CN114053236B - 一种治疗心血管纳米载体缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗心血管的纳米载体缓释制剂及其制备方法，由己酮可可碱纳米载体冻干粉、药用辅料组成。所述己酮可可碱纳米载体冻干粉，己酮可可碱和纳米载体的重量比为4～5:1；所述纳米载体材料为壳寡糖‑脱氧胆酸‑白蛋白的组合物，其中壳寡糖、脱氧胆酸与白蛋白的重量比为1∶2‑3∶3.0‑3.3；所述己酮可可碱和药用辅料的重量比为（4‑7）∶1，所述的药用辅料由羟乙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁组成，其中羟乙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁的重量比为（5‑6）:（3‑4）:1。本发明提供的治疗心血管的纳米载体缓释制剂溶出速度平稳，基本呈零级线性溶出，避免了突释，大大保证了己酮可可碱的治疗效果，不良反应显著降低；在加速条件下放置6个月，降解产物含量低，质量稳定。

Description

一种治疗心血管纳米载体缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，涉及一种治疗心血管的纳米载体缓释制剂及其制备方法，更具体涉及一种包含己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释制剂及其制备方法。
背景技术
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，化学名为3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5氧代己基)，结构式如下，是从可可豆中提取的可可豆碱再引入己酮基而得到的一种生物碱，为白色粉末或颗粒；有微臭，微苦；在三氮甲烷中易溶，在水或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。
己酮可可碱能改善脑和四肢的血液循环，增加动脉及毛细血管的血流量，降低周围血管阻力，但对血压无影响。还能通过改善受病理损害的血细胞变形能力，抑制血小板聚集，减低血液粘滞度，使血液的流变特性得到改善，从而增加缺血局部的营养性微循环。本品还能改善缺氧组织的氧化能力，对支气管也有舒张作用。最新研究表明，其在药理上的用途还包括能减轻神经病理疼痛大鼠痛觉过敏、对大鼠离心体心脏缺血/再灌注及缺钙/复钙损伤的保护作用、对重症酒精性肝炎有疗效等。
现有的技术中存在的问题是，己酮可可碱不易保存，在高温或见光下容易降解产生杂质，从而影响疗效，因血管扩张及血药浓度不稳定引起的不良反应较多，如头痛、水肿、疲劳、失眠、恶心、腹痛、面红、心悸、头晕、瘙痒、皮疹、呼吸困难、无力、肌肉痉挛、消化不良心肌梗塞和胸痛等不良反应制约临床应用。
开发己酮可可碱纳米载体缓释新型制剂，降低杂质，减少不良反应，是临床应用上具有紧迫性的问题
发明内容
本发明目的在于，提供了一种含有己酮可可碱纳米载体缓释制剂，该缓释制剂能够平稳缓慢释放、质量稳定、降解产物含量低，从而保证了治疗心血管疾病用药的安全性与有效性。
为实现本发明目的，采用以下技术方案：
一种治疗心血管的纳米载体缓释制剂，由己酮可可碱纳米载体冻干粉、药用辅料组成。
所述己酮可可碱纳米载体冻干粉，己酮可可碱和纳米载体的重量比为4～5:1，优选4.2:1。
所述纳米载体材料为壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白的组合物，其中壳寡糖、脱氧胆酸与白蛋白的重量比为1∶2-3∶3.0-3.3，优选1∶2.6-2.9∶3.0-3.3，更优选1:2.8:3.2。
进一步的，所述的壳寡糖分子量为2300Da-2600Da，优选2400Da。
所述己酮可可碱和药用辅料的重量比为(4-7)∶1，优选5∶1。
所述的药用辅料由羟乙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁组成，其中羟乙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁的重量比为(5-6):(3-4):1，优选5.6:3.4:1。
进一步的，所述的己酮可可碱纳米载体，其制备方法为：
(1)制备壳寡糖-脱氧胆酸复合微球
将浓度为0.5-2mg/mL的壳聚糖溶液，用氢氧化钠溶液调节pH值至5-6，得到壳聚糖溶液，备用；
