CN111643467B - 一种硝苯地平缓释片及其生产工艺 - Google Patents

一种硝苯地平缓释片及其生产工艺 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硝苯地平缓释片及其生产工艺。本发明提供的硝苯地平缓释片，包括以下组分及其质量份数：硝苯地平20份，缓释剂13‑20份，阻滞剂3‑5份，填充剂72‑76份，崩解剂1‑2份，助流剂0.3‑0.7份，润滑剂0.5‑1份。本发明提供的硝苯地平缓释片释药平稳并能保证在24小时内完全释放并维持必要的血药浓度，避免了突释现象的发生。除此之外，本发明制得的硝苯地平缓释片药量分散均匀。

Description

一种硝苯地平缓释片及其生产工艺
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硝苯地平缓释片及其生产工艺。
背景技术
随着制药工业的发展和科学的进步，对于药品制剂的开发也越来越多样化，制剂工艺的水平也越来越高。缓控释制剂的开发在近年掀起了一定的高潮。国内外缓释、控释制剂的品种规格也在不断增加。
硝苯地平作为一种治疗高血压和心绞痛的临床常用药物，疗效确切，通常作为首选药物应用。硝苯地平是二氢吡啶类结构的钙离子通道的阻滞剂，其结构导致其水溶性较差，口服的效果不好，而且，另外一方面，由于半衰期比较短，造成患者依从性差，患者用药频繁，血药浓度波动大，产生峰谷现象，引起反射性心率加快、面部潮红、头痛、头胀等不良反应。为减少服药次数及不良反应，将硝苯地平制成缓释片，无疑是一明智之举。
然而，目前现有的硝苯地平缓释片仍存在缓释不平稳，容易出现突释现象，硝苯地平缓释片中药量分散不均匀等问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种硝苯地平缓释片及其生产工艺。本发明提供的硝苯地平缓释片释药平稳并能保证在12小时内完全释放并维持必要的血药浓度，避免了突释现象的发生。除此之外，本发明制得的硝苯地平缓释片药量分散均匀。
本发明的技术方案是：
一种硝苯地平缓释片，包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，缓释剂13-20份，阻滞剂3-5份，填充剂72-76份，崩解剂1-2份，助流剂0.3-0.7份，润滑剂0.5-1份。
进一步地，所述的硝苯地平缓释片，包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，缓释剂18份，阻滞剂4份，填充剂74份，崩解剂1.2份，助流剂0.5份，润滑剂0.6份。
进一步地，所述缓释剂为羟丙基甲基纤维素。
进一步地，所述阻滞剂由羧甲基纤维素钠和壳寡糖按质量比7-10:2-3组成。
进一步地，所述阻滞剂由羧甲基纤维素钠和壳寡糖按质量比8:3组成。
进一步地，所述填充剂为微晶纤维素。
进一步地，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、十二烷基淀粉钠中的一种或多种的组合。
进一步地，所述助流剂由硬脂酸镁和二氧化硅按质量比1:4-6组成。
进一步地，所述润滑剂为单硬脂酸甘油酯、滑石粉、聚乙二醇中的一种或多种。
本发明的另一目的在于提供所述的硝苯地平缓释片的生产工艺。
所述的硝苯地平缓释片的生产工艺为：
S1将硝苯地平研磨至粒径D90为10-50μm，得硝苯地平粉体；
S2将缓释剂、阻滞剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂分别粉碎，过100-150目筛，备用；
S3将过筛后的助流剂加入到步骤S1所得硝苯地平粉体中，以300-500r/min的速度搅拌10-15min，得硝苯地平分散体；
S4向步骤S3所得硝苯地平分散体中加入过筛后的缓释剂、阻滞剂，以300-500r/min的速度搅拌10-15min，得混合物料A；
S5向步骤S4所得混合物料A中加入过筛后的填充剂、崩解剂、润滑剂，以400-600r/min的速度搅拌8-12min，得混合物料B，将混合物料B用Φ8.5mm浅凹冲模压片，即得。
