CN101239050A

CN101239050A - 一种己酮可可碱缓释片及其制备方法

Info

Publication number: CN101239050A
Application number: CNA2008100847351A
Authority: CN
Inventors: 马占芝; 王知斌; 郑锦辉; 赵鑫; 孟繁娜; 李桂艳
Original assignee: SHUANGDING PHARMACEUTICAL CO Ltd SHENYANG
Current assignee: SHUANGDING PHARMACEUTICAL CO Ltd SHENYANG
Priority date: 2008-03-14
Filing date: 2008-03-14
Publication date: 2008-08-13

Abstract

本发明涉及己酮可可碱的缓释制剂，其包含作为活性成分的己酮可可碱，以及作为辅料的缓释材料、填充剂、稳定剂、润滑剂和粘合剂；其中该缓释片剂每片含己酮可可碱100～800mg，所述缓释材料至少包含羟丙基甲基纤维素。通过加入缓释材料羟丙基甲基纤维素及其它缓释材料控制药物释放；同时加入稳定剂提高了己酮可可碱在缓释制剂中的稳定性。

Description

一种己酮可可碱缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种缓释片，尤其是涉及一种活性成分为己酮可可碱的缓释片。

背景技术

己酮可可碱(Pentoxifylline，PTX)为甲基嘌呤衍生物，其化学名为3，7-二氢-3，7-二甲基-1-(5-氧化己基)-1H-嘌呤-2，6-二酮。己酮可可碱在临床上应用已有20多年的历史。它是一种非特异性外周血管扩张剂，可舒张离体犬基底动脉。静脉注射可增加犬大脑血容量，降低大脑血管阻力，促进大脑氧和葡萄糖代谢。本品可增强大鼠红细胞变形能力，降低血粘度，增加毛细血管流量。口服可抑制激光诱导的大鼠肠系膜动脉血栓形成。其主要用于缺血性脑血管病后脑循环的改善，同时可用于周围血管病，如伴有间歇性跛行的慢性闭塞性脉管炎等的治疗。

最近几年，国内外的学者对该药新的用途研究异常活跃，成绩显著。研究发现其可用于治疗复发性口疮、慢性阻塞性肺病、艾滋病消耗综合征、肿瘤以及衰老患者的恶病质等。最近国外还将己酮可可碱应用于预防肝纤维化，治疗门静脉高压症，扩张型心肌病等。

然而，现有的己酮可可碱肠溶片存在稳定性差，服药次数多的问题。而本发明稳定性好，药品质量稳定可靠，可起到用药长效作用，减少服药次数，给病人服药带来了方便。(例如：己酮可可碱肠溶片，口服每次0.2～0.4g，一日2～3次；而己酮可可碱缓释片，口服一次0.4g，一日1～2次。)

发明内容

本发明的目的是生产一种己酮可可碱的缓释片，该缓释片以己酮可可碱为活性成分，加入缓释材料、填充剂、稳定剂、润滑剂和粘合剂制成己酮可可碱缓释片；其中缓释材料为羟丙基甲基纤维素或者羟丙基甲基纤维素与另外一种缓释材料的组合。其中，另外一种缓释材料为卡波姆、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯或乙基纤维素。

本发明所述的填充材料包括乳糖、微晶纤维素或淀粉；润滑剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁；粘合剂为淀粉、聚维酮K30、水、乙醇；同时处方中加入了稳定剂PEG2000、PEG4000、PEG6000，提高了己酮可可碱在缓释制剂中的稳定性。

本发明所述的己酮可可碱的缓释片剂中，己酮可可碱：羟丙基甲基纤维素：缓释材料中除羟丙基甲基纤维素之外的辅料的重量比为1∶(0.1～1)∶(0～1)。

本发明所述的己酮可可碱的缓释片剂中己酮可可碱与PEG混合物的重量比为1∶(0～1)。

此外，本发明中己酮可可碱的缓释片剂的制备方法可以有以下两种：

一、将己酮可可碱与缓释材料、填充剂、稳定剂混合过20～100目筛，其中缓释材料为羟丙基甲基纤维素与另外一种释放速度调节剂的组合，己酮可可碱与羟丙基甲基纤维素与另外一种释放速度调节剂的比例为1∶(0.1～1)∶(0～1)。用水、2％～15％的聚维酮乙醇溶液(乙醇浓度为70％～95％)、2％～10％的淀粉溶液或70％～95％的乙醇溶液的一种或多种制备软材，用12～30目筛制成颗粒，于30℃～60℃干燥1～4小时，用12～30目筛整粒，加入润滑剂混匀，压片，制成每片含己酮可可碱100～800mg的缓释片剂。