浓度为0.5-2mg/mL的脱氧胆酸溶液，用稀盐酸溶液调节pH值至5-6；得到脱氧胆酸溶液，备用。
壳聚糖溶液和脱氧胆酸溶液按照体积比为1:2-3的投料比混合均匀，在25℃下搅拌1-3h形成壳聚糖-脱氧胆酸复合微球的溶液。
(2)制备壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白复合微球
质量分数为0.5w/w牛血清白蛋白溶液；
将(1)中制得的壳寡糖-脱氧胆酸复合微球的溶液与牛血清白蛋白溶液混合均匀，升温至80-90℃，反应1-2小时，冷却后用氢氧化钠溶液调节pH至6-7，搅拌2-3h后，得到壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白复合微球溶液，其中壳寡糖与白蛋白的重量比为1:2.5-3.5，壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白复合微球即为纳米载体；
(3)己酮可可碱纳米载体
将己酮可可碱加入至步骤(2)制备的壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白复合微球溶液中，缓慢搅拌24小时，冷冻干燥，得到己酮可可碱-壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白纳米载体(简称己酮可可碱纳米载体)冻干粉。所述冷冻干燥包括预冻和真空干燥；进行真空干燥时，分为低温段，中温段和高温段；所述低温段温度范围为-45℃至-40℃，低温段停留时间15-20h；所述中温段温度范围为(-5)℃-0℃，从低温段升温至中温段所用时间6-8h；所述高温段温度范围为30-40℃。
上述缓释制剂，为片剂、胶囊剂、颗粒剂；优选片剂。
上述含有己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)准备原辅料：将处方中原辅料分别过40目及以上筛，备用；
(2)制粒：将己酮可可碱纳米载体冻干粉、羟乙基纤维素、微粉硅胶混合均匀，加入50％-60％乙醇溶液进行湿法制粒；制粒完成后，在35℃-40℃减压干燥颗粒；颗粒干燥完成后，进行整粒；
(3)压片：将步骤(2)制备得到的颗粒与润滑剂硬脂酸镁混合均匀后，压片，得到含有己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释片剂。
本发明提供的含有含有己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释片剂，其在pH1.2的盐酸溶液中，2小时溶出不高于20％，6小时溶出不高于50％，12小时溶出不高于80％，16小时不高于90％，溶出速度平稳，基本呈零级线性溶出，避免了突释，大大保证了己酮可可碱的治疗效果，不良反应显著降低；在加速条件下放置6个月，降解产物含量低，质量稳定。
本发明提供的含有含有己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释片剂，其在pH1.2的盐酸溶液中，2小时溶出不低于10％，6小时溶出不低于35％，12小时溶出不低于60％，16小时不低于80％，溶出速度平稳，基本呈零级线性溶出，避免了突释，大大保证了己酮可可碱的治疗效果，不良反应显著降低；在加速条件下放置6个月，降解产物含量低，质量稳定。
附图说明：
图1：实施例1制备的含有己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释片的溶出曲线(0月)。
图2：实施例1制备的含有己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释片的溶出曲线(加速6月)。
图3：实施例2制备的含有己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释片的溶出曲线(0月)。
图4：实施例2制备的含有己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释片的溶出曲线(加速6月)。
图5：实施例9制备的含有己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释片的溶出曲线(0月)。
图6：实施例9制备的含有己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释片的溶出曲线(加速6月)。
