CN101129370A - 利莫那班或其可药用盐分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种分散片药物剂型，其特征在于含有利莫那班或其可药用盐可药用载体包，可药用载体包括崩解剂、填充剂、表面活性剂、润湿粘合剂、润滑剂中的一种或多种，采用湿法制粒压片制备。本发明利莫那班或其可药用盐分散片，不仅辅料易得、制备简单、成本低廉，而且分散片的崩解速度快、吸收快速，并且携带、服用方便。而且本发明选用的表面活性剂能够显著改善利莫那班或其可药用盐的水不溶性和不可湿性，能够提高药物的生物利用度和血药浓度，从而提高药物疗效。

Description

利莫那班或其可药用盐分散片及其制备方法

技术领域本发明属于医药技术领域，涉及一种含有利莫那班或其可药用盐的新剂型及其制备方法，具体来说是利莫那班或其可药用盐分散片及其制备方法。

背景技术利莫那班(Rimonabant)，化学名称为N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，分子结构式如下：

利莫那班具有CB₁中枢大麻素受体的选择性拮抗剂的药理作用，可用于治疗和预防物品滥用或物质依赖，包括酒精依赖和烟碱依赖以及减肥的作用，以及对心血管病患者、代谢综合症患者、戒烟酒患者和肥胖患者的心血管状况进行改善，以及预防2型糖尿病，等等。

欧洲专利申请EP656354及中国专利号94119030.7公开了利莫那班、其可药用酸加成盐及其制备方法和药物组合物；国际公布WO98/43636(其在中国专利公开号CN1251524，专利号98803791.2)涉及了利莫那班或其可药用盐的组合物，该组合物以烷基硫酸钠来改善利莫那班在口服固体制剂的可湿性，但该组合物的剂型单一，尤其是口服的硬胶囊剂型；国际公布WO2003/040105(其在中国专利公开号CN1582278，专利申请号02821968.6)公开了一种多晶型的利莫那班及其制备方法。

利莫那班或其可药用盐具有油溶性，是不溶于水或几乎不溶于水的，而且具有非常显著的疏水性，在水中是不可湿的或不能浸润的，这一性质导致含有利莫那班或其可药用盐的普通制剂组合物其活性成份在水中不湿润和不扩散，用常规的制剂辅料和分散系统制备的口服剂型在胃肠液中易于结晶或沉淀析出，极大地影响了药物的吸收和利用。

分散片是近年来发展起来的一种药物新剂型，英国药典1993版和中国药典2000版也将分散片这一新药物剂型收录记载，相比普通片而言，分散片要求在崩解介质的温度在20±1℃中，崩解时限小于3分钟，崩解后的颗粒应全部通过710μm筛网(2号筛)。服用分散片具有释药速度快、生物利用度高、不良反应少等优点，临床用药既可以像普通片那样吞服，又可放入水中迅速分散后送服，有的还可以咀嚼或含吮服用，携带使用方便，兼有片剂和液体制剂的优点，这种速溶速效的片剂很方便老年人和吞咽困难者使用。

利莫那班或其可药用盐水溶性差，口服后吸收缓慢且生物利用度较低，该药物的剂型有胶囊剂、普通片剂等剂型，国内外尚未见有关其分散片剂型的报道和文献资料等。

发明内容利莫那班或其可药用盐的水溶性极差、在水中有很强的不可湿性，口服的生物利用度较低，吸收缓慢，起效也缓慢。本发明的目的是提供一种辅料易得、制备简单、成本低廉的利莫那班或其可药用盐的口服药剂，而且崩解速度快、有利于提高药物的生物利用度和起效速度、服用方便的利莫那班或其可药用盐口服剂型---利莫那班或其可药用盐分散片，及其制备方法。

由于利莫那班或其可药用盐的水溶性极差、在水中很强的不可湿性，会对片剂的崩解和分散溶出系统的选择产生很大影响，因此本发明的分散片要解决三方面的问题，一是片剂的崩解时限问题，应选择恰当的崩解系统，确保片剂在要求时间内崩解；二是崩解后的颗粒细度问题，粒度要能通过2号筛，这对原辅料的选择配伍及片剂的制备工艺要求提高；三是崩解后利莫那班或其可药用盐的溶出问题，选择适合的溶出分散系统和制备方法，以确保片剂崩解后活性成分的溶出和人体吸收。

本发明提供一种分散片药物剂型，其特征在于含有利莫那班或其可药用盐。

本发明利莫那班或其可药用盐分散片除了主药利莫那班或其可药用盐外，还包括可药用载体，可药用载体包括崩解剂、填充剂、表面活性剂、润湿粘合剂、润滑剂中的一种或多种，以重量百分比含量计，其中含有以重量百分比计：

--1～30％的利莫那班或其可药用盐；

--5～70％的崩解剂，且崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；

--10～85％的填充剂，且填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙；

--0.1～5％的表面活性剂，且表面活性剂选至少一种自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类、司盘类、磺基丁二酸二辛酯钠。

