CN101023948A - 利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物及其制备方法和药物应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物，其中利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(0.7～8)，特别优选利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(1～2)。利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物很好提高了利莫那班或其可药用盐的可湿性、水溶性、溶出度，有利于药物制剂的制备和提高质量。本发明还涉及了利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物的制备方法、含有包合物的制剂组合物及其制备方法。

Description

利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物及其制备方法和药物应用

技术领域 本发明属于制药技术领域，涉及利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物，及其制备方法和这类包合物在药物中的应用。

背景技术 利莫那班(Rimonabant)，化学名称为N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，分子结构式如下：

分子式C₂₂H₂₁N₄OCl₃，分子量463.79。

利莫那班具有大麻素CB₁受体的选择性拮抗剂的药理作用，可用于治疗和预防物品滥用或物质依赖，包括酒精依赖和烟碱依赖以及具有减肥的作用，以及对心血管病患者、代谢综合症患者、戒烟酒患者和肥胖患者的心血管危险状况进行改善，以及预防和治疗2型糖尿病，用于预防和治疗异常血脂症、预防和治疗代谢综合症、预防和治疗与肥胖和/或异常脂血症有类的肝脏疾病、预防和治疗脂肪变性和/或非酒精性脂肪肝炎，等等。

欧洲专利申请EP656354及中国专利号94119030.7公开了利莫那班、其可药用酸加成盐及其制备方法和药物组合物；国际公布WO98/43636(其在中国专利公开号CN1251524，专利号98803791.2)涉及了利莫那班或其可药用盐的组合物，该组合物以烷基硫酸钠来改善利莫那班在口服固体制剂的可湿性，但该组合物的剂型单一，尤其是口服的硬胶囊剂型；国际公布WO2003/040105(其在中国专利公开号CN1582278，专利申请号02821968.6)公开了一种多晶型的利莫那班及其制备方法。

利莫那班或其可药用盐是脂溶性化合物，是不溶于水或几乎不溶于水的(注：按2005版《中国药典》二部凡例说明，1g溶质在10000ml溶剂中不能完全溶解称为不溶或几乎不溶)，而且具有非常显著的疏水性，在水中是不可湿的(不可湿是指与水接触时不能发生物质两相的相互浸润作用，利莫那班或其可药用盐保持干燥固态状而不与水相混合)，这一性质导致含有利莫那班或其可药用盐的普通制剂组合物其活性成份在水中不湿润和不扩散，用常规的制剂辅料和分散系统制备的口服剂型在胃肠液中易于结晶或沉淀析出而不能溶出，极大地影响了药物的吸收和利用；另一方面，利莫那班或其可药用盐稳定性较差，尤其在湿热情况下易分解，对药物质量的稳定性有着严重的影响。

利莫那班或其可药用盐作为药物的活性成份，当其制为口服药剂时，只有利莫那班或其可药用盐能溶于或分散于水中才能在胃肠中良好地进行吸收，如果不能溶于或分散于水中，甚至不能与水发生浸润，则对于它的吸收和生物利用会显得十分困难，因此，改良利莫那班或其可药用盐的不可湿性和溶解性，是十分重要和有意义的。当然，提高利莫那班或其可药用盐药物的质量稳定性也是十分重要和有意义的。

发明内容 本发明的目的是提供一种利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物，及其制备方法和这类包合物在药物中的应用，它很好地解决了含有利莫那班或其可药用盐的疏水性和不能湿润性，使其易于溶出和扩散，也提高了利莫那班或其可药用盐化合物的稳定性，能够很好地解决利莫那班或其可药用盐在上述方面的技术难题。

由于利莫那班或其可药用盐具有很强的疏水性和不可湿性，因此在不改变它的化合物药理性质的前提下，改善它与水的相溶性，是至关重要的。

本发明人通过研究和实践发现，利莫那班或其可药用盐是脂溶性十分强的化合物，而环糊精类物质是一类具有筒状疏水内腔空穴结构的化合物，其内腔的空穴结构具有良好地容纳脂溶性成份利莫那班或其可药用盐的能力，而且环糊精类物质的外表面具有亲水性的基团，因此，本发明人创造性地采用环糊精类物质对利莫那班或其可药用盐进行包合修饰反应，并达到了良好的预期效果；发明人经实践还发现，利莫那班或其可药用盐用环糊精包合时，它与环糊精的摩尔数配比的比值也关系到包合物的形成和质量，包合反应所需的环糊精的量并不是越多越好，也不能过少，利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比直接关系到包合物的质量、包合效果、包合物收率、包合反应的可控性等因素。基于以上创造性的研究和实践，形成了本发明的技术内容。

本发明提供一种利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物，这种包合物的制备方法，还提供这种包合物在药物方面的应用。

首先，应当说明的是，下列定义适用于本发明的整个说明书和权利要求书：

(1)应当明确，本发明所述“利莫那班”包括利莫那班及其溶剂化物、水合物、各种晶型、单晶型、多晶型、混晶型、非晶型、晶型I(例如欧洲专利EP656345提供的)、晶型II(例如国际专利公布WO2003/040105提供的)的化合物形式；本发明所述“利莫那班的可药用盐”，指保留母体化合物的生物有效性和特性的、具有与利莫那班等效的药理作用的、药学上可接受的药用酸加成盐，包括但不限于利莫那班的盐酸盐、甲磺酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、氢溴酸盐、2-萘磺酸盐、糖醛酸盐、羟乙基磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、氨基酸盐(如门冬氨酸盐)，及其上述盐的溶剂化物、水合物、各种晶型、单晶型、多晶型、混晶型、非晶型的利莫那班衍生物盐类物质，等等。以上所描述的这些都是利莫那班作为活性成份的存在形式。

(2)环糊精是淀粉经酶降解环化的产物，具有筒状疏水内腔的空穴结构，可以包结客体分子并形成包合物，环糊精系列中，它们的命名基于环中葡萄糖基的数量，以6个D-吡喃葡萄糖单元组成的环状糊精，称为α-环糊精(分子量973)，以此类推，7个的称为β-环糊精(分子量1135)，8个的称为γ-环糊精(分子量1297)，以上这三种环糊精是最常用的，称为基础环糊精，经过对这三种基础环糊精进行化学修饰和改性之后，称之为基础环糊精的衍生物。本发明所称之“环糊精”，包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精以及它们的衍生物。

本发明提供一种利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物，这种环糊精的包合物是一种主-客体包合物，环糊精为主体，利莫那班或其可药用盐为客体，其中利莫那班或其可药用盐分子被包嵌于环糊精的空穴结构内，形成包合物。环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精以及它们的衍生物。