具体实施方式
本发明公开了一种含有己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药物制剂的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
制备例1：己酮可可碱纳米载体冻干粉的制备
壳寡糖分子量为2400Da；壳寡糖、脱氧胆酸与白蛋白的重量比为1∶2.8∶3.2,；具体制备方法如下：
(1)制备壳寡糖-脱氧胆酸复合微球
将浓度为1mg/mL的壳聚糖溶液，用氢氧化钠溶液调节pH值至5.5，得到壳聚糖溶液，备用；
浓度为1mg/mL的脱氧胆酸溶液，用稀盐酸溶液调节pH值至5.5；得到脱氧胆酸溶液，备用。
壳聚糖溶液和脱氧胆酸溶液按照体积比为1:2.8的投料比混合均匀，在25℃下搅拌2h形成壳聚糖-脱氧胆酸复合微球的溶液。
(2)制备壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白复合微球
质量分数为0.5w/w牛血清白蛋白溶液；
将(1)中制得的壳寡糖-脱氧胆酸复合微球的溶液与牛血清白蛋白溶液混合均匀，升温至80-90℃，反应1.5小时，冷却后用氢氧化钠溶液调节pH至6.5，搅拌2.5h后，得到壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白复合微球溶液，其中壳寡糖与白蛋白的重量比为1:3.2，壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白复合微球即为纳米载体；
(3)己酮可可碱纳米载体
将己酮可可碱加入至步骤(2)制备的壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白复合微球溶液中，缓慢搅拌24小时，冷冻干燥，得到己酮可可碱-壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白纳米载体(简称己酮可可碱纳米载体)冻干粉。所述冷冻干燥包括预冻和真空干燥；进行真空干燥时，分为低温段，中温段和高温段；所述低温段温度范围为-45℃至-40℃，低温段停留时间15-20h；所述中温段温度范围为(-5)℃-0℃，从低温段升温至中温段所用时间6-8h；所述高温段温度范围为30-40℃。其中己酮可可碱与壳寡糖的重量比为29.4:1(己酮可可碱与纳米载体为4.2:1)。
制备例2：己酮可可碱纳米载体冻干粉的制备
壳寡糖分子量为2300Da，其余同制备例1。
制备例3：己酮可可碱纳米载体冻干粉的制备
壳寡糖分子量为2500Da，其余同制备例1。
制备例4：己酮可可碱纳米载体冻干粉的制备
壳寡糖分子量为2400Da；壳寡糖、脱氧胆酸与白蛋白的重量比为1∶2.6∶3.0，其余同制备例1。
制备例5：己酮可可碱纳米载体冻干粉的制备
壳寡糖分子量为2400Da；壳寡糖、脱氧胆酸与白蛋白的重量比为1∶2.9∶3.3，其余同制备例1。
制备例6：己酮可可碱纳米载体冻干粉的制备
壳寡糖分子量为2400Da，壳寡糖、脱氧胆酸与白蛋白的重量比为1∶2∶3。
(1)制备壳寡糖-脱氧胆酸复合微球
将浓度为0.5mg/mL的壳聚糖溶液，用氢氧化钠溶液调节pH值至5，得到壳聚糖溶液，备用；
浓度为0.5mg/mL的脱氧胆酸溶液，用稀盐酸溶液调节pH值至5；得到脱氧胆酸溶液，备用。
壳聚糖溶液和脱氧胆酸溶液按照体积比为1:2的投料比混合均匀，在25℃下搅拌3h形成壳聚糖-脱氧胆酸复合微球的溶液。
(2)制备壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白复合微球
质量分数为0.5w/w牛血清白蛋白溶液；
将(1)中制得的壳寡糖-脱氧胆酸复合微球的溶液与牛血清白蛋白溶液混合均匀，升温至80-90℃，反应1小时，冷却后用氢氧化钠溶液调节pH至7，搅拌2h后，得到壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白复合微球溶液，其中壳寡糖与白蛋白的重量比为1:3.0，壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白复合微球即为纳米载体；
(3)己酮可可碱纳米载体
