CN111643468B - 一种硝苯地平缓释制剂及其制备 - Google Patents

一种硝苯地平缓释制剂及其制备 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硝苯地平缓释制剂及其制备。本发明提供的硝苯地平缓释制剂包括以下组分及其质量份数：硝苯地平15‑20份，缓释剂15‑25份，粘合剂7‑10份，填充剂50‑70份，助流剂0.3‑0.5份，崩解剂3‑5份，硬脂酸镁0.2‑0.6份。本发明提供的硝苯地平缓释制剂服用方便，可减少用药次数，疗效持久，安全可靠，且在不同pH条件下均具有良好的缓释性能，可以抵御体内胃肠道不同位置的环境变化，且具有良好的长期稳定性，产品质量稳定。

Description

一种硝苯地平缓释制剂及其制备
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硝苯地平缓释制剂及其制备。
背景技术
硝苯地平化学名称为2,6-二甲基-4(2-硝基苯基-1,4-二氢-3,5-吡啶-二甲酸二甲酯，分子式为C17H18N2O6。临床上用于预防和治疗各种类型的冠心病和心绞痛，还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。生物药剂学分类为第二类，低溶解度，高通透性药物。硝苯地平片剂由德国拜耳公司首次研发，随后发现硝苯地平普通片临床应用时，生物利用度偏低并且不规律，还易引起因血压下降过快、过低导致心、脑灌注血流过低，诱发心绞痛，急性心肌梗死及脑梗死，之后德国拜耳公司研制了硝苯地平缓释制剂代替片剂进行临床治疗。
目前，我国硝苯地平的仿制药口服制剂数目巨大，质量鱼目混杂，现有的硝苯地平缓释制剂存在在不同pH条件下，不能很好的保护药物的缓释性不受影响，长期稳定性不理想的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种硝苯地平缓释制剂及其制备。本发明提供的硝苯地平缓释制剂服用方便，可减少用药次数，疗效持久，安全可靠，且在不同pH条件下均具有良好的缓释性能，可以抵御体内胃肠道不同位置的环境变化，且具有良好的长期稳定性，产品质量稳定。
本发明的技术方案是：
一种硝苯地平缓释制剂，包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平15-20份，缓释剂15-25份，粘合剂7-10份，填充剂50-70份，助流剂0.3-0.5份，崩解剂3-5份，硬脂酸镁0.2-0.6份。
进一步地，所述的硝苯地平缓释制剂，包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平18份，缓释剂22份，粘合剂8份，填充剂62份，助流剂0.4份，崩解剂4份，硬脂酸镁0.4份。
进一步地，所述缓释剂由海藻酸钠、交联聚维酮和聚丙烯酸按质量比10-15:3-6:1-3组成。
进一步地，所述缓释剂由海藻酸钠、交联聚维酮和聚丙烯酸按质量比12:5:2组成。
进一步地，所述粘合剂由聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮按质量比5-8:1-2组成。
进一步地，所述粘合剂由聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮按质量比6:1组成。
进一步地，所述填充剂为微晶纤维素、可压性淀粉、甘露醇、乳糖中的两种或两种以上。
进一步地，所述助流剂为二氧化硅或滑石粉。
进一步地，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、十二烷基淀粉钠中的一种或多种的组合。
本发明的另一目的在于提供所述的硝苯地平缓释制剂的制备方法。
所述的硝苯地平缓释制剂的制备方法为：
S1将硝苯地平研磨至粒径D90为10-50μm，得硝苯地平粉体；