目前，现有的硝苯地平缓释片大多以羟丙基甲基纤维素为亲水凝胶材料生产骨架型缓释片，但是，其存在溶散过快或崩塌，导致缓释作用降低，药物释放加快，容易出现突释现象的问题。本发明中加入的由羧甲基纤维素钠和壳寡糖按一定质量比组成的阻滞剂，能够使释药过程平稳进行，避免了突释现象的发生。
在硝苯地平缓释片的生产过程中，本发明通过控制硝苯地平的粒径为10-50μm，一方面可以通过增大表面积来提高缓释片中硝苯地平的溶出度，另一方面通过控制硝苯地平的粒径，将缓释剂、阻滞剂等助剂粉碎，将过筛后的助流剂加入到研磨得到的硝苯地平粉体中等步骤，可以使得各原料之间混合的更加均匀，使制得的硝苯地平缓释片药量分散均匀。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
(1)本发明硝苯地平缓释片释药平稳并能保证在12小时内完全释放并维持必要的血药浓度。
(2)本发明提供的硝苯地平缓释片剂服用方便，可减少用药次数，疗效持久，安全可靠。
(3)本发明提供的硝苯地平缓释片中所用原料价格低廉，易得，在保证药品质量的同时，极大地降低了药品成本，满足患者用药需求。
(4)本发明提供的硝苯地平缓释片的生产工艺简单，采用干法直接压片工艺避免了湿法制粒大生产条件下工艺复杂，尤其在湿颗粒干燥时，容易暴露在光热条件下，影响产品质量的问题，易于工业化生产，制得的硝苯地平缓释片药量分散均匀。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
本发明中所用原料如无特殊说明均为市售。
实施例1、一种硝苯地平缓释片
所述硝苯地平缓释片包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，缓释剂13份，阻滞剂3份，填充剂72份，崩解剂1份，助流剂0.3份，润滑剂0.5份；所述缓释剂为羟丙基甲基纤维素；所述阻滞剂由羧甲基纤维素钠和平均分子量为3000的壳寡糖按质量比7:3组成；所述填充剂为微晶纤维素；所述崩解剂为交联聚维酮；所述助流剂由硬脂酸镁和二氧化硅按质量比1:4组成；所述润滑剂为单硬脂酸甘油酯。
所述的硝苯地平缓释片的生产工艺为：
S1将硝苯地平研磨至粒径D90为10μm，得硝苯地平粉体；
S2将缓释剂、阻滞剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂分别粉碎，过100目筛，备用；
S3将过筛后的助流剂加入到步骤S1所得硝苯地平粉体中，以300r/min的速度搅拌10min，得硝苯地平分散体；
S4向步骤S3所得硝苯地平分散体中加入过筛后的缓释剂、阻滞剂，以300r/min的速度搅拌10min，得混合物料A；
S5向步骤S4所得混合物料A中加入过筛后的填充剂、崩解剂、润滑剂，以400r/min的速度搅拌8min，得混合物料B，将混合物料B用Φ8.5mm浅凹冲模压片，即得。
实施例2、一种硝苯地平缓释片
所述硝苯地平缓释片包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，缓释剂20份，阻滞剂5份，填充剂76份，崩解剂2份，助流剂0.7份，润滑剂1份；所述缓释剂为羟丙基甲基纤维素；所述阻滞剂由羧甲基纤维素钠和平均分子量为3000的壳寡糖按质量比10:2组成；所述填充剂为微晶纤维素；所述崩解剂为羧甲基纤维素钙；所述助流剂由硬脂酸镁和二氧化硅按质量比1:6组成；所述润滑剂为滑石粉。
所述的硝苯地平缓释片的生产工艺为：
S1将硝苯地平研磨至粒径D90为50μm，得硝苯地平粉体；
S2将缓释剂、阻滞剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂分别粉碎，过150目筛，备用；
S3将过筛后的助流剂加入到步骤S1所得硝苯地平粉体中，以500r/min的速度搅拌15min，得硝苯地平分散体；
S4向步骤S3所得硝苯地平分散体中加入过筛后的缓释剂、阻滞剂，以500r/min的速度搅拌15min，得混合物料A；