应当明确，本发明所指“利莫那班”包括利莫那班及其溶剂化物、水合物、各种晶型、单晶型、多晶型、混晶型、非晶型、晶型I(例如欧洲专利EP656345提供的)、晶型II(例如国际专利公布WO2003/040105提供的)的利莫那班化合物；本发明所述“利莫那班的可药用盐”，指具有与利莫那班等效的药理作用的、药学上可接受的衍生物盐，例如但不限于利莫那班的盐酸盐、甲磺酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸盐盐、硫酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸盐盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、氢溴酸盐、2-萘磺酸盐、糖醛酸盐、羟乙基磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、氨基酸盐(如门冬氨酸盐)，及其上述盐的溶剂化物、水合物、各种晶型、单晶型、多晶型、混晶型、非晶型的利莫那班衍生物盐类物质，等等。以上所描述的这些都是利莫那班作为活性成份的存在形式，并不改变它的药理作用，在本发的申请文件中，如果没有特殊说明，均认为这些盐或缔合物的形式与利莫那班是等效的、相同的、一致的，并且是可以相互替换的。

其中，本发明所述利莫那班或其可药用盐分散片中，可药用载体包括崩解剂、填充剂、表面活性剂、润湿粘合剂、润滑剂中的一种或多种。

分散片的关键是其在水中的崩解速度，所以药片中的崩解剂体系的选择非常重要，经过实践操作和筛选，本发明选取的崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、交联羧甲基淀粉钠(cCMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)，采用上述崩解剂，采取内外加相结合的工艺，使本品在水中3分钟之内即可全部崩解分散；

填充剂是用以增加分散片的重量和体积，利于成型和稀释活性成份，本发明分散片的填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，采用上述填充剂，使本品在工艺实施过程中有良好的可压性和操作性，使得次品生成率大大降低；

表面活性剂可以改善利莫那班或其可药用盐的水不溶性和不可湿性，以利于分散片中活性成份的分散和溶出，也可以促进分散片的崩解，本发明分散片的表面活性剂选至少一种自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类(聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85等)、司盘类(脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)、磺基丁二酸二辛酯钠，采用上述表面活性剂，能使得利莫那班或其可药用盐在水中的可湿性显著提高，有利于本品崩解后利莫那班或其可药用盐成份的溶出；

润湿粘合剂是便于湿法制粒和压片粘合的药用辅料，本发明分散片的粘合剂至少一种选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、各种纤维素，润湿剂至少一种选水、乙醇，通常用含有粘合剂的润湿剂溶液作为润湿粘合剂；通常优选聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作为润湿粘合剂。

润滑剂是为了能顺利加料和出片、使片剂光滑美观的药用辅料，本发明分散片的润滑剂至少一种选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁。

另外，为了改善药片的口味和使口感更为良好，还可以进一步含有适量矫味剂，如阿司巴甜、甘草甜素、三氯蔗糖、糖精钠、甜菊甙、柠檬酸、香兰素、药用香精等，为了保证主药或活性成份的稳定，还可以添加适量抗氧化剂和防腐剂等。以上这些药用辅料和用法都是本领域技术人员公知和熟悉的。

优选的，本发明利莫那班或其可药用盐分散片除了主药利莫那班或其可药用盐外，还包括可药用载体，可药用载体包括崩解剂、填充剂、表面活性剂、润湿粘合剂、润滑剂中的一种或多种，以重量百分比含量计，其中含有以重量百分比计：

--3～15％的利莫那班或其可药用盐；

--15～50％的崩解剂，且崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；

--30～75％的填充剂，且填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙；

--0.5～2％的表面活性剂，且表面活性剂选至少一种自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类、司盘类、磺基丁二酸二辛酯钠。

本发明分散片的润湿粘合剂至少一种选自水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、各种纤维素；润滑剂至少一种选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁。

特别的，本发明提供的一种利莫那班或其可药用盐分散片，其特征在于每片重量为50～1000mg，含有5～100mg的利莫那班或其可药用盐；10～350mg的崩解剂，且崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；15～550mg的填充剂，且填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙；1～80mg的表面活性剂，且表面活性剂选至少一种自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类(聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85等)、司盘类(脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)、磺基丁二酸二辛酯钠。

特别的，本发明提供的一种利莫那班或其可药用盐分散片，其特征在于每片重量为80～800mg，含有10～50mg的利莫那班或其可药用盐；20～300mg的崩解剂，且崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；40～400mg的填充剂，且填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙；3～50mg的表面活性剂，且表面活性剂选至少一种自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类(聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85等)、司盘类(脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)、磺基丁二酸二辛酯钠。