S2将缓释剂、填充剂、助流剂、崩解剂、硬脂酸镁分别粉碎，过100-150目筛，备用；
S3将过筛后的助流剂加入到步骤S1所得硝苯地平粉体中，以250-400r/min的速度搅拌20-30min，得硝苯地平分散体；
S4向步骤S3所得硝苯地平分散体中加入过筛后的缓释剂，以250-400r/min的转速搅拌15-25min，得混合物料A；
S5向步骤S4所得混合物料A中加入过筛后的填充剂，以500-600r/min的速度搅拌10-15min，得混合物料B；
S6向粘合剂中加入水，水的加入量为粘合剂质量的8-15倍，搅拌至完全溶解，得粘合剂水溶液，将步骤S5所得混合物料B加入制粒机中，加入2/3量的粘合剂水溶液，混合制粒1-3min，过20目筛，湿整粒，将所得湿颗粒铺于烘盘上，喷洒剩余量的粘合剂水溶液，混合均匀，平铺，干燥，干燥温度为50-60℃，每30min翻动一次，干燥至颗粒水分为2-6％，过18目筛进行整粒，加入过筛后的崩解剂、硬脂酸镁搅拌10-20min混合均匀，搅拌速度为6r/min，测定颗粒含量，计算片重，压片，即得。
本发明提供的以海藻酸钠、交联聚维酮和聚丙烯酸复配作为缓释剂制得的硝苯地平缓释制剂在不同pH条件下，均可以很好的保护药物的缓释性不受影响，可以抵御体内胃肠道不同位置的环境变化。
在硝苯地平缓释制剂的生产过程中，本发明通过控制硝苯地平的粒径为10-50μm，一方面可以通过增大表面积来提高缓释制剂中硝苯地平的溶出度，另一方面通过控制硝苯地平的粒径，将缓释剂、填充剂、助流剂等助剂粉碎，将过筛后的助流剂加入到研磨得到的硝苯地平粉体中等步骤，可以使得各原料之间混合的更加均匀，使制得的硝苯地平缓释制剂药量分散均匀。
本发明中加入的由聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮按一定质量比组成的粘合剂不仅可以与物料更好的结合，提高湿颗粒的成粒性，还可以使各组分分布的更加均匀，进一步使得药物平稳释放。除此之外，本发明将由聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮制成的粘合剂水溶液分两次加入，通过第二次的喷洒步骤，可以在湿整粒表面形成保护膜，有利于提高药物的稳定性，延长硝苯地平缓释制剂的保质期。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
(1)本发明提供的硝苯地平缓释制剂服用方便，可减少用药次数，疗效持久，安全可靠。
(2)本发明本发明提供的硝苯地平缓释制剂在不同pH条件下均具有良好的缓释性能，可以抵御体内胃肠道不同位置的环境变化。
(3)本发明提供的硝苯地平缓释制剂既可以在人体内较快的达到有效血药浓度，又可在pH6.8介质中缓慢释放并最终达到完全释放的效果。
(4)本发明提供的硝苯地平缓释制剂具有良好的长期稳定性，产品质量稳定。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
本发明中所用原料如无特殊说明均为市售。
实施例1、一种硝苯地平缓释制剂
所述硝苯地平缓释制剂包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平15份，缓释剂15份，粘合剂7份，填充剂50份，助流剂0.3份，崩解剂3份，硬脂酸镁0.2份；所述缓释剂由海藻酸钠、交联聚维酮和聚丙烯酸按质量比10:6:3组成；所述粘合剂由聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮按质量比5:2组成；所述填充剂由微晶纤维素和可压性淀粉按质量比5:2组成；所述助流剂为二氧化硅；所述崩解剂为交联聚维酮。
所述的硝苯地平缓释制剂的制备方法，步骤如下：
S1将硝苯地平研磨至粒径D90为10μm，得硝苯地平粉体；
S2将缓释剂、填充剂、助流剂、崩解剂、硬脂酸镁分别粉碎，过100目筛，备用；
