CN109893509A - 一种含瑞舒伐他汀钙的微丸片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种瑞舒伐他汀钙微丸片剂及其制备方法，所述微丸片剂先将瑞舒伐他汀钙制备成固体分散体，然后制备成微丸，然后与优选辅料组合物在一起，进行压片，最终所获得片剂溶出度好且稳定性高，有关物质含量低，采用制备工艺简单，适于大规模生产。

Description

一种含瑞舒伐他汀钙的微丸片剂及其制备方法

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及瑞舒伐他汀钙的微丸片剂制备工艺。

背景技术

现有的瑞舒伐他汀钙制剂中，由于分子中庚烯酸链上的β，δ-羟基非常不稳定，尤其是碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合生成内酯，因此在较高温度或较高湿度环境中，瑞舒伐他汀钙很容易降解，形成的主要产物为(3R，5S)内酯降解产物和氧化产物，从而给制剂生产和储存造成困难。由此可见，通过处方筛选和制备工艺研究制备一种稳定性强的瑞舒伐他汀钙口服固体制剂显得尤为重要。

现有技术中，通过向制剂处方中加入Mg盐、Zn盐、Al盐等多价盐提高片剂中主药的稳定性。这种方法在增加制剂稳定性的同时，却给制剂带来了杂质含量增加较快的问题。

现有技术中，通过加入氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝等碱性物质，来提高制剂的稳定性。然而，大量的碱性剂的加入并不利于药物制剂成型，且进入人体后碱性剂还可能导致多种预料不到的副作用，甚至可能导致药物生物利用度的下降。

现有技术中，还采用了由瑞舒伐他汀钙，大豆卵磷脂，胆固醇，吐温80，去氧胆酸钠制成制剂的方案。通过制成脂质体制得的瑞舒伐他汀钙固体制剂虽然增加了稳定性，然而由于脂质体制剂工艺复杂，质量难以控制，且作为辅料的磷脂价格非常高，导致制剂成本高，不利于生产销售。

另外，国内现有的瑞舒伐他汀分散片或者软胶囊制备方法中，工艺也较繁锁。

值得说明的是，由于瑞舒伐他汀钙在水中或0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶，因此按照常规方法制备的瑞舒伐他汀钙口服固体制剂，均存在累积溶出度不高，体内生物利用度较低的问题。同时，虽然瑞舒伐他汀钙的降脂作用显著，但是较大剂量(10-40mg)服用时易产生血药浓度的“峰谷”波动，从而发生如横纹肌溶解症、蛋白尿、肾病、肾衰竭、肝毒性、咽炎、头痛和流感样症状等不良反应。

目前上市的瑞舒伐他汀钙剂型主要为胶囊剂和片剂。片剂主要为普通片、分散片和咀嚼片，由于瑞舒伐他汀钙原料难溶于水，普通片剂存在溶出度低，生物利用度低的问题，

由此可见，通过处方筛选和制备工艺研究制备一种稳定性强的瑞舒伐他汀钙口服固体制剂显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种瑞舒伐他汀钙微丸片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:

1)将瑞舒伐他汀钙固体分散体、醋酸纤维素和L-精氨酸混合均匀，然后加入二氧化硅，充分混匀；

加入乙醇水溶液制成软材；所述羟丙甲纤维素-乙醇水溶液中，羟丙甲纤维素浓度为3％、乙醇浓度为50％；

本步骤原料的质量配比为：

2)步骤1)的软材经挤出机的筛板，挤成直径相同、光滑致密的条状物；

3)采用滚圆机，将步骤2)的条状物置高速旋转的滚圆机内，直至颗粒滚制成丸，取出微丸于烘干，过筛，获得微丸。

4)取步骤3)的微丸，加入蔗糖和山梨糖醇混合均匀，得到混合物；

本步骤原料的质量配比为：

微丸 14份

蔗糖 3份

山梨糖醇 3份

5〕向步骤4)得到混合物中加入羟丙甲纤维素-乙醇水溶液，制粒，干燥，整粒；所述羟丙甲纤维素-乙醇水溶液中，羟丙甲纤维素浓度为3％、乙醇浓度为50％；

本步骤原料的质量配比为：

混合物 2份

羟丙甲纤维素-乙醇水溶液 2份

6)向步骤5)所获得的干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，压片即得瑞舒伐他汀钙微丸片剂。