二、将己酮可可碱与缓释材料或另一种释放速度调节剂中的一种或两种组合混合、填充剂、润滑剂、助流剂混合，其中己酮可可碱与羟丙基甲基纤维素与另外一种释放速度调节剂的比例为1∶(0.1～1)∶(0～1)。混后直接压片，制成每片含己酮可可碱100～800mg的缓释片剂。

具体实施方式

下面的实施例用于进一步说明本发明而不是用来限定本发明。

实施例1

己酮可可碱 100g

羟丙甲纤维素K4M 100g

PEG2000 20g

乳糖 10g

硬脂酸镁 5g

制成 1000片

将己酮可可碱、PEG2000、羟丙甲纤维素K4M、乳糖过40目筛，混和均匀，用5％的聚维酮K30(PVP K30)醇溶液制备软材，16目筛制粒。湿颗粒在40℃干燥2小时，14目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，然后压制成片。

释放度测定：取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)第二法的装置，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂，转速每分钟50转，依法操作。经2、6、12小时和16小时，分别取溶液10ml滤过(并即时在操作容器中补充释放介质10ml)，滤过，分别精密量取续滤液3.0ml、1.0ml、1.0ml、1.0ml，置25ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在274nm的波长处测定吸光度，按C₁₃H₁₈N₄O₃的吸收系数(E_1cm ^1％)为351分别计算每片在不同时间的释放量。

本实施例中的样品每片在2、6、12小时和16小时的释放量分别为标示量的24.2％、48.6％、75.3％和87.3％。

试验结果

注：A_i——样品吸收度；H——含量

实施例2

己酮可可碱 200g

羟丙甲纤维素K4M 65g

羟丙甲纤维素K15M 40g

PEG4000 20g

微晶纤维素 15g

微粉硅胶 1g

制成 1000片

将己酮可可碱和处方中的辅料(除微粉硅胶外)过60目筛，混和均匀，用5％的聚维酮K30(PVP K30)乙醇溶液制备软材，16目筛制粒。湿颗粒在40℃干燥2小时，14目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶混合均匀，然后压制成片。

本实施例中的样品每片在2、6、12小时和16小时的释放量分别为标示量的22.2％、40.4％、70.3％和80.6％。

试验结果

实施例3

己酮可可碱 400g

羟丙甲纤维素K4M 75g

羟丙甲纤维素K100M 20g

PEG6000 20g

淀粉 10g

滑石粉 7g

制成 1000片

将己酮可可碱和处方中的辅料(除滑石粉外)过80目筛，混和均匀，用5％的淀粉浆制备软材，16目筛制粒。湿颗粒在40℃干燥2小时，14目筛整粒，加入处方量的滑石粉混合均匀，然后压制成片。

本实施例中的样品每片在2、6、12小时和16小时的释放量分别为标示量的17.3％、36.9％、69.3％和78.6％。

试验结果

实施例4

己酮可可碱 800g

羟丙甲纤维素K4M 100g

乙基纤维素 65g

PEG2000 20g

硬脂酸镁 5g

制成 1000片

将己酮可可碱和处方中的辅料过100目筛，混和均匀，然后直接压制成片。

本实施例中的样品每片在2、6、12小时和16小时的释放量分别为标示量的19.3％、44.4％、75.6％和88.1％。

试验结果

实施例5

己酮可可碱 400g

羟丙甲纤维素K4M 40g

PEG2000 20g

十八醇 30g

硬脂酸 15g

硬脂酸镁 5g

制成 1000片

将己酮可可碱和处方中的辅料(除硬脂酸镁外)过20目筛，混和均匀，用70％乙醇制备软材，16目筛制粒。湿颗粒在40℃干燥2小时，14目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，然后压制成片。

本实施例中的样品每片在2、6、12小时和16小时的释放量分别为标示量的25.3％、52.4％、70.1％和79.6％。

试验结果

实施例6

己酮可可碱 400g

羟丙甲纤维素K4M 85g

PEG2000 20g

微晶纤维素 15g

海藻酸钠 55g

羧甲基纤维素钠 15g

硬脂酸镁 5g

制成 1000片

将己酮可可碱和处方中的辅料过60目筛，混和均匀，然后直接压制成片。

本实施例中的样品每片在2、6、12小时和16小时的释放量分别为标示量的12.1％、35.2％、65.4％和80.9％。

试验结果

实施例7

己酮可可碱 400g

卡波姆(934p) 35g

羟丙甲纤维素K4M 45g

PEG2000 20g

微晶纤维素 15g

硬脂酸镁 5g

制成 1000片

将己酮可可碱和处方中的辅料(除硬脂酸镁外)过60目筛，混和均匀，用80％乙醇制备软材，16目筛制粒。湿颗粒在40℃干燥2小时，16目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，然后压制成片。