S3将过筛后的助流剂加入到步骤S1所得硝苯地平粉体中，以250r/min的转速搅拌20min，得硝苯地平分散体；
S4向步骤S3所得硝苯地平分散体中加入过筛后的缓释剂，以250r/min的速度搅拌15min，得混合物料A；
S5向步骤S4所得混合物料A中加入过筛后的填充剂，以500r/min的速度搅拌10min，得混合物料B；
S6向粘合剂中加入水，水的加入量为粘合剂质量的8倍，搅拌至完全溶解，得粘合剂水溶液，将步骤S5所得混合物料B加入制粒机中，加入2/3量的粘合剂水溶液，混合制粒1min，过20目筛，湿整粒，将所得湿颗粒铺于烘盘上，喷洒剩余量的粘合剂水溶液，混合均匀，平铺，干燥，干燥温度为50℃，每30min翻动一次，干燥至颗粒水分为2％，过18目筛进行整粒，加入过筛后的崩解剂、硬脂酸镁搅拌10min混合均匀，搅拌速度为6r/min，测定颗粒含量，计算片重，压片，即得。
实施例2、一种硝苯地平缓释制剂
所述硝苯地平缓释制剂包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，缓释剂25份，粘合剂10份，填充剂70份，助流剂0.5份，崩解剂5份，硬脂酸镁0.6份；所述缓释剂由海藻酸钠、交联聚维酮和聚丙烯酸按质量比15:3:1组成；所述粘合剂由聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮按质量比8:1组成；所述填充剂由可压性淀粉、甘露醇和乳糖按质量比10:5:3组成；所述助流剂为滑石粉；所述崩解剂由羧甲基淀粉钠和十二烷基淀粉钠按质量比1:5组成。
所述的硝苯地平缓释制剂的制备方法，步骤如下：
S1将硝苯地平研磨至粒径D90为50μm，得硝苯地平粉体；
S2将缓释剂、填充剂、助流剂、崩解剂、硬脂酸镁分别粉碎，过150目筛，备用；
S3将过筛后的助流剂加入到步骤S1所得硝苯地平粉体中，以400r/min的速度搅拌30min，得硝苯地平分散体；
S4向步骤S3所得硝苯地平分散体中加入过筛后的缓释剂，以400r/min的转速搅拌25min，得混合物料A；
S5向步骤S4所得混合物料A中加入过筛后的填充剂，以600r/min的速度搅拌15min，得混合物料B；
S6向粘合剂中加入水，水的加入量为粘合剂质量15倍，搅拌至完全溶解，得粘合剂水溶液，将步骤S5所得混合物料B加入制粒机中，加入2/3量的粘合剂水溶液，混合制粒3min，过20目筛，湿整粒，将所得湿颗粒铺于烘盘上，喷洒剩余量的粘合剂水溶液，混合均匀，平铺，干燥，干燥温度为60℃，每30min翻动一次，干燥至颗粒水分为6％，过18目筛进行整粒，加入过筛后的崩解剂、硬脂酸镁搅拌20min混合均匀，搅拌速度为6r/min，测定颗粒含量，计算片重，压片，即得。
实施例3、一种硝苯地平缓释制剂
所述硝苯地平缓释制剂包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平18份，缓释剂22份，粘合剂8份，填充剂62份，助流剂0.4份，崩解剂4份，硬脂酸镁0.4份；所述缓释剂由海藻酸钠、交联聚维酮和聚丙烯酸按质量比12:5:2组成；所述粘合剂由聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮按质量比6:1组成；所述填充剂由微晶纤维素、可压性淀粉和甘露醇按质量比7:4:2组成；所述助流剂为二氧化硅；所述崩解剂由羧甲基纤维素钙和十二烷基淀粉钠按质量比9:2组成。
所述的硝苯地平缓释制剂的制备方法，步骤如下：
S1将硝苯地平研磨至粒径D90为30μm，得硝苯地平粉体；
S2将缓释剂、填充剂、助流剂、崩解剂、硬脂酸镁分别粉碎，过120目筛，备用；
S3将过筛后的助流剂加入到步骤S1所得硝苯地平粉体中，以350r/min的速度搅拌25min，得硝苯地平分散体；
S4向步骤S3所得硝苯地平分散体中加入过筛后的缓释剂，以350r/min的转速搅拌20min，得混合物料A；