本步骤原料的质量配比为：

干燥颗粒 1份

硬脂酸镁 1份。

值得说明的是，本发明主要通过优选微丸片剂生产工艺中辅料，并将瑞舒伐他汀钙制备成固体分散体，进行压片，使微丸片剂快速崩解、主药快速溶出，在加速试验的过程中，溶出效果基本没有变化，另外，本发明通过优选辅料提高了制剂的质量稳定性，克服了瑞舒伐他汀钙原料见光易分解的缺点。

进一步，所述瑞舒伐他汀钙固体分散体的制备方法包括以下步骤：

S1〕将瑞舒伐他汀钙溶解在浓度为75％的乙醇水溶液中，得到混合液；

本步骤原料的质量配比为：

瑞舒伐他汀钙 1份

75％的乙醇水溶液 2份

S2〕将聚氧乙烯和海藻酸钠盐溶解或分散在步骤S1〕所获得的混合液中；

本步骤原料的质量配比为：

混合液中的瑞舒伐他汀钙 1份

聚氧乙烯 2份

海藻酸钠盐 2～7份

S3〕调节pH值至6.7-7.0；

S4〕旋转蒸发仪中除去水和乙醇后，得到固体分散体。

进一步，步骤S3〕中采用的pH值调节剂选自磷酸氢二铵、焦磷酸钠、焦磷酸钾。

本发明要求保护采用上述方法获得的瑞舒伐他汀钙微丸片剂。

与现有技术相比，本发明的瑞舒伐他汀钙微丸片采用先将瑞舒伐他汀钙制备成固体分散体，然后优选辅料制备而成，溶出效果较好，短时间(参见实施例，5min试验结果)内可以完成溶出，成本低廉，便于工业化生产等优点，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的保护范围内。

实施例1：

通过步骤S1～S4获得瑞舒伐他汀钙固体分散体：

S1〕将瑞舒伐他汀钙溶解在浓度为75％的乙醇水溶液中，得到混合液；

本步骤原料的质量配比为：

瑞舒伐他汀钙 1份

75％的乙醇水溶液 2份

S2〕将聚氧乙烯和海藻酸钠盐溶解或分散在步骤S1〕所获得的混合液中；以边搅拌边加入的方式将溶液混合；

本步骤原料的质量配比为：

混合液中的瑞舒伐他汀钙 1份

聚氧乙烯 2份

海藻酸钠盐 7份

S3〕适量的焦磷酸钠调节pH值至6.9；

S4〕旋转蒸发仪中除去水和乙醇后，得到固体分散体。

通过步骤1)～6)获得瑞舒伐他汀钙微丸片剂:

1)将瑞舒伐他汀钙固体分散体、醋酸纤维素和L-精氨酸混合均匀，然后加入二氧化硅，充分混匀；

加入乙醇水溶液不断捏合，制成软材；所述羟丙甲纤维素-乙醇水溶液中，羟丙甲纤维素浓度为3％、乙醇浓度为50％；

本步骤原料的质量配比为：

2)步骤1)的软材经挤出机孔径为1.8mm的筛板挤成直径相同、光滑致密的条状物；

3)采用滚圆机，选择转速800rpm，将步骤2)的条状物置高速旋转的滚圆机内，滚圆时间为12min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，过20目得微丸。

4)取步骤3)的微丸，加入蔗糖和山梨糖醇混合均匀，得到混合物；

本步骤原料的质量配比为：

微丸 14份

蔗糖 3份

山梨糖醇 3份

5〕向步骤4)得到混合物中加入羟丙甲纤维素-乙醇水溶液，制粒，45℃干燥，整粒；

本步骤原料的质量配比为：

混合物 2份

羟丙甲纤维素-乙醇水溶液 2份

6)向步骤5)所获得的干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，压片即得瑞舒伐他汀钙微丸片剂。

本步骤原料的质量配比为：

干燥颗粒1份

硬脂酸镁1份。

实施例2：

通过步骤S1～S4获得瑞舒伐他汀钙固体分散体：

S1〕将瑞舒伐他汀钙溶解在浓度为75％的乙醇水溶液中，得到混合液；

本步骤原料的质量配比为：

瑞舒伐他汀钙 1份

75％的乙醇水溶液 2份

S2〕将聚氧乙烯和海藻酸钠盐溶解或分散在步骤S1〕所获得的混合液中；以边搅拌边加入的方式将溶液混合；

本步骤原料的质量配比为：

混合液中的瑞舒伐他汀钙 1份

聚氧乙烯 2份

海藻酸钠盐 4份

S3〕适量的焦磷酸钠调节pH值至6.7；

S4〕旋转蒸发仪中除去水和乙醇后，得到固体分散体。

通过步骤1)～6)获得瑞舒伐他汀钙微丸片剂:

1)将瑞舒伐他汀钙固体分散体、醋酸纤维素和L-精氨酸混合均匀，然后加入二氧化硅，充分混匀；

加入乙醇水溶液不断捏合，制成软材；所述羟丙甲纤维素-乙醇水溶液中，羟丙甲纤维素浓度为3％、乙醇浓度为50％；

本步骤原料的质量配比为：

2)步骤1)的软材经挤出机孔径为1.5mm的筛板挤成直径相同、光滑致密的条状物；

3)采用滚圆机，选择转速700rpm，将步骤2)的条状物置高速旋转的滚圆机内，滚圆时间为10min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于35℃烘干，过20目得微丸。

4)取步骤3)的微丸，加入蔗糖和山梨糖醇混合均匀，得到混合物；

本步骤原料的质量配比为：

微丸 14份

蔗糖 3份

山梨糖醇 3份

5〕向步骤4)得到混合物中加入羟丙甲纤维素-乙醇水溶液，制粒，45℃干燥，整粒；

本步骤原料的质量配比为：

混合物 2份

乙醇水溶液 2份

6)向步骤5)所获得的干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，压片即得瑞舒伐他汀钙微丸片剂。

本步骤原料的质量配比为：

干燥颗粒 1份

硬脂酸镁 1份。

实施例3：

通过步骤S1～S4获得瑞舒伐他汀钙固体分散体：

S1〕将瑞舒伐他汀钙溶解在浓度为75％的乙醇水溶液中，得到混合液；

本步骤原料的质量配比为：

瑞舒伐他汀钙1份

75％的乙醇水溶液2份

S2〕将聚氧乙烯和海藻酸钠盐溶解或分散在步骤S1〕所获得的混合液中；以边搅拌边加入的方式将溶液混合；

本步骤原料的质量配比为：

混合液中的瑞舒伐他汀钙 1份

聚氧乙烯 2份

海藻酸钠盐 10份

S3〕适量的焦磷酸钠调节pH值至7.0；

S4〕旋转蒸发仪中除去水和乙醇后，得到固体分散体。

通过步骤1)～6)获得瑞舒伐他汀钙微丸片剂:

1)将瑞舒伐他汀钙固体分散体、醋酸纤维素和L-精氨酸混合均匀，然后加入二氧化硅，充分混匀；

加入乙醇水溶液不断捏合，制成软材；所述羟丙甲纤维素-乙醇水溶液中，羟丙甲纤维素浓度为3％、乙醇浓度为50％；

本步骤原料的质量配比为：

2)步骤1)的软材经挤出机孔径为2.0mm的筛板挤成直径相同、光滑致密的条状物；

3)采用滚圆机，选择转速700rpm，将步骤2)的条状物置高速旋转的滚圆机内，滚圆时间为10min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于45℃烘干，过20目得微丸。

4)取步骤3)的微丸，加入蔗糖和山梨糖醇混合均匀，得到混合物；

本步骤原料的质量配比为：

微丸 14份

蔗糖 3份

山梨糖醇 3份

5〕向步骤4)得到混合物中加入羟丙甲纤维素-乙醇水溶液，制粒，45℃干燥，整粒；

本步骤原料的质量配比为：

混合物 2份

羟丙甲纤维素-乙醇水溶液 2份

6)向步骤5)所获得的干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，压片即得瑞舒伐他汀钙微丸片剂。

本步骤原料的质量配比为：

干燥颗粒1份

硬脂酸镁1份。

实施例4：

通过步骤S1～S4获得瑞舒伐他汀钙固体分散体：

S1〕将瑞舒伐他汀钙溶解在浓度为75％的乙醇水溶液中，得到混合液；

本步骤原料的质量配比为：

瑞舒伐他汀钙1份

75％的乙醇水溶液2份

S2〕将聚氧乙烯和海藻酸钠盐溶解或分散在步骤S1〕所获得的混合液中；以边搅拌边加入的方式将溶液混合；

本步骤原料的质量配比为：

混合液中的瑞舒伐他汀钙 1份

聚氧乙烯 2份

海藻酸钠盐 7份

S3〕适量的焦磷酸钠调节pH值至7.0；

S4〕旋转蒸发仪中除去水和乙醇后，得到固体分散体。

通过步骤1)～6)获得瑞舒伐他汀钙微丸片剂:

1)将瑞舒伐他汀钙固体分散体、醋酸纤维素和L-精氨酸混合均匀，然后加入二氧化硅，充分混匀；

加入乙醇水溶液不断捏合，制成软材；所述羟丙甲纤维素-乙醇水溶液中，羟丙甲纤维素浓度为3％、乙醇浓度为50％；

本步骤原料的质量配比为：

2)步骤1)的软材经挤出机孔径为1.8mm的筛板挤成直径相同、光滑致密的条状物；

3)采用滚圆机，选择转速800rpm，将步骤2)的条状物置高速旋转的滚圆机内，滚圆时间为10min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，过20目得微丸。

4)取步骤3)的微丸，加入蔗糖和山梨糖醇混合均匀，得到混合物；

本步骤原料的质量配比为：

微丸 14份

蔗糖 3份

山梨糖醇 3份

5〕向步骤4)得到混合物中加入羟丙甲纤维素-乙醇水溶液，制粒，45℃干燥，整粒；

本步骤原料的质量配比为：

混合物2份

乙醇水溶液2份

6)向步骤5)所获得的干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，压片即得瑞舒伐他汀钙微丸片剂。

本步骤原料的质量配比为：

干燥颗粒1份

硬脂酸镁1份。

对比试验1：一种瑞舒伐他汀钙微丸片剂的制备

固体分散体的制备

瑞舒伐他汀钙 1份

聚氧乙烯 2份

海藻酸钠盐 2份

制备方法为同实施例1。

微丸片剂的制备方法同实施例1。

对比试验2：一种瑞舒伐他汀钙微丸片剂的制备

固体分散体的制备

瑞舒伐他汀钙 1份

共聚维酮 2份

羟丙甲纤维素 7份

制备方法为同实施例1。

微丸片剂的制备方法同实施例1。

对比试验3：一种瑞舒伐他汀钙微丸片剂的制备

固体分散体的制备

瑞舒伐他汀钙 1份

海藻酸钠盐 7份

制备方法为同实施例1。

微丸片剂的制备方法同实施例1。

对比试验4一种瑞舒伐他汀钙微丸片剂的制备

固体分散体的制备

瑞舒伐他汀钙 1份

聚氧乙烯 2份

海藻酸钠盐 7份

制备方法为同实施例1。

微丸片剂的制备方法

1)将10份的瑞舒伐他汀固体分散体与60份醋酸纤维素混合均匀，然后加入15份的二氧化硅，充分混匀，加入处方量的3％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液不断捏合，制成软材；

2)步骤1)的软材经挤出机孔径为1.8mm的筛板挤成直径相同、光滑致密的条状物；

3)打开滚圆机，选择转速800rpm，将步骤2)的条状物置高速旋转的滚圆机内，滚圆时间为12min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，过20目得微丸。

4)取步骤3)的微丸，加入总重量30％的重量用量比为1:1的蔗糖和山梨糖醇的混合物混合均匀，加入适量的3％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液，制粒，45℃干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片即得。

对比试验5：一种瑞舒伐他汀钙微丸片剂的制备

固体分散体的制备

瑞舒伐他汀钙 1份

聚氧乙烯 2份

海藻酸钠盐 7份

制备方法为同实施例1。

微丸片剂的制备方法

1)将10份的瑞舒伐他汀固体分散体与25份醋酸纤维素和L-精氨酸(醋酸纤维素和L-精氨酸的重量比为1：0.35)混合均匀，然后加入15份的二氧化硅，充分混匀，加入处方量的3％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液不断捏合，制成软材；

2)步骤1)的软材经挤出机孔径为1.8mm的筛板挤成直径相同、光滑致密的条状物；

3)打开滚圆机，选择转速800rpm，将步骤2)的条状物置高速旋转的滚圆机内，滚圆时间为12min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，过20目得微丸。

4)取步骤3)的微丸，加入总重量30％的重量用量比为1:1的蔗糖和山梨糖醇的混合物混合均匀，加入适量的3％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液，制粒，45℃干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片即得。

对比试验6：一种瑞舒伐他汀钙微丸片剂的制备

固体分散体的制备

瑞舒伐他汀钙 1份

聚氧乙烯 2份

海藻酸钠盐 7份

制备方法为同实施例1。

微丸片剂的制备方法

1)将10份的瑞舒伐他汀固体分散体与60份醋酸纤维素和L-精氨酸(醋酸纤维素和L-精氨酸的重量比为1：0.35)混合均匀，然后加入15份的二氧化硅，充分混匀，加入处方量的3％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液不断捏合，制成软材；

2)步骤1)的软材经挤出机孔径为1.8mm的筛板挤成直径相同、光滑致密的条状物；

3)打开滚圆机，选择转速800rpm，将步骤2)的条状物置高速旋转的滚圆机内，滚圆时间为12min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，过20目得微丸。