发明人通过用基础环糊精实验发现，利莫那班或其可药用盐(客体分子)与环糊精(主体分子)的摩尔数配比直接关系到包合物的包合质量和包合效果。环糊精的量过小，例如环糊精的摩尔量小于利莫那班或其可药用盐摩尔量的70％时，由于环糊精提供的空穴数量过少而不能使利莫那班或其可药用盐完全包合，反应产物中有过多游离的利莫那班或其可药用盐存在，包合效果差；同样，环糊精的量过大，例如环糊精的摩尔量是利莫那班或其可药用盐摩尔量的8倍以上时，虽然环糊精提供的空穴数远大于利莫那班或其可药用盐的分子数，但在反应制备时，由于环糊精的量过大，会使许多利莫那班或其可药用盐分子吸附在环糊精的外表面，而不能顺利进入其空穴结构中。

为了使利莫那班或其可药用盐(客体分子)能充分地包合在环糊精(主体分子)的空穴结构中，环糊精的摩尔量应相当于或适当大于利莫那班或其可药用盐的摩尔量，本发明利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物中，利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(0.7～8)，即每1摩尔的利莫那班或其可药用盐与0.7至8摩尔的环糊精进行包合反应而形成的包合物；

优选利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(0.8～7)；

优选利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(0.9～7)；

优选利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(1～7)；

优选利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(1～6)；

优选利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(1～5)；

优选利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(1～4)；

优选利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(1～3)；

特别优选利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(1～2)。

例如，利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比为1∶0.8、1∶0.9、1∶1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2、1∶2.2、1∶2.5、1∶2.8、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5，等等。应当理解的是，包合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量，这是由于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数决定，但这些空穴并不一定完全被客分子占据，一个客分子可能被多个主分子包嵌，一个主分子也可能包嵌一个或一个以上客分子，主、客分子数之比可以变动。若环糊精用量少，利莫那班或其可药用盐的包合不完全；若环糊精用量偏多，包合物的含药量低且包合效果差。

其中，环糊精选自下列环糊精中的一种或多种：α-环糊精；β-环糊精；γ-环糊精；羟丙基环糊精，例如羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羟丙基-α-环糊精；羟乙基环糊精，例如羟乙基-β-环糊精；支链环糊精，其中一个或两个葡萄糖或麦芽糖与环糊精环连接；乙基-和乙基-羧甲基环糊精；二羟丙基环糊精；磺基烷基醚环糊精；乙酰基环糊精；甲基化环糊精；二甲基-β-环糊精；二乙基-β-环糊精；三乙基-β-环糊精；羧甲基-β-环糊精；硫代-β-环糊精；甲基-β-环糊精；β-环糊精磺丁基醚钠盐；等等。取代度并非考虑的关键且所用的环糊精可以具有基本上任意的取代度(每个完整的环糊精分子)。优选使用α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精或它们任意几种的混合物。环糊精的混合物以及单一种类可以用于本发明。环糊精可以是无水或水合物形式。

本发明包合物可以是晶体、非晶体、无定形的固体或它们的混合物。

本发明还提供了一种制备利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物的方法，该方法包括：使环糊精与利莫那班或其可药用盐在适宜的液体或溶剂中接触且此后如果需要，从该反应混合物中分离利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物。合适的接触方法包括：

(1)将环糊精和利莫那班或其可药用盐溶于液体，并进行搅拌或超声波处理；或

(2)将环糊精和利莫那班或其可药用盐的溶液或分散体混合，并进行搅拌或研磨或超声波处理，以便形成所需的利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物。上述中，分散体是指所形成的糊状物、悬浮液、胶体、乳液、溶液等。

为用于所述方法选择的液体或溶剂随选择的特定接触方法的不同而改变，但它们一般选自：水；醇，诸如甲醇、乙醇；含水的溶剂混合物，包括含有甲醇或/和乙醇的水溶液；酮，诸如丙酮；醚，诸如乙醚、四氢呋喃。

该方法可以进一步包括从进行包合反应的混合物中分离利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物。可以通过降温存放、沉淀、浓缩和/或干燥中的任意一种或多种方法进行分离。可以通过冷却反应体系和/或浓缩反应体系或通过添加可混溶或可部分混溶的溶剂(抗-溶剂)，诸如乙醚、丙酮进行沉淀。可以通过对反应混合物进行诸如冷冻干燥、真空蒸发、真空烘箱干燥、喷雾干燥或风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥。

本发明人通过实验发现，在制备本发明利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物的过程中，通过降低环糊精与利莫那班或其可药用盐在适宜的液体或溶剂的反应体系的温度，可更加有利地使包合物形成。

在本方法的一种特定形式中，通过使环糊精与利莫那班或其可药用盐和液体，优选水或/和醇接触成糊状，然后研磨或超声波处理形成本发明所述的包合物。随后一般通过蒸发、冷冻干燥、真空烘箱干燥、喷雾干燥或风干或惰性气体干燥或其任意组合方法干燥所述糊状物而分离包合产物。所述醇优选甲醇、乙醇。应当说明，研磨或超声波处理是指给混合物给予一定的能量和动力，促使客体分子进入主体分子的空穴结构中，研磨的方式可以在诸如挤压机、均质机或研磨机、叶片搅拌机中进行，超声波处理可以用超声仪等设备实施。

在本方法的另一个实施方案中，通过将利莫那班或其可药用盐的溶液(例如它的醇溶液，优选甲醇、乙醇溶液)加入到环糊精的溶液(例如它的水溶液、醇溶液、水-醇溶液)中接触形成本发明的包合物，视需要还可对混合液进行搅拌或超声波处理。

有利的是，可通过在低温环境下对反应混合物放置一定时间后对包合产物进行分离和干燥，例如在35℃以下，室温25℃以下，在20℃以下，在15℃以下，在10℃以下，在5℃以下，在0℃或0℃以下，例如-5℃甚至更低，放置时间可以是半小时，一小时，两小时，五小时，十小时，二十小时，一天或几天时间。

在一种更具体的形式中，该方法包括：

(1)将环糊精和利莫那班或其可药用盐在适量醇(优选甲醇、乙醇)或水-醇溶液中混合，形成糊状物，将糊状物进行研磨至包合物完全，视需要对糊状物进行低温放置处理，然后将糊状物进行干燥；或

(2)将利莫那班或其可药用盐在第一种溶剂中的溶液与环糊精在第二种溶剂中的溶液混合，所述第一种溶剂诸如醇(优选甲醇、乙醇)，所述第二种溶剂诸如水或水与醇类(优选甲醇、乙醇)的混合物。其中对第一种和第二种溶剂的量进行选择，使得所需的主-客体包合物在不高于25℃(室温)时从溶剂混合物中沉淀，优选对反应混合液进行加热以有利于增溶作用，例如在35～100℃或溶剂的回流温度，优选40～80℃，并且将该溶剂混合物冷却以有利于沉淀，例如冷却至0～30℃，甚至0℃以下；或

