕坦6重量份、橙子香精6重量份和薄荷脑0.6重量份。

9.一种如权利要求7所述盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)原料过100目筛，阿司帕坦、橙子香精、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁和薄荷脑过80目筛，乳糖、甘露醇和微晶纤维素振荡过40目筛；

(2)按比例称取盐酸氨溴索化合物、交联聚维酮、阿司帕坦、橙子香精、乳糖、微晶纤维素和甘露醇混合均匀，最后加入处方量的二氧化硅、薄荷脑和硬脂酸镁混合均匀，压片，包装。