以上所述分散片中，例如，利莫那班或其可药用盐的含量为5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg等，崩解剂的含量为15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、120mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg等，填充剂的含量为20mg、25mg、35mg、50mg、80mg、100mg、150mg、180mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg等，表面活性剂的含量为2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、等。

本发明分散片的制备方法与普通片剂的制备方法相近，但为了达到分散片的制剂要求，发明人发现利莫那班或其可药用盐的粒度大小、崩解剂的加入方式、制粒方法、压片硬度等工艺对分散片的品质有很大影响。本发明提供了一种制备分散片的方法，它采用湿法制粒压片，其制备方法包括：

(1)原辅料处理：将药物和固体药用辅料分别加工粉碎，使其细度在80目以上，优选100目、120目或200目的粒度等级；

(2)将处方量的利莫那班或其可药用盐与填充剂混合后，视需要加入部份或全部崩解剂，其中填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；

(3)润湿粘合剂的制备：称取聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、各种纤维素中的一种或几种作为粘合剂，用乙醇或乙醇的水溶液配成含粘合剂1～8％的溶液或悬浮液，然后加入表面活性剂，视需还可加入适量矫味剂，搅拌溶解后作为润湿粘合剂，其中表面活性剂选至少一种自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类(聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85等)、司盘类(脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)、磺基丁二酸二辛酯钠；

(4)制粒：将(2)步的混合粉末加入润湿粘合剂制成合适的软材，过20～40目筛制粒，在不高于80℃的温度下烘干，20～40目筛整粒；

(5)压片：制得的干颗粒中加入剩余部份崩解剂及润滑剂，混合均匀，压片，片剂硬度控制在3～8kg，优选片剂硬度控制在4～7kg，即得利莫那班或其可药用盐分散片，其中润滑剂至少一种选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁；

(6)片剂全检合格后包装。

在制备过程中，崩解剂与处方粉料一起制成颗粒，称之为崩解剂内加法；崩解剂与已干燥的颗粒混合后压片称之为崩解剂外加法。崩解剂的内加与外加都会影响分散片崩解的速度，可采用内加法，也可采用外加法，还可以内加、外加共同使用；在内加、外加共同使用时，崩解剂可以相同，也可以不同。另外，控制片剂的硬度尤为重要，实验发现，若硬度太大，会影响片剂的崩解和溶出，若硬度过小，则片剂易碎，成型差，将片剂硬度控制在3～8kg，优选片剂硬度控制在4～7kg甚为恰当。

矫味剂、抗氧剂和防腐剂可以在制粒前加入，也可以在制粒后、压片前加入，这些制备和加工方法都是本领域技术人员公知和熟悉的。

特别的，本发明分散片中，利莫那班或其可药用盐和填充剂优选以固体分散体的形式混合，所述“固体分散体”是指将药物高度分散于固体载体(填充剂材料)中形成的一种以固体形式存在的分散系统，将利莫那班或其可药用盐与微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种制为固体分散体后，再将固体分散体与崩解剂、表面活性剂等辅料制颗粒后压片，采用固体分散体，使得利莫那班或其可药用盐高度分散于其中，利于活性成分的溶出，使利莫那班的溶出度在原有基础上有较大的提高。本发明提供了三种制备利莫那班或其可药用盐与填充剂的固体分散体的方法：

方法一.溶剂法，该方法包括：取利莫那班或其可药用盐和填充剂，加入溶剂，于20℃至溶剂沸点温度范围下，搅拌使利莫那班或其可药用盐和填充剂溶解或分散于溶剂中，混合均匀后从该混合物中除去溶剂，并干燥和粉碎而得到固体分散体，其中所述填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种。在上述制备中，除去溶剂和干燥的方法可采取旋转蒸发仪蒸除、减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干中的一种或几种。

方法二.研磨法，该方法包括：将利莫那班或其可药用盐和填充剂用适宜液体制成糊状物，将糊状物进行研磨，进一步除去溶剂并干燥，粉碎，即得莫那班或其可药用盐与填充剂的固体分散体，其中所述填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种，所述液体选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种，所述除去溶剂和干燥可以采用减压蒸除、减压干燥(包括真空干燥)、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、加热烘干、风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥。

方法三.研磨法，该方法包括：取利莫那班或其可药用盐和填充剂，置研钵中研磨，转速100～600转/分钟，研磨时间10～150min，取出，干燥，过80～200目筛，即得本发明固体分散体，其中所述填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种。

上述制备方法中，所述研磨的方式可以在诸如研磨机、挤压机、均质机或叶片搅拌机中进行。

本发明上述的制备方法均能将利莫那班或其可药用盐与填充剂均匀分散，所得到的固体分散体，是高度分散的固体粉末，利莫那班或其可药用盐高度分散在填充剂中，而且填充剂改变了利莫那班或其可药用盐分子的聚集或晶态形式，能够使得利莫那班或其可药用盐的溶出度和溶解性得到显著改善，利莫那班或其可药用盐与填充剂的固体分散体可以看作为一种具有药理活性的成分，用这种固体分散体来制备本发明分散片不仅简便，而且易于保证药物制剂的品质。