本实施例中的样品每片在2、6、12小时和16小时的释放量分别为标示量的16.3％、42.5％、68.2％和90.9％。

试验结果

实施例8

己酮可可碱 400g

羟丙甲纤维素K4M 140g

单硬脂酸甘油酯 35g

PEG2000 20g

硬脂酸镁 5g

制成 1000片

将己酮可可碱和处方中的辅料(除硬脂酸镁外)过40目筛，混和均匀，用10％淀粉溶液制备软材，16目筛制粒。湿颗粒在40℃干燥2小时，14目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，然后压制成片。

本实施例中的样品每片在2、6、12小时和16小时的释放量分别为标示量的25.6％、49.6％、70.2％和87.9％。

试验结果

实施例9

己酮可可碱 400g

羟丙甲纤维素K4M 140g

硬脂酸镁 5g

制成 1000片

将己酮可可碱和羟丙甲纤维素K4M过40目筛，混和均匀，5％的聚维酮K30(PVP K30)醇溶液制备软材，16目筛制粒。湿颗粒在40℃干燥2小时，14目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，然后压制成片。

本实施例中的样品每片在2、6、12小时和16小时的释放量分别为标示量的25.4％、52.5％、70.1％和79.8％。

试验结果

实施例10

己酮可可碱 400g

羟丙甲纤维素K4M 100g

PEG2000 20g

海藻酸钠 45g

羧甲基纤维素钠 15g

卡波姆(934p) 10g

硬脂酸镁 5g

制成 1000片

将己酮可可碱和处方中的辅料过20目筛，混和均匀，然后直接压制成片。

本实施例中的样品每片在2、6、12小时和16小时的释放量分别为标示量的13.2％、41.6％、68.3％和77.8％。

试验结果

实施例11

己酮可可碱 400g

羟丙甲纤维素K4M 140g

PEG2000 20g

十八醇 20g

硬脂酸 15g

羧甲基纤维素钠 10g

硬脂酸镁 5g

制成 1000片

将己酮可可碱和处方中的辅料(硬脂酸镁除外)过60目筛，混和均匀，用10％的聚维酮K30的乙醇溶液(乙醇浓度为70％)制备软材，20目筛制粒。湿颗粒在30℃干燥4小时，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，然后压制成片。

本实施例中的样品每片在2、6、12小时和16小时的释放量分别为标示量的20.5％、48.3％、72.6％和82.4％。

试验结果

实施例12

己酮可可碱 400g

羟丙甲纤维素K4M 400g

PEG2000 10g

PEG6000 10g

十八醇 20g

海藻酸钠 35g

羧甲基纤维素钠 10g

乳糖 10g

硬脂酸镁 5g

制成 1000片

将己酮可可碱和处方中的辅料(硬脂酸镁除外)过60目筛，混和均匀，用15％的聚维酮K30(PVP K30)醇溶液制备软材，12目筛制粒。湿颗粒在30℃干燥4小时，12目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，然后压制成片。

本实施例中的样品每片在2、6、12小时和16小时的释放量分别为标示量的24.6％、53.1％、74.8％和86.5％。

试验结果

实施例13

己酮可可碱 200g

羟丙甲纤维素K4M 60g

羟丙甲纤维素K15M 40g

PEG4000 20g

乳糖 5g

微晶纤维素 15g

硬脂酸镁 5g

制成 1000片

将己酮可可碱和处方中的辅料(硬脂酸镁除外)过20目筛，混和均匀，用2％的聚维酮K30(PVP K30)乙醇溶液制备软材，22目筛制粒。湿颗粒在30℃干燥4小时，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，然后压制成片。

本实施例中的样品每片在2、6、12小时和16小时的释放量分别为标示量的18.7％、47.2％、71.6％和84.8％。

试验结果

实施例14

己酮可可碱 100g

羟丙甲纤维素K4M 100g

乳糖 20g

硬脂酸镁 5g

制成 1000片

将己酮可可碱、羟丙甲纤维素K4M、乳糖过40目筛，混和均匀，用5％的聚维酮K30(PVP K30)醇溶液制备软材，16目筛制粒。湿颗粒在40℃干燥2小时，14目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，然后压制成片。

本实施例中的样品每片在2、6、12小时和16小时的释放量分别为标示量的13.1％、41.6％、68.5％和82.7％。

试验结果

实施例15

己酮可可碱 400g

羟丙甲纤维素K4M 40g

微粉硅胶 1g

制成 1000片

将己酮可可碱、羟丙甲纤维素K4M过100目筛，混和均匀，用2％的淀粉浆制备软材，16目筛制粒。湿颗粒在30℃干燥4小时，14目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶混合均匀，然后压制成片。