(3)将环糊精和利莫那班或其可药用盐在含水液体，诸如水或混有醇(优选甲醇、乙醇)的水中与适宜的抗-溶剂混合，使得所需主-客体包合物从该溶剂混合物中沉淀出来；或

(4)制备环糊精和利莫那班或其可药用盐组合物的溶液，通过下列步骤进行：在适宜液体，诸如醇(优选甲醇、乙醇)、水、水-醇混合液(优选甲醇、乙醇)中混合环糊精和利莫那班或其可药用盐，并且进一步通过加热和/或减压干燥，或冷冻干燥除去溶剂；或

(5)制备环糊精和利莫那班或其可药用盐在液体、诸如醇(优选甲醇、乙醇)、水、水-醇混合液(优选甲醇、乙醇)中的分散体，并搅拌至主-客体包合物完全形成，并且此后如果必要例如通过降低分散体的温度和过滤分离所需的主-客体包合物。

上述中，抗-溶剂可选自乙醚、乙醇、丙酮中的一种或多种；分散体是指所形成的糊状物、悬浮液、乳液、胶体、溶液等等，这些分散状态有利于利莫那班或其可药用盐和环糊精的充分混合和接触，达成包嵌作用，进而形成本发明所需之包合物。

在上述制备过程中，可以产生结晶或非结晶形态的利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物，因此所得包合物可以是晶体、非晶体、无定形的固体产物或它们的混合物。

如果通过结晶分离产物，可以使用谨慎控制沉淀温度和/或放入晶种来改善产物形式的再现性。

还可以通过放入所需产物的晶种引起结晶，但该方法并非必要。

术语“主-客体复合物”具有本领域中众所周知的含义且在本申请中涉及复合物，其中环糊精起主体作用，利莫那班或其可药用盐为客体，利莫那班或其可药用盐与环糊精的分子腔结合，利莫那班或其可药用盐完全或部分位于环糊精的分子腔内，形成“分子微胶囊”形式而起到保护作用和改善其物化性能的作用，达到了对利莫那班或其可药用盐的修饰作用。

本发明包合物及其制备，其质量控制点，可以控制包合物收率和包合率，可按下式计算：

包合物收率＝包合物重量/(环糊精加入重量+利莫那班或其可药用盐加入重量)×100％；

包合率＝包合物中利莫那班或其可药用盐重量/包合物重量×100％，

其中利莫那班或其可药用盐的量可用专属性更强的高效液相法测定。

当然，本发明包合物的质量控制点，还应确保利莫那班或其可药用盐是包嵌于环糊精的空穴结构中，而不是粘附或粘贴在环糊精的表面上，通常可用薄层色谱分析法(TLC)来加以确认，研究发现，利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物与未包合的利莫那班或其可药用盐的Rf值(色谱斑点中心到原点的距离与溶剂前沿到原点距离的比值)是明显不同的，由此可以确认利莫那班或其可药用盐是否包嵌于环糊精的空穴结构中形成了包合物形式，而不是简单的混合物形式。

进一步的，本发明所述的利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物及其制剂，在以下方面的应用：

(1)在制备治疗物品滥用或物质依赖疾病的药物中的应用；

(2)在制备治疗酒精依赖或烟碱依赖疾病的药物中的应用；

(3)在制备治疗食欲紊乱或肥胖的药物中的应用；

(4)在制备改善心血管病患者、代谢综合症患者、戒烟酒患者和肥胖患者的心血管状况的药物中的应用；

(5)在制备治疗或预防2型糖尿病的药物中的应用；

(6)在制备预防和治疗异常血脂症的药物中的应用；

(7)在制备预防和治疗代谢综合症的药物中的应用；

(8)在制备预防和治疗与肥胖和/或异常脂血症有类的肝脏疾病的药物中的应用；

(9)在制备预防和治疗脂肪变性和/或非酒精性脂肪肝炎的药物中的应用；

(10)在制备治疗记忆和认知性障碍的药物中的应用。

利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物作为活性成份用于治疗时，一般不直接给予患者单纯的利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物，通常都是以含有可药用载体的药物组合物的形式出现，因此，本发明还提供了相应的药物组合物和制备方法。

可以通过任意合适的途径给药本发明所述的利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物，但通常通过口服或非肠道途径。为了进行这类应用，一般以含有可药用载体的药物组合物形式使用本发明所述的利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物，不过，该组合物的确切形式自然取决于给药形式。

应当理解的是，一方面，本发明所述的利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物，其中环糊精也可以看作利莫那班或其可药用盐的药用载体，只是这种载体不是简单的与利莫那班或其可药用盐混合意义上的药用载体，而是通过非常规工艺将利莫那班或其可药用盐纳入它的空穴结构中而形成的包合物形式的载体；另一方面，应当明确的是，可药用载体是指在药物制剂(或组合物中)中，除主药成份之外的、可以用来进行稀释、填充、粘合、崩解、润滑、着色、调味、润湿等的药用辅料或赋形剂。

通过混合制备组合物且它们适合于口服、非肠道或局部给药且照此可以为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、口服液体制剂、可注射或可输注溶液或混悬液、栓剂、锭剂和经皮装置。优选口服给药的组合物，特别是成形的或固体的口服组合物，因为它们更便于普遍使用。

口服给药用片剂和胶囊(硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等)通常以单位剂量存在且含有常用的赋形剂，诸如稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂等。

所用的适宜填充剂或稀释剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)，也可以是环糊精及其衍生物，等等；所述崩解剂包括羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉、玉米淀粉，等等；所述表面活性剂包括月桂基硫酸钠、吐温(各种型号的吐温)、司盘(各种型号的司盘)，等等；所述粘合剂包括聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠，等等。另外，还可包括pH值调节剂或缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠，等等；还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例如依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C，等等；还可包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、甜菊素、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精，等等；另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。

可以通过掺合/混合/融熔/溶解/分散、制粒、填充、压片/灌装明胶胶囊、压制软胶囊等常用方法制备固体口服组合物。可以使用反复掺合操作以便使活性成份充分混匀而分布在填充剂中；当制备硬明胶胶囊和片剂时，可以通过湿法制粒干燥后灌装明胶胶囊或压片，也可以通过干法制粒灌装明胶胶囊或压片。当然，这类操作是本领域中常用的；当制备软胶囊时，可以将包合物溶解或分散在常温下为液态的聚乙二醇(如PEG300，PEG400等)或植物油(如大豆油，玉米油等)中形成液态或半固态混合物后用明胶软质囊材包裹密封得到软胶囊；当制备滴丸时，可以将常温下为固态的聚乙二醇(如PEG3000，PEG4000，PEG6000，PEG8000等)加热熔融后，使包合物溶解或分散在聚乙二醇中，形成液态混合物后用滴制机滴制并冷却后得到滴丸。当然，上述制备中，视需要还可加入其它的药用辅料，如崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。

还应当理解，药物剂型是片剂或胶囊剂时，可以是膜包衣的。可按照本领域众所周知的方法给片剂包衣(肠溶衣或胃溶薄膜衣)，用于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如欧巴代、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，等等；还可包含增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，等等。包衣膜颜色可以是多样的，如桔黄色、白色、蓝色等等。