本发明提供的利莫那班或其可药用盐的分散片剂，在温度为20℃的水中，崩解时限均能小于3分钟，经检验，崩解时限一般小于170秒，甚至小于120秒，且崩解后的颗粒均能全部通过2号筛网。

采用本发明技术将利莫那班或其可药用盐制为分散片，辅料易得，制备简单，成本低廉，不仅拓展了利莫那班或其可药用盐的剂型范围，而且分散片的崩解速度快、吸收快速，并且携带、服用方便。而且本发明选用的表面活性剂能够显著改善利莫那班或其可药用盐的水不溶性和不可湿性，能够提高药物的生物利用度和血药浓度，从而提高药物疗效。

因此，本发明还提供的利莫那班或其可药用盐的分散片剂，在制备治疗以下疾病的应用：

(1)在制备治疗物品滥用或物质依赖疾病的药物中的应用；

(2)在制备治疗酒精依赖或烟碱依赖疾病的药物中的应用；

(3)在制备治疗食欲紊乱或肥胖的药物中的应用；

(4)在制备改善心血管病患者、代谢综合症患者、戒烟酒患者和肥胖患者的心血管状况的药物中的应用；

(5)在制备治疗或预防2型糖尿病的药物中的应用；

(6)在制备预防和治疗异常血脂症的药物中的应用；

(7)在制备预防和治疗代谢综合症的药物中的应用；

(8)在制备预防和治疗与肥胖和/或异常脂血症有类的肝脏疾病的药物中的应用；

(9)在制备预防和治疗脂肪变性和/或非酒精性脂肪肝炎的药物中的应用；

(10)在制备治疗记忆和认知性障碍的药物中的应用。

应当说明的是，代谢综合征是高血压、血糖异常、血脂紊乱和肥胖症等多种疾病在人体内集结的一种状态，直接导致严重心血管疾病的发生，例如向心型肥胖、血甘油三酯水平升高、HDL-C水平降低、高血压(≥130/85mmHg)或空腹血糖≥110mg/dL等症状。

关于本发明分散片的分散均匀性和溶出度的检查方法如下。

分散片的分散均匀性的检查：按《中国药典》2000版二部附录IA分散片剂项下要求检查，取本发明分散片2片，置于100ml水中振摇，在20±1℃水中，3分钟应全部崩解通过2号筛，采用装置可按《中国药典》2005版二部附录XA片剂项下仪器装置的要求检查。

分散片的溶出度的检查：取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)试验，以0.5％十二烷基硫酸溶水溶液900ml为溶剂，转速为每分钟120转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，过滤，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取40℃减压干燥至恒重的利莫那班对照品适量，加溶剂溶解并定量稀释成每1ml中约含8μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在226nm的波长处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。

本发明的利莫那班或其可药用盐的分散片与普通的利莫那班或其可药用盐的片剂相比，具有以下有益效果：

1.具有极强的崩解和溶出性能。崩解和溶出是口服制剂吸收的限速过程，本发明分散片口服后能迅速崩解，并均匀分散成细小颗粒，具有普通片无法比拟的崩解和溶出性能，服用后吸收快，生物利用度高。片剂的崩解时限与体内的吸收并不存在平行关系，而了解机体吸收的可靠方法就是对该制品进行活体的生物利用度测定，但测定血药浓度、尿药排泄速率及其代谢物等方法比较复杂，实验证明，药物的片剂体外溶出与吸收有相关性，因此溶出度测定法、可反映或模拟体内吸收情况。

(1)利莫那班或其可药用盐的分散片与普通的利莫那班或其可药用盐的片的崩解情况比较。

分散均匀性的测定：分别取三批制备的利莫那班分散片和普通利莫那班片。每批各2片，分别置于100ml水中振摇，在20±1℃水中，测定它们的崩解分散状况。试验结果见表1。

表1

(2)利莫那班或其可药用盐的分散片与普通的利莫那班或其可药用盐的片的溶出情况比较。

取利莫那班分散片和普通利莫那班片样品，分别以900毫升含0.5％十二烷基硫酸钠的水溶液为溶出介质，温度37℃，转速120r/min，分别于2、4、6、8、10、15、20、30、45、60分钟定时定点取样5毫升，同时补充相同量的溶出介质，45μm微孔滤膜过滤，测定溶出量，计算相对累积溶出百分率。试验结果见表2。

表2

由表1、表2中的试验数据可以看出，利莫那班分散片和普通片相比，分散片的崩解分散性能、溶出性能均明显优于普通片。

2.本发明的利莫那班分散片是在原普通片剂的基础上进行的剂型改进，在水中能迅速崩解均匀的片剂。由药物与特定的崩解剂及优良的赋形剂混合制粒压片而成，长期质量稳定。崩解和溶出是口服制剂吸收的限速过程，分散片口服后能迅速崩解并均匀分散成细小颗粒，具有普通片无法比拟的崩解和溶出能力，服用后吸收快，生物利用度高。可加水分散后口服，也可将其含于口中吮服，服用携带十分方便。