将己酮可可碱加入至步骤(2)制备的壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白复合微球溶液中，缓慢搅拌24小时，冷冻干燥，得到己酮可可碱-壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白纳米载体(简称己酮可可碱纳米载体)冻干粉。所述冷冻干燥包括预冻和真空干燥；进行真空干燥时，分为低温段，中温段和高温段；所述低温段温度范围为-45℃至-40℃，低温段停留时间15-20h；所述中温段温度范围为(-5)℃-0℃，从低温段升温至中温段所用时间6-8h；所述高温段温度范围为30-40℃。其中己酮可可碱与壳寡糖的重量比为30:1(己酮可可碱与纳米载体为5:1)。
制备例7：己酮可可碱纳米载体冻干粉的制备
壳寡糖分子量为2400Da，壳寡糖、脱氧胆酸与白蛋白的重量比为1∶3∶3.3。
(1)制备壳寡糖-脱氧胆酸复合微球
将浓度为2mg/mL的壳聚糖溶液，用氢氧化钠溶液调节pH值至6，得到壳聚糖溶液，备用；
浓度为2mg/mL的脱氧胆酸溶液，用稀盐酸溶液调节pH值至6；得到脱氧胆酸溶液，备用。
壳聚糖溶液和脱氧胆酸溶液按照体积比为1:3的投料比混合均匀，在25℃下搅拌1h形成壳聚糖-脱氧胆酸复合微球的溶液。
(2)制备壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白复合微球
质量分数为0.5w/w牛血清白蛋白溶液；
将(1)中制得的壳寡糖-脱氧胆酸复合微球的溶液与牛血清白蛋白溶液混合均匀，升温至80-90℃，反应2小时，冷却后用氢氧化钠溶液调节pH至6，搅拌3h后，得到壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白复合微球溶液，其中壳寡糖与白蛋白的重量比为1:3.3，壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白复合微球即为纳米载体；
(3)己酮可可碱纳米载体
将己酮可可碱加入至步骤(2)制备的壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白复合微球溶液中，缓慢搅拌24小时，冷冻干燥，得到己酮可可碱-壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白纳米载体(简称己酮可可碱纳米载体)冻干粉。所述冷冻干燥包括预冻和真空干燥；进行真空干燥时，分为低温段，中温段和高温段；所述低温段温度范围为-45℃至-40℃，低温段停留时间15-20h；所述中温段温度范围为(-5)℃-0℃，从低温段升温至中温段所用时间6-8h；所述高温段温度范围为30-40℃。其中己酮可可碱与壳寡糖的重量比为29.2:1(己酮可可碱与纳米载体为4:1)。
制备例8：己酮可可碱纳米载体冻干粉的制备
壳寡糖分子量为1600Da；其余同制备例1。
制备例9：己酮可可碱纳米载体冻干粉的制备
壳寡糖分子量为2400Da；壳寡糖、脱氧胆酸与白蛋白的重量比为2∶2.8∶2.2，其余同制备例1。
制备例10：己酮可可碱纳米载体冻干粉的制备
壳寡糖分子量为2400Da；壳寡糖、脱氧胆酸与白蛋白的重量比为1∶4∶2，其余同制备例1。
实施例1-10：含有己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释片剂(一)处方组成(每片中组分的含量)：
Figure BDA0003357603020000071
注：每个实施例的投料量为10000片；以下同。
(二)制备方法：
(1)准备原辅料：将处方中原辅料分别过40目及以上筛，备用；
(2)制粒：将己酮可可碱纳米载体冻干粉、羟乙基纤维素、微粉硅胶混合均匀，加入50％-60％乙醇溶液进行湿法制粒；制粒完成后，在35℃-40℃减压干燥颗粒；颗粒干燥完成后，进行整粒；
(3)压片：将步骤(2)制备得到的颗粒与润滑剂硬脂酸镁混合均匀后，压片，得到含有己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释片剂。
实施例11-15：含有己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释片剂
(一)处方组成：
Figure BDA0003357603020000081
对比例1-5：含有己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释片剂
(一)处方组成：
Figure BDA0003357603020000082
(二)制备方法：同实施例1-10。
实施例16：溶出度