本发明提供一种用于治疗与大麻素CB₁受体有关的疾病的药物组合物，该组合物含有本发明所述的利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物和可药用载体，其中主体为环糊精且客体为利莫那班或其可药用盐，在单位制剂中，利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物可提供使得利莫那班或其可药用盐的含量为1mg～100mg，优选利莫那班或其可药用盐的含量为2.5mg～60mg，更优选利莫那班或其可药用盐的含量为5mg～40mg，特别优选利莫那班或其可药用盐的含量为10mg～35mg，例如1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg，等等。以上所述的组合物，“单位制剂”是指每单个的制剂组合物或单个包装的药剂，例如每一粒片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片等)、每一粒硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释硬胶囊)、每一粒软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、每一粒丸剂(包括滴丸、微丸)、每一袋颗粒剂/粉剂、每一瓶口服液体剂、每一瓶(或袋)注射液、每一瓶注射用粉针剂，等等。

本发明还提供如上所述的药物组合物的制备方法，该方法包括将利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物和与药学上可接受的、适宜的药用载体充分混合制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、口服液体剂(包括溶液、混悬液)、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等。

具体地，通过将利莫那班或其可药用盐与药用载体混合均匀后湿法制得颗粒或干法制得颗粒后压片得到片剂，或

通过将利莫那班或其可药用盐与固体药用载体混合均匀后得到粉剂，将粉剂灌装空心胶囊壳中得到硬胶囊剂，或湿法制粒或干法制粒后混合均匀得颗粒剂，将颗粒剂灌装空心胶囊壳中得到硬胶囊剂，或

通过将利莫那班或其可药用盐与适宜的药用载体(主要如聚乙二醇300，聚乙二醇400，植物油等)混合均匀后用明胶软质囊材压制包封得到软胶囊剂，或

通过将利莫那班或其可药用盐与适宜的药用载体(主要如聚乙二醇3000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，PEG8000，聚乙二醇10000等)熔融混合均匀后，用滴制机滴制法得到滴丸剂，或

通过将利莫那班或其可药用盐与水或含水的液体混合均匀形成口服溶液或混悬液，或

通过将利莫那班或其可药用盐与适合的注射剂药用载体混合均匀，按注射剂制备方法可得到注射剂。

视需要，上述制备方法中还可以加入适宜的其它药用辅料。

通常状况下，制备口服制剂时，利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物和与药学上可接受的药用载体是以粉末状态存在时，将其充分混合对于药品制剂的质量均一与和稳定有着十分重要的作用，或者特别地，将利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物与可药用载体的干燥粉末(例如乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉等)进行混合，或将利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物溶于水中，和药用载体湿法制粒进行混合，视需要应当加入崩解剂，视需要还可加入粘合剂如聚维酮，视需要还可加入表面活性剂如月桂基硫酸钠，制粒干燥后可加入润滑剂如硬脂酸酸镁混合均匀。

虽然描述了本发明的具体相关内容，但对本领域有经验的技术人员显而易见的某些修改或等同的情形也应包括在本发明范围之内。

本发明所述的利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物，用于制备治疗与大麻素CB1受体有关的疾病的药物组合物。

在本文上述的治疗与大麻素CB₁受体有关的疾病方面，可采用提供适宜剂量的利莫那班或其可药用盐的用量，例如给予含有利莫那班或其可药用盐5mg、10mg、20mg、25mg、30mg、35mg的包合物的剂量。

本发明利用环糊精特有的分子结构形态和利莫那班或其可药用盐的脂溶性特点，采用环糊精对利莫那班或其可药用盐进行包合反应，形成利莫那班或其可药用盐的环糊精形式的包合物，改善了利莫那班或其可药用盐的疏水性和不可湿性，这种包合作用及其形成的包合物在药物制剂和使用方面具有十分重要的意义，即：很好地解决了其不可湿性、水溶性、稳定性差的不足，有利于利莫那班或其可药用盐的药物应用。

以下面的试验来进一步验证本发明利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物在水溶性、稳定性、制剂溶出度等方面的显著优势，以及包合物的形成状态。

一.可湿性试验

以下面的实验来说明本发明组合物在改善利莫那班疏水性、不可湿性和水溶解性方面的显著效果。于35±1℃下，在类似于胃液介质的pH＝3.5的磷酸盐缓冲溶液中，观察利莫那班溶解的动力学变化：

1.分别取20mg过80目筛的利莫那班和利莫那班盐酸盐粉末，加入到100mlpH＝3.5的磷酸盐缓冲溶液中，观察到利莫那班和利莫那班盐酸盐粉末漂浮于液面上，置双叶电动搅拌器于400转/分钟高速搅拌20分钟后，目测发现利莫那班和利莫那班盐酸盐粉末仍漂浮于液面上，粉末呈颗粒形态聚集在一起，未发生润湿，更没有观察到溶解的发生，利莫那班表现出显著的不可湿性和难溶解性。

2.取实施例1制备的利莫那班的β-环糊精包合物粉末(过80目筛)175mg(包含50mg利莫那班)，加入到100mlpH＝3.5的磷酸盐缓冲溶液中，静态无需搅拌状况下，观察到包合物粉末在5秒钟内能完全湿润，在60秒内能自动完全溶解成澄明溶液，包合物表现出十分优良的可湿性和溶解性。

3.分别取过80目筛的适量实施例2至实施例13制备的利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物粉末(使包含20mg利莫那班或其可药用盐)，加入到100mlpH＝3.5的磷酸盐缓冲溶液中，静态无需搅拌状况下，观察到包合物粉末均能在3～8秒钟内能完全湿润，均能在60秒内能自动完全溶解成澄明溶液。

二.水溶性试验

常温常压下，取利莫那班或其可药用盐和由实施例1制得的利莫那班的环糊精包合物，分别测定它们在水中的溶解度，测得利莫那班或其可药用盐的溶解度均小于0.04mg/ml；而利莫那班的环糊精包合物的溶解度大于40mg/ml，相当于利莫那班的溶解度大于11mg/ml，可见利莫那班或其可药用盐在环糊精包合后的水溶性显著高于未包合的利莫那班或其可药用盐的水溶性，是未包合的利莫那班或其可药用盐的275倍以上。

经测试，实施例2至实施例13制得的利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物，也使得利莫那班或其可药用盐的水溶性呈数百倍的增加。

由以上可知，利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物能十分显著地提高利莫那班或其可药用盐的水溶性。

三.湿热稳定性试验

分别称取利莫那班粉末0.5g，实施例2制得的利莫那班的环糊精包合物1.75g(含有0.5g利莫那班)，置于55+2℃、相对湿度75％的条件下放置三个月，于0、1、2、3个月分别测定受试品中利莫那班的含量，并以0月时的含量为100％计，测定并计算出在第1、2、3个月时利莫那班相对于0月时的百分含量及损耗，测定方法及结果如下。

1.测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇为流动相；流速1.0ml/min；检测波长为226nm。理论塔板数按利莫那班峰计算，应不低于2500。