具体实施方式

通过下面的实施例来对本发明的利莫那班或其可药用盐分散片做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。

实施例1.处方：成份                        重量百分比含量

        利莫那班                          8％

        乳糖                              29.6％

        微晶纤维素                        35％

        预胶化淀粉                        18％

        低取代羟丙基纤维素                7％

        十二烷基硫酸钠                    0.8％

        2.5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液         0.6％(以聚乙烯吡咯烷酮计)

        硬脂酸镁                          1％

制备方法1：先将上述固体物料中的利莫那班、填充剂、分别粉碎过100目筛。将利莫那班、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素充分混合均匀，另将十二烷基硫酸钠加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液制备为混合溶液，以此混合溶液作为润湿粘合剂，将上述固体混合物制成软材，20目筛制粒后于60～65℃烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片，片剂硬度控制在3.8～4.3kg，即得利莫那班分散片。

制备方法1得到的分散片的均匀性检查：在20±1℃水中，全部崩解并通过2号筛的时间不大于135秒，符合规定。

溶出度检查：符合规定。

制备方法2：首先制备利莫那班、乳糖和微晶纤维素的固体分散体，以五倍量的甲醇将处方量利莫那班、乳糖和微晶纤维素混合粉末制为成糊状物，将糊状物进行研磨30min后于50℃减压干燥至恒重，粉碎过100目筛，即得利莫那班、乳糖和微晶纤维素的固体分散体，以此固体分散体再与预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠充分混合均匀后加入适量聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，20目筛制粒后于60～65℃烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片，片剂硬度控制在3.8～4.3kg，即得利莫那班分散片。

制备方法2得到的分散片的均匀性检查：在20±1℃水中，全部崩解并通过2号筛的时间不大于105秒，符合规定。

溶出度检查：符合规定，且溶出速率大于制备方法1得到的分散片。

按上述制备方法制得的分散片，检验，包装，即得。

进一步地，按上述百分含量设计处方量，可制得每片重100mg(含利莫那班8mg)、200mg(含利莫那班16mg)、250mg(含利莫那班20mg)、380mg(约含利莫那班30mg)、500mg(含利莫那班40mg)、600mg(含利莫那班48mg)。

实施例2.处方：成份              重量百分比含量

        利莫那班盐酸盐          13％

        甘露醇                  38％

        羧甲基淀粉钠            15％(7％内加，8％外加)

        微晶纤维素              30％

        吐温-80                 1.1％

        20％乙醇溶液            适量

        十二烷基硫酸镁          2.9％

制备方法1：先将上述固体物料分别粉碎过120目筛。将利莫那班盐酸盐、甘露醇、羧甲基淀粉钠(内加量)、微晶纤维素充分混合均匀，加入吐温-80的20％乙醇溶液制成软材，40目筛制粒后于55～65℃烘干，40目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠(外加量)和十二烷基硫酸镁混匀，控制片剂重量，压片，使片剂硬度控制在4.0～4.5kg即得利莫那班盐酸盐分散片。

制备方法1得到的分散片的均匀性检查：在20±1℃水中，全部崩解并通过2号筛的时间不大于85秒，符合规定。

溶出度检查：符合规定。

制备方法2：首先制备利莫那班盐酸盐和甘露醇的固体分散体，以十倍量的乙醇将处方量利莫那班盐酸盐和甘露醇溶解，于旋转蒸发仪上减压蒸除乙醇，刮取固体物后粉碎，于50℃减压干燥至恒重，过100目筛，以此固体分散体再与羧甲基淀粉钠(内加量)、微晶纤维素充分混合均匀，加入吐温-80的20％乙醇溶液制成软材，40目筛制粒后55～65℃烘干，40目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠(外加量)和十二烷基硫酸镁混匀，控制片剂重量，压片，使片剂硬度控制在4.0～4.5kg，即得利莫那班盐酸盐分散片。

制备方法2得到的分散片的均匀性检查：在20±1℃水中，全部崩解并通过2号筛的时间不大于55秒，符合规定。

溶出度检查：符合规定，且溶出速率大于制备方法1得到的分散片。

实施例3.处方：成份             重量百分比含量

        利莫那班               11％

        微晶纤维素             21％

        甘露醇                 56％

        低取代羟丙基纤维素     6％(内加崩解剂)

        聚乙烯吡咯烷酮水溶液   1％(以聚乙烯吡咯烷酮计)

        交联聚乙烯吡咯烷酮     4％(外加崩解剂)