S5向步骤S4所得混合物料A中加入过筛后的填充剂、崩解剂、润滑剂，以600r/min的速度搅拌12min，得混合物料B，将混合物料B用Φ8.5mm浅凹冲模压片，即得。
实施例3、一种硝苯地平缓释片
所述硝苯地平缓释片包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，缓释剂18份，阻滞剂4份，填充剂74份，崩解剂1.2份，助流剂0.5份，润滑剂0.6份；所述缓释剂为羟丙基甲基纤维素；所述阻滞剂由羧甲基纤维素钠和平均分子量为3000的壳寡糖按质量比8:3组成；所述填充剂为微晶纤维素；所述崩解剂由交联聚维酮和十二烷基淀粉钠按质量比5:2组成；所述助流剂由硬脂酸镁和二氧化硅按质量比1:5组成；所述润滑剂为平均分子量为2000的聚乙二醇。
所述的硝苯地平缓释片的生产工艺，步骤如下：
S1将硝苯地平研磨至粒径D90为30μm，得硝苯地平粉体；
S2将缓释剂、阻滞剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂分别粉碎，过120目筛，备用；
S3将过筛后的助流剂加入到步骤S1所得硝苯地平粉体中，以400r/min的速度搅拌12min，得硝苯地平分散体；
S4向步骤S3所得硝苯地平分散体中加入过筛后的缓释剂、阻滞剂，以400r/min的速度搅拌13min，得混合物料A；
S5向步骤S4所得混合物料A中加入过筛后的填充剂、崩解剂、润滑剂，以500r/min的速度搅拌10min，得混合物料B，将混合物料B用Φ8.5mm浅凹冲模压片，即得。
对比例1、一种硝苯地平缓释片
所述硝苯地平缓释片包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，缓释剂18份，阻滞剂4份，填充剂74份，崩解剂1.2份，助流剂0.5份，润滑剂0.6份；所述缓释剂为羟丙基甲基纤维素；所述阻滞剂由羧甲基纤维素钠和平均分子量为3000的壳寡糖按质量比1:1组成；所述填充剂为微晶纤维素；所述崩解剂由交联聚维酮和十二烷基淀粉钠按质量比5:2组成；所述助流剂由硬脂酸镁和二氧化硅按质量比1:5组成；所述润滑剂为平均分子量为2000的聚乙二醇。
所述的硝苯地平缓释片的生产工艺与实施例3类似。与实施例3的不同之处在于，所述阻滞剂由羧甲基纤维素钠和平均分子量为3000的壳寡糖按质量比1:1组成。
对比例2、一种硝苯地平缓释片
所述硝苯地平缓释片包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，缓释剂18份，阻滞剂4份，填充剂74份，崩解剂1.2份，助流剂0.5份，润滑剂0.6份；所述缓释剂为羟丙基甲基纤维素；所述阻滞剂为羧甲基纤维素钠；所述填充剂为微晶纤维素；所述崩解剂由交联聚维酮和十二烷基淀粉钠按质量比5:2组成；所述助流剂由硬脂酸镁和二氧化硅按质量比1:5组成；所述润滑剂为平均分子量为2000的聚乙二醇。
所述的硝苯地平缓释片的生产工艺与实施例3类似。与实施例3的不同之处在于，所述阻滞剂为羧甲基纤维素钠。
对比例3、一种硝苯地平缓释片
所述硝苯地平缓释片包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，缓释剂18份，阻滞剂4份，填充剂74份，崩解剂1.2份，助流剂0.5份，润滑剂0.6份；所述缓释剂为羟丙基甲基纤维素；所述阻滞剂由羧甲基纤维素钠和平均分子量为3000的壳寡糖按质量比8:3组成；所述填充剂为微晶纤维素；所述崩解剂由交联聚维酮和十二烷基淀粉钠按质量比5:2组成；所述助流剂由硬脂酸镁和二氧化硅按质量比1:5组成；所述润滑剂为平均分子量为2000的聚乙二醇。
所述的硝苯地平缓释片的生产工艺，步骤如下：
S1将硝苯地平研磨至粒径D90为70μm，得硝苯地平粉体；
S2将缓释剂、阻滞剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂分别粉碎，过120目筛，备用；
S3向步骤S1所得硝苯地平粉体中加入过筛后的助流剂、缓释剂、阻滞剂，以400r/min的速度搅拌13min，得混合物料A；