测定法分别取测试品约20mg(包合物按利莫那班量计)，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇10ml，超声使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取利莫那班对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算出供试品中C₂₂H₂₁N₄O₃Cl₃的含量。

测定用的利莫那班或其可药用盐的对照品自制(溶解于80％甲醇-水溶液中，活性碳脱色精滤，滤液重结晶，并于40℃减压干燥至恒重)。

2.测定结果：表1

由表1可以看出，在湿热条件(55℃、相对湿度75％)下，加速试验1、2、3个月时，包合物中利莫那班的损耗与未包合的利莫那班的损耗比分别为1∶3.7、1∶3.1、1∶3.4，可见包合物中利莫那班的稳定性十分显著地优于未包合的利莫那班。

四.制剂溶出度试验

模型设计：取利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物和利莫那班或其可药用盐，以淀粉作基础辅料制片剂，分别进行测试，比较其溶出度。

样品制备：分别以利莫那班或其可药用盐的β-环糊精包合物(1∶1)和利莫那班或其可药用盐为主药(每片以利莫那班或其可药用盐计，为10mg)，以羧甲基淀粉钠为崩解剂(每片含10mg)，以吐温-80作表面活性剂和促溶剂(每片含3mg)，以硬脂酸镁为润滑剂(每片含2mg)，以适量蒸馏水为润湿剂，其余以淀粉为填充剂辅料，使每片重150mg，湿法制粒压片，保持制片工艺相同，各制备三个批次，分别制得利莫那班或其可药用盐的β-环糊精包合物片和利莫那班或其可药用盐片。

溶出含量测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇为流动相；流速1.0ml/min；检测波长为226nm。理论塔板数按利莫那班峰计算，应不低于2500。

取上述制备的片剂，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)试验，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)250ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取利莫那班或其可药用盐对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中加甲醇适量，超声溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算每粒的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。

两种片剂样品的溶出度测定结果(平均值)及相对标准偏差(RSD)见下表。

溶出度测定结果(n＝8)表2

以上表2测定结果表明，利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物的片剂的溶出度良好，且十分显著地优于利莫那班或其可药用盐片剂的溶出度。

五.进一步的，以下面的实验来确认本发明包含物的形成状态

各取实施例1至实施例12中制备的利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物，将包合物溶于水后，与未包合的利莫那班或其可药用盐形成的溶液在TLC上用甲醇-二氯甲烷溶液展开，在紫外下荧光显色，发现利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物在原点附近，其Rf≈0，而未包合的利莫那班或其可药用盐的Rf值为0.5～0.6范围内，说明利莫那班或其可药用盐和环糊精形成的是包合物形式，而非混合物。

具体实施方式 在本发明的实施过程中，本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的。通过下面的实施例来对本发明利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物，及其制备方法和这类包合物在药物中的应用做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。

实施例1.利莫那班的β-环糊精包合物及其制备

取β-环糊精5.9g(相当于5.2mmol)，加水9ml在研钵中研磨成糊，然后向糊中加入2.4g(相当于5.2mmol)利莫那班在62ml乙醇中形成的溶液。将该糊状混悬液研磨45分钟后，置冰箱过夜后，过滤，将所得滤饼以9ml乙醚洗3次，再于35℃下真空干燥至恒重，得到7.6g利莫那班与β-环糊精的摩尔比为1∶1的利莫那班的β-环糊精包合物，包合物收率约91％。

包合率的测定

方法：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇为流动相；流速1.0ml/min；检测波长为226nm。理论塔板数按利莫那班峰计算，应不低于2500。

测定法分别取测试品约20mg(按利莫那班量计)，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇10ml，超声使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取利莫那班对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算出供试品中C₂₂H₂₁N₄O₃Cl₃的含量。

以上法测定并计算得到利莫那班的量除以精密称定的测试品的量，即为本实施例制得的包合物的包合率，测得数值为28.58％，与利莫那班的β-环糊精包合物(1∶1)的理论值29.01％相符。

实施例2.利莫那班的β-环糊精包合物及其制备

取β-环糊精5.4g(相当于4.8mmol)，加入50％乙醇的水溶液145ml搅拌并加热至50℃形成澄明溶液，另取2.23g(相当于4.8mmol)利莫那班在50ml甲醇中形成的溶液，加入上述β-环糊精的乙醇-水溶液中，保温搅拌60min后，搅拌下逐渐降至室温，此时产生沉淀，将混合液于-5℃继续搅拌6小时，静置，过滤，滤饼用10ml丙酮洗涤两次，于30℃减压干燥至恒重，得到利莫那班与β-环糊精的摩尔比为1∶1的利莫那班的β-环糊精包合物，包合物收率约88％，测得包合率为28.62％(测定方法同实施例1)，与利莫那班的β-环糊精包合物(1∶1)的理论值29.01％相符。

实施例3.利莫那班盐酸盐的β-环糊精包合物及其制备

取β-环糊精3.4g(相当于3mmol)，加入蒸馏水90ml搅拌并加热至55℃形成澄明溶液，另取1g利莫那班盐酸盐(相当于2mmol)在28ml甲醇中形成的溶液，加入上述β-环糊精的水溶液中，保温搅拌60min后形成澄明液，继续搅拌并逐渐降至室温，此时有沉淀析出，将沉淀混合物置冰箱0℃过夜，过滤，滤饼用6ml丙酮洗涤两次，于30℃减压干燥至恒重，得到利莫那班盐酸盐与β-环糊精的摩尔比为1∶1.5的利莫那班盐酸盐的β-环糊精包合物，包合物收率约88％，测得包合率为22.52％(测定方法同实施例1)，与利莫那班盐酸盐的β-环糊精包合物(1∶1.5)的理论值22.71％相符。

实施例4.利莫那班的γ-环糊精包合物及其制备

取4.5gγ-环糊精(约3.5mmol)加39ml水制成澄明液，另将1.62g利莫那班(约3.5mmol)分批加入到上述溶液中，得悬浮液，将该悬浮液升温至48℃搅拌35min后逐渐降温至5℃，继续搅拌5hr，静置，过滤，滤饼用5ml丙酮洗涤两次，得到利莫那班与γ-环糊精的摩尔比为1∶1的利莫那班的γ-环糊精包合物。包合物收率约87％，测得包合率为26.39％(测定方法同实施例1)，与利莫那班的γ-环糊精包合物(1∶1)的理论值26.34％相符。

实施例5.利莫那班的γ-环糊精包合物及其制备

取0.93g利莫那班(约2mmol)固体粉末与5.2g γ-环糊精(约4mmol)粉末相混合，置研钵中，加甲醇17ml研磨成糊状，研磨约4hr或于80KHz超声处理2hr后置冰箱0℃过夜，过滤，滤饼以5ml乙醚洗涤2次，35℃减压干燥至恒重，得到利莫那班与γ-环糊精的摩尔比为1∶2的利莫那班的γ-环糊精包合物。包合物收率约90％，测得包合率为15.11％(测定方法同实施例1)，与利莫那班的γ-环糊精包合物(1∶2)的理论值15.17％相符。