        硬脂酸镁               1％

制备方法：先将上述固体物料分别粉碎过200目筛。将利莫那班、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素充分混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，20目筛制粒后于70℃烘干，20目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片，使片剂硬度控制在5.5～6kg，即得利莫那班分散片。此例为崩解剂低取代羟丙基纤维素内加和外加交联聚乙烯吡咯烷酮联合应用，另外，微晶纤维素也起到崩解剂的部份作用。

分散均匀性检查：在20±1℃水中，全部崩解并通过2号筛的时间不大于95秒，符合规定。

溶出度检查：符合规定。

实施例4.处方：成份              重量百分比含量

利莫那班                        12％

乳糖                            35％

微晶纤维素                      35％

羧甲基淀粉钠                    9％

十六烷基硫代琥珀酸钠            1.2％

阿司巴甜                        适量

香兰素                          适量

5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液       适量(以聚乙烯吡咯烷酮计)

硬脂酸镁                        1％

制备方法：先将上述物料中的利莫那班、填充剂、崩解剂分别粉碎过100目筛。将利莫那班、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、阿司巴甜、香兰素充分混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，20目筛制粒后于55～60℃烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片，使片剂硬度控制在4.5～5kg即得具有香甜口味的利莫那班分散片。

分散均匀性检查：在20±1℃水中，全部崩解并通过2号筛的时间不大于160秒，符合规定。

溶出度检查：符合规定。

实施例5.处方：成份                       处方量

        利莫那班                         20g

        β-环糊精                        120g

        乳糖                             80g

        交联羧甲基纤维素钠               35g(15g内加，20g外加)

        聚乙烯吡咯烷酮                   2.5g(溶于适量40％乙醇溶液中)

        司盘-40                          3g

        硬脂酸镁                         1.5g

                                                                                         

        制成                             1000片

制备方法：先将上述物料分别粉碎过100目筛。将利莫那班、β-环糊精、乳糖、15g交联羧甲基纤维素钠、司盘-40分混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯烷酮水醇溶液制成软材，20目筛制粒后于55～60℃烘干，40目筛整粒，加入剩余的20g交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片，使片剂硬度控制在4.5～5kg即得具有香甜口味的利莫那班分散片。

分散均匀性检查：在20±1℃水中，全部崩解并通过2号筛的时间不大于135秒，符合规定。

溶出度检查：符合规定。

实施例6.处方：成份                               处方量

        利莫那班(甲磺酸盐)                       25g

        右旋糖酐                                 100g

        预胶化淀粉                               50g

        交联聚乙烯吡咯烷酮                       13g(内加崩解剂)

交联羧甲基淀粉钠         10g(外加崩解剂)

十二烷基硫酸钠           5g

硬脂酸镁                 1.5g

制成                     1000片

制备方法：

首先制备利莫那班(甲磺酸盐)和右旋糖酐的固体分散体，以5倍量的乙醇将处方量利莫那班(甲磺酸盐)和右旋糖酐制备为糊状物，以转速300转/分钟研磨45min后于55℃减压干燥至恒重，粉碎过100目筛，以此固体分散体再与预胶化淀粉(过100目筛)、交联聚乙烯吡咯烷酮(过100目筛)充分混合均匀，加入十二烷基硫酸钠水溶液制成软材，40目筛制粒后55～65℃烘干，40目筛整粒，加入交联羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片，使片剂硬度控制在4.5～5.5kg，即得利莫那班盐酸盐分散片。

分散均匀性检查：在20±1℃水中，全部崩解并通过2号筛的时间不大于95秒，符合规定。

溶出度检查：符合规定。

实施例7.

处方：成份                            处方量

      利莫那班                        20g

      山梨醇                          150g

      磷酸氢钙                        40g

      羧甲基纤维素钠                  25g(崩解剂，15g内加，10g外加)

      十二烷基硫酸钠                  3g

      微粉硅胶                        2g

                                                                                 

      制成                            1000片

制备方法1：先将上述固体物料分别粉碎过100目筛。将利莫那班、山梨醇、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钠(内加量)充分混合均匀，加入十二烷基硫酸钠的30％乙醇溶液制成软材，40目筛制粒后于60～65℃烘干，40目筛整粒，加入羧甲基纤维素钠(外加量)和微粉硅胶混匀，控制片剂重量，压片，使片剂硬度控制在4.0～4.5kg即得利莫那班盐酸盐分散片。

制备方法1得到的分散片的均匀性检查：在20±1℃水中，全部崩解并通过2号筛的时间不大于140秒，符合规定。

溶出度检查：符合规定。

制备方法2：首先制备利莫那班、山梨醇和磷酸氢钙的固体分散体，以10倍量的乙醇将处方量利莫那班、山梨醇和磷酸氢钙分散于其中形成悬浮液，于旋转蒸发仪上减压蒸除乙醇，刮取固体物后粉碎，于60℃减压干燥至恒重，过100目筛，以此固体分散体再与羧甲基纤维素钠(内加量)混合均匀，加入十二烷基硫酸钠的20％乙醇溶液制成软材，30目筛制粒后65～70℃烘干，30目筛整粒，加入羧甲基纤维素钠(外加量)和微粉硅胶混匀，控制片剂重量，压片，使片剂硬度控制在4.5～5.0kg，即得利莫那班盐酸盐分散片。

制备方法2得到的分散片的均匀性检查：在20±1℃水中，全部崩解并通过2号筛的时间不大于110秒，符合规定。

溶出度检查：符合规定，且溶出速率大于制备方法1得到的分散片。

实施例8.