S5向步骤S4所得混合物料A中加入过筛后的填充剂，以550r/min的速度搅拌12min，得混合物料B；
S6向粘合剂中加入水，水的加入量为粘合剂质量的13倍，搅拌至完全溶解，得粘合剂水溶液，将步骤S5所得混合物料B加入制粒机中，加入2/3量的粘合剂水溶液，混合制粒2min，过20目筛，湿整粒，将所得湿颗粒铺于烘盘上，喷洒剩余量的粘合剂水溶液，混合均匀，平铺，干燥，干燥温度为55℃，每30min翻动一次，干燥至颗粒水分为4％，过18目筛进行整粒，加入过筛后的崩解剂、硬脂酸镁搅拌16min混合均匀，搅拌速度为6r/min，测定颗粒含量，计算片重，压片，即得。
对比例1、一种硝苯地平缓释制剂
所述硝苯地平缓释制剂包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平18份，缓释剂22份，粘合剂8份，填充剂62份，助流剂0.4份，崩解剂4份，硬脂酸镁0.4份；所述缓释剂由海藻酸钠和交联聚维酮质量比12:5组成；所述粘合剂由聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮按质量比6:1组成；所述填充剂由微晶纤维素、可压性淀粉和甘露醇按质量比7:4:2组成；所述助流剂为二氧化硅；所述崩解剂由羧甲基纤维素钙和十二烷基淀粉钠按质量比9:2组成。
所述的硝苯地平缓释制剂的制备方法与实施例3类似。与实施例3的不同之处在于，所述缓释剂由海藻酸钠和交联聚维酮按质量比12:5组成。
对比例2、一种硝苯地平缓释制剂
所述硝苯地平缓释制剂包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平18份，缓释剂22份，粘合剂8份，填充剂62份，助流剂0.4份，崩解剂4份，硬脂酸镁0.4份；所述缓释剂由海藻酸钠、交联聚维酮和聚丙烯酸按质量比12:5:2组成；所述粘合剂由聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮按质量比6:1组成；所述填充剂由微晶纤维素、可压性淀粉和甘露醇按质量比7:4:2组成；所述助流剂为二氧化硅；所述崩解剂由羧甲基纤维素钙和十二烷基淀粉钠按质量比9:2组成。
所述的硝苯地平缓释制剂的制备方法，步骤如下：
S1将硝苯地平研磨至粒径D90为30μm，得硝苯地平粉体；
S2将缓释剂、填充剂、助流剂、崩解剂、硬脂酸镁分别粉碎，过120目筛，备用；
S3将过筛后的助流剂加入到步骤S1所得硝苯地平粉体中，以350r/min的速度搅拌25min，得硝苯地平分散体；
S4向步骤S3所得硝苯地平分散体中加入过筛后的缓释剂，以350r/min的转速搅拌20min，得混合物料A；
S5向步骤S4所得混合物料A中加入过筛后的填充剂，以550r/min的速度搅拌12min，得混合物料B；
S6向粘合剂中加入水，水的加入量为粘合剂质量的13倍，搅拌至完全溶解，得粘合剂水溶液，将步骤S5所得混合物料B加入制粒机中，加入粘合剂水溶液，混合制粒2min，过20目筛，湿整粒，将所得湿颗粒铺于烘盘上，平铺，干燥，干燥温度为55℃，每30min翻动一次，干燥至颗粒水分为4％，过18目筛进行整粒，加入过筛后的崩解剂、硬脂酸镁搅拌16min混合均匀，搅拌速度为6r/min，测定颗粒含量，计算片重，压片，即得。
对比例3、一种硝苯地平缓释制剂
所述硝苯地平缓释制剂包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平18份，缓释剂22份，粘合剂8份，填充剂62份，助流剂0.4份，崩解剂4份，硬脂酸镁0.4份；所述缓释剂由海藻酸钠、交联聚维酮和聚丙烯酸按质量比12:5:2组成；所述粘合剂由聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮按质量比6:1组成；所述填充剂由微晶纤维素、可压性淀粉和甘露醇按质量比7:4:2组成；所述助流剂为二氧化硅；所述崩解剂由羧甲基纤维素钙和十二烷基淀粉钠按质量比9:2组成。