(一)测定方法
按照中国药典2015年版通则溶出度与释放度测定第二法，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，在2小时、6小时、12小时和16小时，分别取溶液10ml，滤过，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质，分别精密量取续滤液3.0ml、l.0m、l.0ml、l.0ml，置25ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法，在274nm的波长处测定吸光度，按C13H18N4O3的吸收系数为351分别计算溶出量。
(二)测定结果：
2小时 4小时 6小时 8小时 12小时 16小时
溶出标准 10％-20％ -- 35％-50％ -- 60％-80％ 80％-90％
实施例1 16 28 40 50 66 85
实施例2 16 27 38 48 66 85
实施例3 15 28 39 50 68 84
实施例4 13 26 37 49 69 82
实施例5 17 28 40 51 67 84
实施例6 16 30 42 48 64 87
实施例7 18 27 40 52 65 85
实施例8 21 39 52 65 85 95
实施例9 20 43 60 73 90 94
实施例10 16 27 36 46 59 72
实施例11 17 29 40 51 67 85
实施例12 14 26 40 48 68 87
实施例13 17 28 41 49 68 85
实施例14 18 27 38 46 62 81
实施例15 18 31 46 56 77 89
对比例1 14 26 38 47 58 72
对比例2 21 43 62 75 89 92
对比例3 16 26 37 46 59 76
对比例4 18 42 58 71 85 94
对比例5 20 41 56 69 82 92
由实施例16可知，壳寡糖的分子量及壳寡糖、脱氧胆酸、白蛋白三者的配比影响纳米载体缓释片剂的溶出度，①当壳寡糖的分子量为1600Da(如制备例8与实施例8)时，制备得到的含有己酮可可碱纳米载体缓释片剂6小时溶出度高于50％、12小时溶出度高于80％，溶出较快。②当壳寡糖、脱氧胆酸、白蛋白三者总量恒定，壳聚糖含量增大，白蛋白含量减小(如制备例9与实施例9)；制备得到的含有己酮可可碱纳米载体缓释片剂6小时溶出度高于50％、12小时溶出度高于80％，溶出较快，不良反应较大，达到15％。③当壳寡糖、脱氧胆酸、白蛋白三者总量恒定，脱氧胆酸含量增大，白蛋白含量减小(如制备例10与实施例10)，制备得到的含有己酮可可碱纳米载体缓释片剂16小时溶出度低于75％，溶出较慢，生物利用度低。
本发明中药用辅料由羟乙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁组成，①当仅使用羟乙基纤维素、硬脂酸镁(如对比例1)两种辅料或者羟乙基纤维素的用量占药用辅料70％时(如对比例3)，制备得到的含有己酮可可碱纳米载体缓释片剂16小时溶出度低于75％，溶出较慢，生物利用度低、疗效差。②当仅使用微粉硅胶、硬脂酸镁两种辅料(如对比例2)或者微粉硅胶的用量占药用辅料45％时(如对比例4)，制备得到的含有己酮可可碱纳米载体缓释片剂6小时溶出度高于50％、12小时溶出度高于80％，溶出较快，不良反应大。
实施例17：加速稳定性试验
(一)测定方法：将实施例1-15、对比例1-5制备的缓释片，在加速条件下(40±2℃，相对湿度75±5％)放置6个月，检测在pH1.2的溶出度及可可碱、咖啡因、总杂质的含量。
(二)测定结果:
(1)可可碱、咖啡因、总杂质的含量检测结果
Figure BDA0003357603020000111
壳寡糖的分子量及壳寡糖、脱氧胆酸、白蛋白三者的配比影响纳米载体缓释片剂中己酮可可碱纳米载体缓释片的质量稳定性：①当壳寡糖的分子量为1600Da(如制备例8与实施例8)时，制备得到的含有己酮可可碱纳米载体缓释片剂降解较快，在加速条件小放置6个月。杂质增至0.58％，说明采用该方法制备的含有己酮可可碱纳米载体缓释片剂质量不稳定。②当壳寡糖、脱氧胆酸、白蛋白三者总量恒定，壳聚糖含量增大，白蛋白含量减小(如制备例9与实施例9)；制备得到的含有己酮可可碱纳米载体缓释片剂降解较快，在加速条件小放置6个月。杂质增至0.69％，说明采用该方法制备的含有己酮可可碱纳米载体缓释片剂质量不稳定。③当壳寡糖、脱氧胆酸、白蛋白三者总量恒定，脱氧胆酸含量增大，白蛋白含量减小(如制备例10与实施例10)，制备得到的含有己酮可可碱纳米载体缓释片剂降解较快，在加速条件小放置6个月。杂质增至0.74％，说明采用该方法制备的含有己酮可可碱纳米载体缓释片剂质量不稳定。