实施例6.利莫那班的γ-环糊精包合物及其制备

取2.33g γ-环糊精(约1.8mmol)加20ml乙醇加热回流至完全溶解成澄明液，加入0.93g利莫那班(约2mmol)在28ml甲醇中的溶液，将混合溶液于55℃搅拌35min后逐渐降至室温，后置冰箱过夜，产生包合物沉淀，过滤，滤饼用4ml丙酮洗涤两次，25℃减压干燥至恒重，即得到利莫那班与γ-环糊精的摩尔比为1∶0.9的利莫那班的γ-环糊精包合物。包合物收率约89％，测得包合率为28.35％(测定方法同实施例1)，与利莫那班的γ-环糊精包合物(1∶0.9)的理论值28.43％相符。

实施例7.利莫那班的α-环糊精包合物及其制备

取2.9gα-环糊精(约3mmol)加入34ml水形成澄明溶液，另取0.7g利莫那班粉末(约1.5mmol)加入上述溶液，于50℃、40kHz超声波下处理，直至形成澄清液，进一步可通过以下两种方法得到利莫那班的α-环糊精包合物：

(1)将该澄清液预冷冻后，置冷冻干燥器中，进行冷冻干燥，即得到利莫那班与α-环糊精的摩尔比为1∶2的利莫那班的α-环糊精包合物。包合物收率约97.4％，测得包合率为19.42％(测定方法同实施例1)，与利莫那班的α-环糊精包合物(1∶2)的理论值19.25％相符。

(2)向该澄清液中加入约23ml乙醚，搅拌使产生沉淀后静置，过滤，滤饼以2ml乙醚洗涤，30℃真空干燥至恒重，即得到利莫那班与α-环糊精的摩尔比为1∶2的利莫那班的α-环糊精包合物。包合物收率约83.8％，测得包合率为19.00％(测定方法同实施例1)，与利莫那班的α-环糊精包合物(1∶2)的理论值19.25％相符。

实施例8.利莫那班的α-环糊精包合物及其制备

取2g α-环糊精(约2mmol)加入80％乙醇水溶液68ml，加热回流或55℃超声处理使其成澄明溶液，加入0.93g利莫那班(约2mmol)在28ml乙醇中的溶液，将混合液于55℃下搅拌20min后逐渐降至室温，减压除去部分溶剂产生沉淀后置冰箱过夜，过滤，滤饼用4ml丙酮洗涤两次，30℃减压干燥至恒重，即得到利莫那班与α-环糊精的摩尔比为1∶1的利莫那班的α-环糊精包合物。包合物收率约91％，测得包合率为31.70％(测定方法同实施例1)，与利莫那班的α-环糊精包合物(1∶1)的理论值32.28％相符。

实施例9.利莫那班甲磺酸盐的α-环糊精包合物及其制备

取3.8gα-环糊精(约3.9mmol)加入45ml水形成澄明溶液，另取0.73g利莫那班甲磺酸盐(约1.3mmol)加入上述溶液，50℃搅拌或50kHz超声处理直至形成澄清液，降温至15℃时向其中加入乙醚直至完全产生沉淀，静置，过滤，滤饼用5ml乙醚洗涤两次，置真空干燥器于28℃干燥至恒重，即得到利莫那班甲磺酸盐与α-环糊精的摩尔比为1∶3的利莫那班甲磺酸盐的α-环糊精包合物。包合物收率约85％，测得包合率为16.01％(测定方法同实施例1)，与利莫那班甲磺酸盐的α-环糊精包合物(1∶3)的理论值16.09％相符。

实施例10.上述实施例1至9制备得到的产物，也可进一步重结晶进行精制：取上述制得的利莫那班或其可药用盐环糊精包合物于50％的乙醇水溶液中重结晶，并将结晶产物于30℃真空干燥10小时，即得到结晶纯化的利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物。

另：在上述实施例1至9的制备中，调整环糊精和利莫那班或其可药用盐的摩尔量配比，还可制得利莫那班或其可药用盐与环糊精(如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精或它们任意几种的混合物)的摩尔比为1∶0.8、1∶2.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5的利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物。

实施例11.利莫那班的羟丙基-β-环糊精包合物及其制备

取3g羟丙基-β-环糊精(按其平均取代度为6计，约相当于2mmol)溶于9ml水中得到澄明溶液，加入0.93g利莫那班(约2mmol)在28ml甲醇中的溶液，将混合液搅拌80min，减压除去部分液体后置冰箱(4℃～0℃)过夜，产生大量沉淀，过滤，滤饼用3ml乙醚洗涤两次，30℃减压干燥至恒重，即得到利莫那班与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶1的包合物。

包合物收率约88％，测得包合率为23.64％(测定方法同实施例1)，与利莫那班的羟丙基-β-环糊精包合物(1∶1)的理论值23.65％相符。

实施例12.利莫那班盐酸盐的羟丙基-β-环糊精包合物及其制备

取3g羟丙基-β-环糊精(按其平均取代度为5计，约相当于2mmol)与0.7g利莫那班盐酸盐(约1.4mmol)粉末混合后加入55ml的92％甲醇溶液，回流溶解后缓降至室温，减压除去30ml溶剂后后置冰箱过夜，产生沉淀，过滤，滤饼以5ml乙醚洗涤后30℃减压干燥至恒重，即得到利莫那班盐酸盐与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶1.43的包合物。

包合物收率约85％，测得包合率为18.78％(测定方法同实施例1)，与利莫那班盐酸盐的羟丙基-β-环糊精包合物(1∶1.43)的理论值18.92％相符。

实施例13.利莫那班的羟丙基-β-环糊精包合物及其制备

取5.7g羟丙基-β-环糊精(按其平均取代度为5计，约相当于4mmol)加入25ml水溶解后，分三批加入0.93g利莫那班(约2mmol)粉末，快速搅拌35min后放慢搅拌速度，直至使其呈澄明液，将该澄明液预冷冻后，置冷冻干燥器中，进行冷冻干燥，即得到利莫那班与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶2的包合物。包合物收率约98.5％，测得包合率为13.95％(测定方法同实施例1)，与利莫那班的羟丙基-β-环糊精包合物(1∶2)的理论值14.03％相符。

实施例14.利莫那班或其可药用盐的β-环糊精包合物的片剂及制备

取实施例1制备的包合产物，和其它药用载体辅料，具体处方成份如下：

利莫那班的β-环糊精包合物     70g(含利莫那班20g)

甘露醇                        80g

微晶纤维素                    35g

羧甲基淀粉钠                  12g

聚维酮(K₃₀)                   2g(制成适量水溶液)