所述的硝苯地平缓释制剂的制备方法与实施例3类似。与实施例3的不同之处在于，所述的硝苯地平缓释制剂的制备方法步骤S1将硝苯地平研磨至粒径D90为70μm。
试验例一、含量及有关物质测定
1、试验材料：实施例1、实施例2、实施例3制得的硝苯地平缓释制剂。
2、试验方法：
根据硝苯地平缓释片下的有关规定，进行含量测定及有关物质测定，结果如表1所示。
表1：硝苯地平的含量及有关物质测定结果
项目 实施例1 实施例2 实施例3
含量(％) 98.5 97.6 99.3
杂质1(％) 0.28 0.22 0.15
杂质2(％) 0.30 0.21 0.18
单杂(％) 0.12 0.10 0.09
总杂(％) 0.73 0.57 0.48
结论 符合规定 符合规定 符合规定
从表1的结果可以看出，本发明实施例1-3制得的硝苯地平缓释制剂的含量及有关物质均符合硝苯地平缓释片质量标准的规定。
试验例二、硝苯地平缓释制剂在不同pH介质中的释放行为
1、试验材料：实施例3、对比例1、对比例3制得的硝苯地平缓释制剂。
2、试验方法：取硝苯地平缓释制剂，根据中国药典2015年版四部0931“溶出度与释放度测定法”中第一法，以pH1.2盐酸溶液、pH6.8的0.05mol/L磷酸盐缓冲液500mL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，溶出介质为pH1.2盐酸溶液时经30min、60min、90min、120min时分别取出溶液10mL并即时在操作容器中补充上述溶液10mL；溶出介质为pH6.8的0.05mol/L磷酸盐缓冲液时经0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h时分别取出溶液10mL并即时在操作容器中补充上述溶液10mL；采用微孔滤膜对取出的溶液进行滤过，根据高效液相色谱法(中国药典2015年版四部0512)，在237nm的波长分别测定；另精密称取经105℃干燥1小时的硝苯地平对照品适量，加纯化水溶解并定量稀释成每1mL中含20μg的溶液，同法测定。分别计算出每片在不同时间的溶出量。
3、结果：测定结果如表2、表3所示。
表2：硝苯地平缓释制剂在pH1.2盐酸溶液中不同时间的溶出量
Figure BDA0002605422780000091
由表2可以看出，本发明提供的硝苯地平缓释制剂在pH1.2盐酸溶液中能够平稳的释放，而对比例1制得的硝苯地平缓释制剂前期出现突释现象，后期释放缓慢的问题，说明缓释剂的组成对于硝苯地平缓释制剂的释放度有一定的影响；而对比例3制得的硝苯地平缓释制剂的释放度明显低于实施例3，说明硝苯地平的粒径对于硝苯地平缓释制剂的释放度有较大的影响，本发明将硝苯地平研磨至特定粒径有利于硝苯地平的溶出。
表3：硝苯地平缓释制剂在pH6.8的0.05mol/L磷酸盐缓冲液中不同时间的溶出量
Figure BDA0002605422780000092
由表3可以看出，本发明提供的硝苯地平缓释制剂在pH6.8的0.05mol/L磷酸盐缓冲液中能在12h释放完全。而对比例1制得的硝苯地平缓释制剂前期出现突释现象，后期释放缓慢，且不能完全释放的问题；而对比例3制得的硝苯地平缓释制剂的释放度明显低于实施例3，说明硝苯地平的粒径对于硝苯地平缓释制剂的释放度有较大的影响，本发明将硝苯地平研磨至特定粒径有利于硝苯地平的溶出。
由表2和表3可以看出，本发明制得的硝苯地平缓释制剂既可以在人体内较快的达到有效血药浓度，又可在pH6.8介质中缓慢释放并最终达到完全释放的效果。
试验例三、长期稳定性试验
1、试验材料：实施例3、对比例2制得的硝苯地平缓释制剂。
2、试验方法：
取硝苯地平缓释制剂，置温度25℃、相对湿度60％±5％条件下进行长期稳定性试验，按0月、3月、6月、9月取样，测定各项指标。