上述实施例1～7中制备的分散片剂，在温度为20℃的水中，崩解时限均小于160秒，甚至小于80秒，且崩解后的颗粒均能全部通过2号筛网。

在上述实施例1～7中，当改变它们的崩解剂含量、表面活性剂含量、压片的压力时，所制得的片剂的崩解、分散、溶出的性能会大大改变，例如：

1.当崩解剂的含量小于小5％时，保持其它处方量和制备工艺不变时，其崩解时限会变大，超过4分钟，且崩解后的颗粒较大；当不含崩解剂时，其崩解时限超过了20分钟，且崩解后的颗粒大，呈粗块状。

2.当不含表面活性剂，保持其它处方量和制备工艺不变时，片剂在1小时内的累积溶出百分率小于45％。

3.当片剂硬度小于3kg，保持其它处方量和制备工艺不变时，片剂成型差，易碎；当片剂硬度大于8kg，保持其它处方量和制备工艺不变时，片剂的崩解时限变大，不易于崩解和分散，片剂在1小时内的累积溶出百分率小于50％。

实施例9.

取本发明实施例中所提供的利莫那班或其可药用盐分散片，给予患者口服使用，用于治疗下疾病：

(1)在制备治疗物品滥用或物质依赖疾病的药物中的应用；

(2)在制备治疗酒精依赖或烟碱依赖疾病的药物中的应用；

(3)在制备治疗食欲紊乱或肥胖的药物中的应用；

(4)在制备改善心血管病患者、代谢综合症患者、戒烟酒患者和肥胖患者的心血管状况的药物中的应用；

(5)在制备治疗或预防2型糖尿病的药物中的应用；

(6)在制备预防和治疗异常血脂症的药物中的应用；

(7)在制备预防和治疗代谢综合症的药物中的应用；

(8)在制备预防和治疗与肥胖和/或异常脂血症有类的肝脏疾病的药物中的应用；

(9)在制备预防和治疗脂肪变性和/或非酒精性脂肪肝炎的药物中的应用；

(10)在制备治疗记忆和认知性障碍的药物中的应用。

Claims (10)

1.一种利莫那班或其可药用盐分散片，含有利莫那班或其可药用盐外和可药用载体，可药用载体包括崩解剂、填充剂、表面活性剂、润湿粘合剂、润滑剂中的一种或多种，以重量百分比含量计，其中含有以重量百分比计：

--1～30％的利莫那班或其可药用盐；

--5～70％的崩解剂，且崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；

--10～85％的填充剂，且填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙；

--0.1～5％的表面活性剂，且表面活性剂选至少一种自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类、司盘类、磺基丁二酸二辛酯钠。

2.一种利莫那班或其可药用盐分散片，含有利莫那班或其可药用盐外和可药用载体，可药用载体包括崩解剂、填充剂、表面活性剂、润湿粘合剂、润滑剂中的一种或多种，以重量百分比含量计，其中含有以重量百分比计：

--3～15％的利莫那班或其可药用盐；

--15～50％的崩解剂，且崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；

--30～75％的填充剂，且填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙；

--0.5～2％的表面活性剂，且表面活性剂选至少一种自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类、司盘类、磺基丁二酸二辛酯钠。

3.一种利莫那班或其可药用盐分散片，其特征在于每片重量为50～1000mg，含有5～100mg的利莫那班或其可药用盐；10～350mg的崩解剂，且崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；15～550mg的填充剂，且填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙；1～80mg的表面活性剂，且表面活性剂选至少一种自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类(聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85等)、司盘类(脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)、磺基丁二酸二辛酯钠。

4.一种利莫那班或其可药用盐分散片，其特征在于每片重量为80～800mg，含有10～50mg的利莫那班或其可药用盐；20～300mg的崩解剂，且崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；40～400mg的填充剂，且填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙；3～50mg的表面活性剂，且表面活性剂选至少一种自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类(聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85等)、司盘类(脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)、磺基丁二酸二辛酯钠。

5.权利要求1～4中任意一项所述分散片的制备方法，它包括：

(1)原辅料处理：将药物和固体药用辅料分别加工粉碎，使其细度在80目以上，优选100目、120目或200目的粒度等级；

(2)将处方量的利莫那班或其可药用盐与填充剂混合后，视需要加入部份或全部崩解剂，其中填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；