硬脂酸镁                      1.5g

按以上配方，将包合物、甘露醇、微晶纤维素与羧甲基淀粉钠混合均后，以聚维酮K₃₀水溶液湿法制粒，整粒，干燥后加入硬脂酸镁混合均匀，压制为1000片，每片含活性成份以利莫那班计为20mg，供口服使用。

实施例15

除利莫那班或其可药用盐的β-环糊精包合物外，按实施例14的配方，分别取实施例2，实施例3，实施例4，实施例5，实施例7制备的包合物，控制使其含利莫那班或其可药用盐量为10g，按实施例13的制备方法，可分别制得每片含活性成份以利莫那班或其可药用盐计为10mg的片剂，供口服使用。

实施例16.利莫那班盐酸盐的β-环糊精包合物的硬胶囊及制备

取实施例3制备的包合产物，和其它药用载体辅料，具体处方成份如下：

利莫那班盐酸盐的β-环糊精包合物  96g(含利莫那班盐酸盐21.6g)

乳糖                             70g

淀粉                             25g

交联羧甲基纤维素钠               9g

月桂基硫酸钠                     0.5g

聚维酮k₃₀50％乙醇溶液            适量

硬脂酸镁                         1.5g

按以上配方，将包合物、乳糖、淀粉与交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，另将月桂基硫酸钠加入聚维酮k₃₀50％乙醇溶液中，以此溶液湿法制粒，整粒，干燥后加入硬脂酸镁混匀后，装入1000粒空心明胶胶囊，每粒胶囊含活性成份利莫那班盐酸盐21.6mg，供口服使用。

实施例17.

除利莫那班盐酸盐的β-环糊精包合物外，按实施例16的配方，分别取实施例6，实施例8，实施例11，实施例12制备的包合物，控制使其含利莫那班或其可药用盐量为30g，按实施例16的制备方法，可分别制得每粒含活性成份以利莫那班或其可药用盐计为30mg的胶囊剂，供口服使用。

实施例18.利莫那班的β-环糊精包合物的软胶囊及制备

软胶囊囊壳：囊材胶液的制备，取明胶200g、甘油60g、水260g，取明胶加入适量水使其膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中混合均匀并加热至70～80℃后，加入膨胀的明胶搅拌，熔化，混合均匀，减压脱气至胶液透明无气泡，再涂于平坦的钢板上，使厚薄均匀，加热使表面水分蒸发，即为一弹性、韧性适宜的软质囊材胶片。

软胶囊内容物：取实施例2制备的包合产物，和其它药用载体辅料，具体处方成份如下：

利莫那班的β-环糊精包合物     70g(含利莫那班20g)

聚乙二醇400                   280ml

聚乙二醇6000                  3g

吐温-80                       1.5ml

羧甲基纤维素钠                3g

共制成1000粒。

制备方法：将处方量的聚乙二醇6000加入聚乙二醇400，水浴加热45℃并搅拌至完全溶解后再依次加入处方量羧甲基纤维素钠和利莫那班的β-环糊精包合物，搅拌，最后加入处方量的吐温-80并充分混合均匀，形成一种粘稠的混合液，以此混合液作为软胶囊的内容物，以囊材胶片为软胶囊囊壳，采用压制法用胶片包封内容物，制成1000粒明胶软胶囊，每粒含利莫那班20mg。

实施例19.利莫那班的β-环糊精包合物的滴丸及制备

取实施例2制备的包合物，和其它药用载体辅料，具体处方成份如下：

处方：利莫那班的β-环糊精包合物      35g(含利莫那班10g)

聚乙二醇6000                         225g

羧甲基淀粉钠                         20g

共制成10000粒。

制备方法：取处方量的聚乙二醇6000水浴加热至74℃使完全熔融呈澄明液态，加入处方量利莫那班的β-环糊精包合物并充分搅拌使之溶散于熔融态的聚乙二醇6000中，搅拌混合液，再加入处方量的羧甲基淀粉钠搅拌均匀，将此熔融液倒入滴丸滴制机的物料漏斗中，75±3℃保温，选择适合口径的滴头，滴入4℃的二甲基硅油中，待成型后，分离出滴丸，擦拭干净，即得，每粒重约28mg，含利莫那班约1mg。该滴丸剂可口服或舌下含服使用。

实施例20.含利莫那班滴丸的硬胶囊剂

进一步地，将上述制得的10000粒滴丸剂灌装入500粒空明胶胶囊壳中，每粒胶囊含20粒滴丸，即可得到含滴丸颗粒的硬胶囊，每粒硬胶囊含利莫那班20mg。

进一步地，将上述制得的10000粒滴丸剂灌装入500粒肠溶型空明胶胶囊壳中，每粒胶囊含20粒滴丸，即可得到含滴丸颗粒的肠溶硬胶囊，每粒肠溶硬胶囊含利莫那班20mg。

实施例21.利莫那班的β-环糊精包合物颗粒剂的及制备

取实实施例1制备的包合物，和其它药用载体辅料，具体处方成份如下：

利莫那班的β-环糊精包合物      7g(含利莫那班2g)

乳糖                           200g

糖粉                           70g

羧甲基淀粉钠                   20g

羟丙甲基纤维素                 10g

月桂基硫酸钠                   3g

共制成100袋。

制备方法：取处方量的包合物、乳糖、糖粉、羧甲基淀粉钠充分混合均匀后粉碎过80目筛，混匀，将羟丙甲基纤维素和月桂基硫酸钠溶于适量50％乙醇溶液中，以此溶液对上述混合粉末制软材，16目筛制粒，通风干燥，14目筛整粒，分装成100袋铝塑膜袋包装，即得利莫那班的β-环糊精包合物颗粒剂，每袋含利莫那班20mg。

实施例22.利莫那班的羟丙基-β-环糊精包合物的注射剂及制备

取实施例13制备的包合产物，和其它药用载体辅料，具体处方成份如下：

利莫那班的羟丙基-β-环糊精包合物71.7g(含利莫那班10g)，甘露醇100g，加注射用水溶解并稀释至1700毫升，用磷酸盐缓冲剂调节pH为7后加8克活性炭于30℃下搅拌30min，脱碳，加注射用水至2000毫升，精滤除菌，分灌装至1000瓶西林瓶中，按冻干粉针剂制备工艺(预冻、冷冻减压干燥、升至室温干燥、)进行冷冻干燥，压盖密封。即可制备成1000瓶白色疏松状的注射用利莫那班羟丙基-β-环糊精包合物的冻干粉针剂，每瓶含利莫那班10mg，供注射使用。

实施例23.