S4向步骤S3所得混合物料A中加入过筛后的填充剂、崩解剂、润滑剂，以500r/min的速度搅拌10min，得混合物料B，将混合物料B用Φ8.5mm浅凹冲模压片，即得。
试验例一、长期稳定性试验
1、试验材料：实施例1、实施例2、实施例3制得的硝苯地平缓释片。
2、试验方法：
取硝苯地平缓释片，置温度25℃、相对湿度60％±5％条件下进行长期稳定性试验，按0月、3月、6月、9月取样，测定各项指标。
3、结果：测定结果如表1所示。
表1：硝苯地平缓释片长期稳定性试验结果
Figure BDA0002605096200000071
Figure BDA0002605096200000081
由表1可以看出，本发明实施例1、实施例2、实施例3制备的硝苯地平缓释片在温度25℃、相对湿度60％±5％条件，各项指标与0时间比较，均无明显变化。这说明，9个月后，本发明制得的硝苯地平缓释片的外观，有关物质，含量及释放度均无明显影响，这说明本发明硝苯地平缓释片具有良好的长期稳定性，产品质量稳定。
试验例二、硝苯地平缓释片的释放度测定
1、试验材料：实施例3、对比例1、对比例2制得的硝苯地平缓释片。
2、试验方法：取实施例3、对比例1、对比例2制得的硝苯地平缓释片，测定硝苯地平缓释片的释放度。根据中国药典2015年版四部附录0931“溶出度与释放度测定法”中第一法，以纯化水、pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8的0.05mol/L磷酸盐缓冲液为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，溶剂为纯化水、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8的0.05mol/L磷酸盐缓冲液时经0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h时分别取出溶液10mL并即时在操作容器中补充上述溶液10mL；溶剂为pH1.2盐酸溶液时经30min、60min、90min、120min时分别取出溶液10mL并即时在操作容器中补充上述溶液10mL；采用微孔滤膜对取出的溶液进行滤过，根据高效液相色谱法(中国药典2015年版四部附录0512)，在237nm的波长分别测定；另精密称取经105℃干燥1小时的硝苯地平对照品适量，加流动相溶解并定量稀释成每1mL中含20μg的溶液，同法测定。分别计算出每片在不同时间的溶出量。
3、结果：测定结果如表2-5所示。
表2：硝苯地平缓释片在纯化水中的释放度测定结果
Figure BDA0002605096200000082
Figure BDA0002605096200000091
从表2的结果可以看出，本发明实施例3制得的硝苯地平缓释片的释放平稳，且在12h内能够完全释放。而对比例1-2制得的硝苯地平缓释片前期出现突释现象，后期释放缓慢的问题。由此可见，本发明实施例3制得的硝苯地平缓释片的缓释效果佳。
表3：硝苯地平缓释片在pH1.2盐酸溶液中的释放度测定结果
Figure BDA0002605096200000092
由表3可以看出，本发明提供的硝苯地平缓释片在pH1.2盐酸溶液中能够平稳的释放，而对比例1-2制得的硝苯地平缓释片前期出现突释现象，后期释放缓慢的问题；这说明阻滞剂的组成以及阻滞剂中各组分的质量比对于硝苯地平缓释片的释放度有较大的影响。
表4：硝苯地平缓释片在pH4.5醋酸盐缓冲液中的释放度测定结果
Figure BDA0002605096200000093
由表4可以看出，本发明提供的硝苯地平缓释片在pH4.5醋酸盐缓冲液中能够平稳的释放，而对比例1-2制得的硝苯地平缓释片前期出现突释现象，后期释放缓慢的问题；这说明阻滞剂的组成以及阻滞剂中各组分的质量比对于硝苯地平缓释片的释放度有较大的影响。
表5：硝苯地平缓释片在pH6.8的0.05mol/L磷酸盐缓冲液中的释放度测定结果
Figure BDA0002605096200000094
Figure BDA0002605096200000101