4)取步骤3)的微丸，加入总重量30％的重量用量比为1:1的乳糖和麦芽糖醇的混合物混合均匀，加入适量的3％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液，制粒，45℃干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片即得。

对比试验7：一种瑞舒伐他汀钙微丸片剂的制备

瑞舒伐他汀钙 1份

聚氧乙烯 2份

海藻酸钠盐 7份

将瑞舒伐他汀、聚氧乙烯、海藻酸钠盐与60份醋酸纤维素和L-精氨酸(醋酸纤维素和L-精氨酸的重量比为1：0.35)混合均匀，然后加入15份的二氧化硅，充分混匀，加入处方量的3％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液，制粒，45℃干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片即得。

验证实施例

1.溶出度测定。取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年)，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5min时，分别取溶液适量，滤过，弃去10ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液；另取对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.28mg的溶液，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每袋的溶出量。限度为标示量的70％，应符合规定。

表1.溶出度测定结果

从表1中可知，本发明实施例1-4溶出迅速，溶出5min即可达到≧90％的溶出度效果。对比试验1-3为固体分散体制备不与本发明的相同，溶出缓慢，虽然对比试验4-7中5min在溶出度>80％，远低于本发明技术效果。对比试验7是制备方法与本发明不同，其技术效果也远低于本发明。

2.稳定性测定试验。在加速条件下(40℃75％RH)，进行稳定性考察。于第0、1、3、6个月取样考察产品的有关物质(总杂)。结果参见表2。

表2.有关物质测定结果

由表2结果可知，加速试验可以看出，本发明实施例1-4的有关物质含量在0.05以下，对比试验1-3采用不同的固体分散体有关物质的含量低于本发明，对比试验4-6采用不同的辅料和比例，有关物质增加明显，对比试验7采用不同的压片法，其有关物质明显提升。

Claims (4)

1.一种瑞舒伐他汀钙微丸片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:

1)将所述瑞舒伐他汀钙固体分散体、醋酸纤维素和L-精氨酸混合均匀，然后加入二氧化硅，充分混匀；

加入乙醇水溶液制成软材；所述羟丙甲纤维素-乙醇水溶液中，羟丙甲纤维素浓度为3％、乙醇浓度为50％；

本步骤原料的质量配比为：

2)步骤1)的软材经挤出机的筛板，挤成直径相同、光滑致密的条状物；

3)采用滚圆机，将步骤2)的条状物置高速旋转的滚圆机内，直至颗粒滚制成丸。取出微丸于烘干，过筛，获得微丸。

4)取步骤3)的微丸，加入蔗糖和山梨糖醇混合均匀，得到混合物；

本步骤原料的质量配比为：

微丸 14份

蔗糖 3份

山梨糖醇 3份

5〕向步骤4)得到混合物中加入羟丙甲纤维素-乙醇水溶液，制粒，干燥，整粒；所述羟丙甲纤维素-乙醇水溶液中，羟丙甲纤维素浓度为3％、乙醇浓度为50％；

本步骤原料的质量配比为：

混合物 2份

羟丙甲纤维素-乙醇水溶液 2份

6)向步骤5)所获得的干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，压片即得瑞舒伐他汀钙微丸片剂。

本步骤原料的质量配比为：

干燥颗粒 1份

硬脂酸镁 1份。

2.根据权利要求1或2所述的一种瑞舒伐他汀钙微丸片剂的制备方法，其特征在于：所述瑞舒伐他汀钙固体分散体的制备方法包括以下步骤：

S1〕将瑞舒伐他汀钙溶解在浓度为75％的乙醇水溶液中，得到混合液；

本步骤原料的质量配比为：

瑞舒伐他汀钙 1份

75％的乙醇水溶液 2份

S2〕将聚氧乙烯和海藻酸钠盐溶解或分散在步骤S1〕所获得的混合液中；

本步骤原料的质量配比为：

混合液中的瑞舒伐他汀钙 1份

聚氧乙烯 2份

海藻酸钠盐 2～7份

S3〕调节pH值至6.7-7.0；

S4〕旋转蒸发仪中除去水和乙醇后，得到固体分散体。

3.根据权利要求1或2所述的一种瑞舒伐他汀钙微丸片剂的制备方法，其特征在于：步骤S3〕中采用的pH值调节剂选自磷酸氢二铵、焦磷酸钠、焦磷酸钾。

4.一种瑞舒伐他汀钙微丸片剂，其特征在于：采用如权利要求1～3的方法制备。