(3)润湿粘合剂的制备：称取聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、各种纤维素中的一种或几种作为粘合剂，用乙醇或乙醇的水溶液配成含粘合剂1～8％的溶液或悬浮液，然后加入表面活性剂，视需还可加入适量矫味剂，搅拌溶解后作为润湿粘合剂，其中表面活性剂选至少一种自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类(聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85等)、司盘类(脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)、磺基丁二酸二辛酯钠；

(4)制粒：将(2)步的混合粉末加入润湿粘合剂制成合适的软材，过20～40目筛制粒，在不高于80℃的温度下烘干，20～40目筛整粒；

(5)压片：制得的干颗粒中加入剩余部份崩解剂及润滑剂，混合均匀，压片，片剂硬度控制在3～8kg，优选片剂硬度控制在4～7kg，其中润滑剂至少一种选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁；

(6)片剂全检合格后包装。

6.权利要求1～4中任意一项所述分散片的制备方法，它包括：

(1)将药物和固体药用辅料分别加工粉碎，使其细度在80目以上，优选100目、120目或200目的粒度等级；

(2)将上述药物和固体药用辅料充分混合后压片，且片剂硬度控制在3～8kg，优选片剂硬度控制在4～7kg。

7.权利要求5、6中任意一项所述分散片的制备方法中，利莫那班或其可药用盐和填充剂优选以固体分散体的形式混合，且混合方法如下：

方法一.溶剂法：取利莫那班或其可药用盐和填充剂，加入溶剂，于20℃至溶剂沸点温度范围下，搅拌使利莫那班或其可药用盐和填充剂溶解或分散于溶剂中，混合均匀后从该混合物中除去溶剂，并干燥和粉碎而得到固体分散体混合物，其中所述填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种。在上述制备中，除去溶剂和干燥的方法可采取旋转蒸发仪蒸除、减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干中的一种或几种。

方法二.研磨法：将利莫那班或其可药用盐和填充剂用适宜液体制成糊状物，将糊状物进行研磨，进一步除去溶剂并干燥，粉碎，即得莫那班或其可药用盐与填充剂的固体分散体混合物，其中所述填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种，所述液体选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种，所述除去溶剂和干燥可以采用减压蒸除、减压干燥(包括真空干燥)、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、加热烘干、风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥。

方法三.研磨法：取利莫那班或其可药用盐和填充剂，置研钵中研磨，转速100～600转/分钟，研磨时间10～150min，取出，干燥，过80～200目筛，即得固体分散体混合物，其中所述填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种。

8.一种含有利莫那班或其可药用盐的固体分散体，含有利莫那班或其可药用盐和至少一种选自下列的药用辅料：微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，且该固体分散体由以下方法制得：

方法一.溶剂法：取利莫那班或其可药用盐和填充剂，加入溶剂，于20℃至溶剂沸点温度范围下，搅拌使利莫那班或其可药用盐和填充剂溶解或分散于溶剂中，混合均匀后从该混合物中除去溶剂，并干燥和粉碎而得到固体分散体，其中所述填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种。在上述制备中，除去溶剂和干燥的方法可采取旋转蒸发仪蒸除、减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干中的一种或几种。

方法二.研磨法：将利莫那班或其可药用盐和填充剂用适宜液体制成糊状物，将糊状物进行研磨，进一步除去溶剂并干燥，粉碎，即得莫那班或其可药用盐与填充剂的固体分散体，其中所述填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种，所述液体选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种，所述除去溶剂和干燥可以采用减压蒸除、减压干燥(包括真空干燥)、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、加热烘干、风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥。

方法三.研磨法：取利莫那班或其可药用盐和填充剂，置研钵中研磨，转速100～600转/分钟，研磨时间10～150min，取出，干燥，过80～200目筛，即得固体分散体，其中所述填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种。

9.权利要求8所述的固体分散体在制备权利要求1～4中任意一项所述的分散片中的应用。

10.权利要求1～4所述的分散片在制备治疗以下疾病的应用：

(1)在制备治疗物品滥用或物质依赖疾病的药物中的应用；

(2)在制备治疗酒精依赖或烟碱依赖疾病的药物中的应用；

(3)在制备治疗食欲紊乱或肥胖的药物中的应用；

(4)在制备改善心血管病患者、代谢综合症患者、戒烟酒患者和肥胖患者的心血管状况的药物中的应用；

(5)在制备治疗或预防2型糖尿病的药物中的应用；

(6)在制备预防和治疗异常血脂症的药物中的应用；

(7)在制备预防和治疗代谢综合症的药物中的应用；

(8)在制备预防和治疗与肥胖和/或异常脂血症有类的肝脏疾病的药物中的应用；

(9)在制备预防和治疗脂肪变性和/或非酒精性脂肪肝炎的药物中的应用；

(10)在制备治疗记忆和认知性障碍的药物中的应用。