由表5可以看出，本发明提供的硝苯地平缓释片在pH6.8的0.05mol/L磷酸盐缓冲液中能够平稳的释放，而对比例1-2制得的硝苯地平缓释片前期出现突释现象，后期释放缓慢的问题；这说明阻滞剂的组成以及阻滞剂中各组分的质量比对于硝苯地平缓释片的释放度有较大的影响。
试验例三、硝苯地平缓释片的含量均匀度测试
1、试验材料：实施例3、对比例3制得的硝苯地平缓释片。
2、试验方法：按照《中国药典》2015版通则0941含量均匀度检查法测定，取供试品10个，照含量测定的方法，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量xi，求其均值
Figure BDA0002605096200000102
和标准差
Figure BDA0002605096200000103
以及标示量与均值之差的绝对值
Figure BDA0002605096200000104
若A+2.2S≤L，则供试品的含量均匀度符合规定：
若A+S＞L，则不符合规定；
若A+2.2S＞L，且A+S＜L，则应另取供试品20个复试；其中L＝15.0为定值。
3、结果：测定结果如表6所示。
表6：硝苯地平缓释片含量均匀度测定结果
项目 实施例3 对比例3
A+2.2S 4.2 10.6
从表6的结果可以看出，本发明实施例3制得的硝苯地平缓释片的含量均匀度符合要求，但是，对比例3制得的硝苯地平缓释片的含量均匀度明显比实施例3差。由此可见，本发明实施例3制得的硝苯地平缓释片中硝苯地平的均匀度更高。

Claims (8)

1.一种硝苯地平缓释片，其特征在于，包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，缓释剂13-20份，阻滞剂3-5份，填充剂72-76份，崩解剂1-2份，助流剂0.3-0.7份，润滑剂0.5-1份；
所述阻滞剂由羧甲基纤维素钠和壳寡糖按质量比7-10:2-3组成；
所述的硝苯地平缓释片的生产工艺，步骤如下：
S1将硝苯地平研磨至粒径D90为10-50μm，得硝苯地平粉体；
S2将缓释剂、阻滞剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂分别粉碎，过100-150目筛，备用；
S3将过筛后的助流剂加入到步骤S1所得硝苯地平粉体中，以300-500r/min的速度搅拌10-15min，得硝苯地平分散体；
S4向步骤S3所得硝苯地平分散体中加入过筛后的缓释剂、阻滞剂，以300-500r/min的速度搅拌10-15min，得混合物料A；
S5向步骤S4所得混合物料A中加入过筛后的填充剂、崩解剂、润滑剂，以400-600r/min的速度搅拌8-12min，得混合物料B，将混合物料B用Φ8.5mm浅凹冲模压片，即得。
2.如权利要求1所述的硝苯地平缓释片，其特征在于，包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，缓释剂18份，阻滞剂4份，填充剂74份，崩解剂1.2份，助流剂0.5份，润滑剂0.6份。
3.如权利要求1或2所述的硝苯地平缓释片，其特征在于，所述缓释剂为羟丙基甲基纤维素。
4.如权利要求1所述的硝苯地平缓释片，其特征在于，所述阻滞剂由羧甲基纤维素钠和壳寡糖按质量比8:3组成。
5.如权利要求1或2所述的硝苯地平缓释片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素。
6.如权利要求1或2所述的硝苯地平缓释片，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、十二烷基淀粉钠中的一种或多种的组合。
7.如权利要求1或2所述的硝苯地平缓释片，其特征在于，所述助流剂由硬脂酸镁和二氧化硅按质量比1:4-6组成。
8.如权利要求1或2所述的硝苯地平缓释片，其特征在于，所述润滑剂为单硬脂酸甘油酯、滑石粉、聚乙二醇中的一种或多种。
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