(2)溶出度检测结果
2小时 4小时 6小时 8小时 12小时 16小时
溶出标准 10％-20％ -- 35％-50％ -- 60％-80％ 80％-90％
实施例1 18 30 42 51 68 85
实施例2 15 25 37 47 66 85
实施例3 15 29 39 50 69 85
实施例4 14 28 39 49 69 83
实施例5 16 30 42 51 65 83
实施例6 17 28 42 46 65 86
实施例7 20 28 41 53 66 84
实施例8 22 41 53 67 88 97
实施例9 21 44 61 75 93 97
实施例10 15 26 34 45 59 70
实施例11 19 28 38 52 67 83
实施例12 12 26 39 47 66 88
实施例13 17 30 41 50 69 84
实施例14 17 25 40 44 61 81
实施例15 19 29 45 57 75 88
对比例1 12 26 37 46 56 69
对比例2 23 45 64 78 92 93
对比例3 16 23 35 46 58 76
对比例4 21 43 59 74 86 95
对比例5 23 43 57 71 84 94
本发明提供的制备得到的含有己酮可可碱纳米载体缓释片剂融出稳定，加速6个月后均未发生显著变化，说明质量稳定。
实施例18：本发明含有己酮可可碱的治疗心血管的纳米载体缓释片剂不良反应情况
200例患者参与了本品的临床不良反应的研究，随机平均分为试验组1、试验组2、试验组3和对照组，其中试验组1服用本发明实施例1制备的含有己酮可可碱的纳米载体缓释片剂，试验组2本发明实施例2制备的含有己酮可可碱的纳米载体缓释片剂，试验组3本发明实施例9制备的含有己酮可可碱的纳米载体缓释片剂；对照组服用市售己酮可可碱缓释片(规格400mg，商品名：舒安灵)，每日服用一次，每次一片，服用3周，见下表
Figure BDA0003357603020000131
由于本发明制剂具有明显的控释作用，基本呈零级线性释放，避免了药物突释，血药浓度平稳，进而减少了己酮可可碱的潜在的不良反应，提高了患者的顺应性，与市售普通己酮可可碱缓释片制剂相比，降低恶心、腹胀、呕吐、头晕、头痛、血压降低、水肿、疲劳、厌食、失眠、肌肉酸痛等不良反应的发生率，具有显著的进步。
显然，本发明中上述实施例仅仅是为清楚说明而列举的实例，而并非是对本发明保护范围的限定。在上述基础上做出的其它形式的变化，仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (6)

1.一种治疗心血管的纳米载体缓释制剂，由己酮可可碱纳米载体冻干粉、药用辅料组成；所述己酮可可碱纳米载体冻干粉，己酮可可碱和纳米载体的重量比为4～5∶1，所述纳米载体材料为壳寡糖-脱氧胆酸-白蛋白的组合物，其中壳寡糖、脱氧胆酸与白蛋白的重量比为1∶2-3∶3.0-3.3；所述的壳寡糖分子量为2300Da-2600Da；所述己酮可可碱和药用辅料的重量比为4-7∶1；所述的药用辅料由羟乙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁组成，其中羟乙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁的重量比为5-6∶3-4∶1。
2.根据权利要求1所述的纳米载体缓释制剂，其特征在于，所述的壳寡糖、脱氧胆酸与白蛋白的重量比为优选1∶2.6-2.9∶3.0-3.3。
3.根据权利要求2所述的纳米载体缓释制剂，其特征在于，所述壳寡糖、脱氧胆酸与白蛋白的重量比为1∶2.8∶3.2。
4.根据权利要求1所述的纳米载体缓释制剂，其特征在于，己酮可可碱和纳米载体的重量比为4.2:1。
5.根据权利要求1所述的纳米载体缓释制剂，其特征在于，所述的壳寡糖分子量为2400Da。
6.根据权利要求1所述的纳米载体缓释制剂，其特征在于，羟乙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁的重量比为5.6∶3.4∶1。
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