实施例1至实施例22所制备的利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物及其制剂，用于以下方面的应用：

(1)在制备治疗物品滥用或物质依赖疾病的药物中的应用；

(2)在制备治疗酒精依赖或烟碱依赖疾病的药物中的应用；

(3)在制备治疗食欲紊乱或肥胖的药物中的应用；

(4)在制备改善心血管病患者、代谢综合症患者、戒烟酒患者和肥胖患者的心血管状况的药物中的应用；

(5)在制备治疗或预防2型糖尿病的药物中的应用；

(6)在制备预防和治疗异常血脂症的药物中的应用；

(7)在制备预防和治疗代谢综合症的药物中的应用；

(8)在制备预防和治疗与肥胖和/或异常脂血症有类的肝脏疾病的药物中的应用；

(9)在制备预防和治疗脂肪变性和/或非酒精性脂肪肝炎的药物中的应用；

(10)在制备治疗记忆和认知性障碍的药物中的应用。

Claims (10)

1.一种主-客体包合物，其中主体为环糊精，客体为利莫那班或其可药用盐，并且利莫那班或其可药用盐分子被包嵌于环糊精的空穴结构内而形成包合物，利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(0.7～8)。

2.权利要求1所述的利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物，其中利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(0.8～7)；

优选利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(0.9～7)；

优选利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(1～7)；

优选利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(1～6)；

优选利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(1～5)；

优选利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(1～4)；

优选利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(1～3)；

特别优选利莫那班或其可药用盐与环糊精的摩尔数配比范围为1∶(1～2)。

3.权利要求1或2所述的包合物，其中环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精以及它们的衍生物；利莫那班的可药用盐指保留母体化合物的生物有效性和特性的、具有与利莫那班等效的药理作用的、药学上可接受的药用酸加成盐。

4.权利要求1或2所述的包合物，其中环糊精选自下列环糊精中的一种或多种：α-环糊精；β-环糊精；γ-环糊精；羟丙基环糊精，例如羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羟丙基-α-环糊精；羟乙基环糊精，例如羟乙基-β-环糊精；支链环糊精，其中一个或两个葡萄糖或麦芽糖与环糊精环连接；乙基-和乙基-羧甲基环糊精；二羟丙基环糊精；磺基烷基醚环糊精；乙酰基环糊精；甲基化环糊精；二甲基-β-环糊精；二乙基-β-环糊精；三乙基-β-环糊精；羧甲基-β-环糊精；硫代-β-环糊精；甲基-β-环糊精；羟乙基-β-环糊精；β-环糊精磺丁基醚钠盐。优选下列环糊精中的一种或多种：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精。

5.一种制备权利要求1至4所述任意一项的包合物的方法，该方法包括：使环糊精与利莫那班或其可药用盐在适宜的液体或溶剂中接触，并且如果需要，进一步对反应混合物在低于35℃进行接触反应，优选的温度为25℃以下、20℃以下、10℃以下、5℃以下、0℃以下，且此后如果需要，从该反应混合物中分离恩替卡韦的环糊精包合物。

6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于接触方法包括：

(1)将环糊精和利莫那班或其可药用盐溶于液体，并进行搅拌或超声波处理；或

(2)将环糊精和利莫那班或其可药用盐的溶液或分散体混合，并进行搅拌或研磨或超声波处理，所述分散体包括糊状物、悬浮液、胶体、乳液、溶液；

并且，液体或溶剂选自：水；醇，诸如甲醇、乙醇；含水的溶剂混合物，包括含有甲醇或/和乙醇的水溶液；酮，诸如丙酮；醚，诸如乙醚、四氢呋喃。

7.一种制备权利要求1至4所述任意一项的包合物的方法，该方法包括：

(1)将环糊精和利莫那班或其可药用盐在适量醇(优选甲醇、乙醇)或水-醇溶液中混合，形成糊状物，将糊状物进行研磨至包合物完全形成，视需要对糊状物进行低温放置处理，然后将糊状物进行干燥；或

(2)将利莫那班或其可药用盐在第一种溶剂中的溶液与环糊精在第二种溶剂中的溶液混合，所述第一种溶剂诸如醇(优选甲醇、乙醇)，所述第二种溶剂诸如水或水与醇类(优选甲醇、乙醇)的混合物。其中对第一种和第二种溶剂的量进行选择，使得所需的主-客体包合物在不高于25℃时从溶剂混合物中沉淀，优选对反应混合液进行加热以有利于增溶作用，例如在35～100℃或溶剂的回流温度，优选40～80℃，并且将该溶剂混合物冷却以有利于沉淀，例如冷却至0～30℃，甚至0℃以下；或

(3)将环糊精和利莫那班或其可药用盐在含水液体，诸如水或混有醇(优选甲醇、乙醇)的水中与适宜的抗-溶剂混合，使得所需主-客体包合物从该溶剂混合物中沉淀出来，并且所述抗-溶剂选自乙醚、乙醇、丙酮中的一种或多种；或

(4)在适宜液体，诸如醇(优选甲醇、乙醇)、水、水-醇混合液(优选甲醇、乙醇)中混合环糊精和利莫那班或其可药用盐，并且进一步通过加热和/或减压干燥，或冷冻干燥除去溶剂；或

(5)制备环糊精和利莫那班或其可药用盐在液体、诸如醇(优选甲醇、乙醇)、水、水-醇混合液(优选甲醇、乙醇)中的分散体，并搅拌至主-客体包合物完全形成，并且此后如果必要例如通过降低分散体的温度和过滤分离所需的主-客体包合物，所述分散体包括糊状物、悬浮液、胶体、乳液、溶液。

8.一种药物组合物，含有权利要求1至4所述的任意一项利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物和可药用载体，其中在单位制剂中，利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物所提供的利莫那班或其可药用盐的含量为1mg～100mg；

优选利莫那班或其可药用盐的含量为2.5mg～60mg；

优选利莫那班或其可药用盐的含量为5mg～40mg；

优选利莫那班或其可药用盐的含量为10mg～35mg；

优选利莫那班或其可药用盐的含量为20mg。

9.一种制备权利要求8所述的组合物的方法，它包括将利莫那班或其可药用盐的环糊精包合物与可药用载体充分混合，制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂、口服液体剂、注射剂。

10.一种制备权利要求8所述的组合物的方法，它包括：

通过将利莫那班或其可药用盐与药用载体混合均匀后湿法制得颗粒或干法制得颗粒后压片得到片剂，或

通过将利莫那班或其可药用盐与固体药用载体混合均匀后得到粉剂，将粉剂灌装空心胶囊壳中得到硬胶囊剂，或湿法制粒或干法制粒后混合均匀得颗粒剂，将颗粒剂灌装空心胶囊壳中得到硬胶囊剂，或

通过将利莫那班或其可药用盐与适宜的药用载体(主要如聚乙二醇300，聚乙二醇400，植物油等)混合均匀后用明胶软质囊材压制包封得到软胶囊剂，或

通过将利莫那班或其可药用盐与适宜的药用载体(主要如聚乙二醇3000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙二醇10000等)熔融混合均匀后，用滴制机滴制法得到滴丸剂，或

通过将利莫那班或其可药用盐与水或含水的液体混合均匀形成口服溶液或混悬液，或

通过将利莫那班或其可药用盐与适合的注射剂药用载体混合均匀，按注射剂制备方法可得到注射剂；

视需要，上述制备方法中还可以加入适宜的其它药用辅料。