本实施例中的样品每片在2、6、12小时和16小时的释放量分别为标示量的26.4％、48.2％、82.5％和92.7％。

试验结果

实施例16

包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的95％乙醇，开动搅拌机，将处方量的包衣粉末均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末飘浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的包衣粉全部分散开后，缓缓加入适量水，提高搅拌速度，继续搅拌直至均匀，如果太粘则加入适量70％乙醇调整粘度，即得。

包衣：将片芯置包衣锅内，保持温度60℃±5℃，进行包衣，即得。

实施例17

本发明对己酮可可碱的缓释片进行了稳定性考察，包括加速试验和长期试验。加速试验为样品在包装条件下于40℃、RH75％的容器中放置。

含量测定方法：取本品10片，除去包衣后，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于己酮可可碱0.4g)，置200ml量瓶中，加水100ml，置温水浴中保温，振摇，使己酮可可碱溶解，放冷，加水至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在274nm的波长处测定吸光度，按C₁₃H₁₈N₄O₃的吸收系数(E_1cm ^1％)为365计算，即得。

有关物质测定方法：取本品10片，除去包衣，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于己酮可可碱0.25g)，置100ml的量瓶中，加无水乙醇2ml超声1分钟，分散，再加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另精密量取1ml，置100ml量瓶中，以流动相稀释刻度，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使对照液峰高约为满量程的20％，再精密量取供试液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，供试液的色谱图记录至主成分峰保留时间的2倍，在排除辅料及溶剂杂质峰后，以峰面积归一化法计算己酮可可碱的有关物质量。

试验结果如下：

表1 加速试验含量考察结果

注：A——吸收度；H——含量；H_平均——平均含量

表2 加速试验有关物质考察结果

表3 长期试验含量考察结果

表4 长期试验有关物质考察结果

Claims

1.一种己酮可可碱的缓释片剂，其特征在于包含作为活性成分的己酮可可碱，以及作为辅料的缓释材料、填充剂、稳定剂、润滑剂和粘合剂；其中该缓释片剂每片含己酮可可碱100～800mg，所述缓释材料至少包含羟丙基甲基纤维素。

2.根据权利要求1所述的己酮可可碱的缓释片剂，其特征在于所述缓释材料还包含卡波姆、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯或乙基纤维素中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的己酮可可碱的缓释片剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素或淀粉中的一种或两种。

4.根据权利要求2所述的己酮可可碱的缓释片剂，其特征在于所述的稳定剂选自PEG2000、PEG4000或PEG6000中的一种或两种。

5.根据权利要求2所述的己酮可可碱的缓释片剂，其特征在于所述的润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁中的一种或两种。

6.根据权利要求2所述的己酮可可碱的缓释片剂，其特征在于所述的粘合剂选自淀粉、聚维酮K30、水或乙醇中的一种或多种。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的己酮可可碱的缓释片剂，其特征在于己酮可可碱、羟丙基甲基纤维素与缓释材料中除羟丙基甲基纤维素之外的辅料的重量比为1∶(0.1～1)∶(0～1)。

8.根据权利要求1～6中任一项所述的己酮可可碱的缓释片剂，其特征在于己酮可可碱与稳定剂的重量比为1∶(0.1～1)。

9.根据权利要求1所述的己酮可可碱的缓释片，其特征在于所述的缓释材料至少包含羟丙基甲基纤维素还包含为卡波姆、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、乙基纤维素的一种或多种；填充剂为乳糖、微晶纤维素或淀粉的一种或两种；稳定剂为PEG2000、PEG4000或PEG6000的一种或两种；润滑剂为滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁的一种或两种；粘合剂为淀粉、聚维酮K30、水或乙醇的一种或多种；己酮可可碱、羟丙基甲基纤维素和缓释材料中除羟丙基甲基纤维素之外的辅料的比为1∶(0.1～1)∶(0～1)；己酮可可碱和稳定剂的比为1∶(0.1～1)。

10.权利要求1～6所述的己酮可可碱的缓释片剂的制备方法，其特征在于将己酮可可碱和缓释材料、填充剂、稳定剂混合过20～100目筛，混匀，用水、2％～15％的聚维酮K30的乙醇溶液(乙醇浓度为70～95％)、2％～10％的淀粉溶液或70～95％的乙醇溶液制备软材，用12～30目筛制成颗粒，于30℃～60℃干燥1～4小时，用12～30目筛整粒，加入润滑剂混匀，压片，制成己酮可可碱的缓释片剂。

11.权利要求1～6所述的己酮可可碱的缓释片剂的制备方法，其特征在于将己酮可可碱和缓释材料、填充剂、润滑剂混合过20～100目筛，混匀，混后直接压片，制成己酮可可碱的缓释片剂。