3、结果：测定结果如表4所示。
表4：硝苯地平缓释制剂长期稳定性试验结果
Figure BDA0002605422780000101
Figure BDA0002605422780000111
由表4可以看出，本发明实施例3制备的硝苯地平缓释制剂在温度25℃、相对湿度60％±5％条件下进行长期稳定性试验，各项指标与0时间比较，均无明显变化。这说明，9个月后，本发明制得的硝苯地平缓释制剂的外观，有关物质，含量及释放度均无明显影响，这说明本发明硝苯地平缓释制剂具有良好的长期稳定性，产品质量稳定。而对比例2制得的硝苯地平缓释制剂释放行为出现异常，长期稳定性较差。

Claims (7)

1.一种硝苯地平缓释制剂，其特征在于，包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平15-20份，缓释剂15-25份，粘合剂7-10份，填充剂50-70份，助流剂0.3-0.5份，崩解剂3-5份，硬脂酸镁0.2-0.6份；
所述缓释剂由海藻酸钠、交联聚维酮和聚丙烯酸按质量比10-15:3-6:1-3组成；
所述粘合剂由聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮按质量比5-8:1-2组成；
所述的硝苯地平缓释制剂的制备方法，步骤如下：
S1将硝苯地平研磨至粒径D90为10-50μm，得硝苯地平粉体；
S2将缓释剂、填充剂、助流剂、崩解剂、硬脂酸镁分别粉碎，过100-150目筛，备用；
S3将过筛后的助流剂加入到步骤S1所得硝苯地平粉体中，以250-400r/min的速度搅拌20-30min，得硝苯地平分散体；
S4向步骤S3所得硝苯地平分散体中加入过筛后的缓释剂，以250-400r/min的转速搅拌15-25min，得混合物料A；
S5向步骤S4所得混合物料A中加入过筛后的填充剂，以500-600r/min的速度搅拌10-15min，得混合物料B；
S6向粘合剂中加入水，水的加入量为粘合剂质量的8-15倍，搅拌至完全溶解，得粘合剂水溶液，将步骤S5所得混合物料B加入制粒机中，加入2/3量的粘合剂水溶液，混合制粒1-3min，过20目筛，湿整粒，将所得湿颗粒铺于烘盘上，喷洒剩余量的粘合剂水溶液，混合均匀，平铺，干燥，干燥温度为50-60℃，每30min翻动一次，干燥至颗粒水分为2-6％，过18目筛进行整粒，加入过筛后的崩解剂、硬脂酸镁搅拌10-20min混合均匀，搅拌速度为6r/min，测定颗粒含量，计算片重，压片，即得。
2.如权利要求1所述的硝苯地平缓释制剂，其特征在于，包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平18份，缓释剂22份，粘合剂8份，填充剂62份，助流剂0.4份，崩解剂4份，硬脂酸镁0.4份。
3.如权利要求1所述的硝苯地平缓释制剂，其特征在于，所述缓释剂由海藻酸钠、交联聚维酮和聚丙烯酸按质量比12:5:2组成。
4.如权利要求1所述的硝苯地平缓释制剂，其特征在于，所述粘合剂由聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮按质量比6:1组成。
5.如权利要求1或2所述的硝苯地平缓释制剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、可压性淀粉、甘露醇、乳糖中的两种或两种以上。
6.如权利要求1或2所述的硝苯地平缓释制剂，其特征在于，所述助流剂为二氧化硅或滑石粉。
7.如权利要求1或2所述的硝苯地平缓释制剂，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、十二烷基淀粉钠中的一种或多种的组合。
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