CN104650091B

CN104650091B - 替格瑞洛的微粉化及其晶型，以及制备方法和药物应用

Info

Publication number: CN104650091B
Application number: CN201410033754.7A
Authority: CN
Inventors: 张耿元
Original assignee: FUZHOU QIANZHENG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Beijing Shengshi Shengyuan Bio Technology Co., Ltd.
Priority date: 2014-01-24
Filing date: 2014-01-24
Publication date: 2016-10-05
Anticipated expiration: 2034-01-24
Also published as: CN104650091A

Abstract

本发明涉及一种水难溶性化合物替格瑞洛的微粉态物质、及其微粉化状态下的晶型，还涉及到它的制备方法和在药物中的应用，采用适宜有机溶剂完全溶解替格瑞洛,再将溶液加入含水溶剂中并进行搅拌,使替格瑞洛立即析出和分散在含水溶剂中,过滤、分离出固体并干燥；本发明微粉化的替格瑞洛具有优异的水润湿性和水分散性,很好地改善了替格瑞洛的粉末堆积密度、粉末流动性，对于以它为活性成份的药物制剂,在提高药物制剂的溶出度、提高制剂均匀度、提高质量标准和吸收利用等方面,具有重要的意义。

Description

替格瑞洛的微粉化及其晶型，以及制备方法和药物应用

技术领域

本发明属于医药技术领域,涉及一种水难溶性化合物替格瑞洛的微粉态物质、及其微粉化状态下的晶型，还涉及到它的制备方法和在药物中的应用。

背景技术

替格瑞洛（Ticagrelor，又称作替卡格雷），属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为（1S，2S，3R，5s）-3-[7-[（1R，2S）-2-（3，4-二氟苯基）环丙氨基]-5-（硫丙基）-3H-[1，2，3]-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1，2-二醇，分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，分子量522.57，CAS号：274693-27-5，构式如下：

。

PCT专利申请的国际公布WO00/34283和中国专利号99815926.3公开了替格瑞洛化合物及制备方法和药物用途；PCT专利申请的国际公布WO2001/092262和中国专利号01810582.3公开了替格瑞洛的多个化合物晶型和非晶型。

替格瑞洛是一种新型抗血小板药,与噻吩吡啶类抗血凝药氯吡格雷和普拉格雷不同，是首个能可逆性地作用于血小板上的二磷酸腺苷受体亚型P2Y12的抗血小板药,对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用,能有效改善急性冠脉综合征患者的症状,降低死亡率。

但是，存在的问题是，一方面，替格瑞洛水溶性差，室温时水溶解度大约10μg/ml，不利于药物制剂的制备和药物的应用，其制剂的溶出效果较差，严重影响其药学质量和可控性；另一方面，按照国际公布WO2001/092262和中国专利号01810582.3公开的替格瑞洛的多个化合物晶型和非晶型，根据其说明书中提供的晶体形态和方法，得到的替格瑞洛呈片状或絮状结晶固体，缺乏脆性，难于进行机械粉碎,堆积密度小，流动性很差,在制剂制备中难以和药用辅料混合均匀,对替格瑞洛的制剂制备和质量的提高带来很大困难，也不利于工业大生产的需要。

因此,改善替格瑞洛固体粉末的流动性和亲水性，对于制剂均匀性和溶出是十分重要和有意义的。研究发现,将替格瑞洛微粉化、使其粒径比常规粒度的粉末,例如300目以上的粒度的粉末,细小到一定程度时,其表面积大大增加,能较好地改善替格瑞洛的疏水性,替格瑞洛制剂的溶出度能显著提高,这对于提高药物的质量标准、吸收和利用有重要的作用。

常用的微粉化技术包括机械粉碎法和微粉结晶法。机械粉碎法为一种固体药物的粉碎过程,利用机械方法来增加表面积,即是机械能转变成表面能的过程,例如气流粉碎技术法、球磨机中进行球磨粉碎等等,但这些机械粉碎法能耗高、收率低、易产生静电、粉末粒度的均一性差,微粉化的效果差。

微粉结晶法是固体物质在一定条件下的溶剂中析晶时促使其微粉化的技术方法,这种方法无需特殊的粉碎设备,微粉粒径绝大部分在50微米以下,而且粒度均一性良好,幅度变化较小。

发明内容

本发明的目的是提供一种替格瑞洛的结晶性微粉及其制备方法。

本发明的另一个目的是提供这种结晶性微粉的替格瑞洛在药物制剂中的应用。

本发明所述“替格瑞洛”包括替格瑞洛、替格瑞洛的溶剂化物、水合物、各种晶型、单晶型、多晶型、混晶型、非晶型的化合物形式，还包括替格瑞洛的可药用盐,指保留母体化合物的生物有效性和特性的、具有与替格瑞洛等效的药理作用的、药学上可接受的药用酸加成盐,例如包括但不限于替格瑞洛的盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、氢溴酸盐、2-萘磺酸盐、糖醛酸盐、羟乙基磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、氨基酸盐(如门冬氨酸盐),及其上述盐的溶剂化物、水合物、各种晶型、单晶型、多晶型、混晶型、非晶型的替格瑞洛衍生物盐类物质,等等。以上所描述的这些都是替格瑞洛作为活性物质的存在形式。

本发明提供一种替格瑞洛微粉化的晶型,其粒径在50微米以下,优选粒径在30微米以下,优选粒径在10～20微米,优选小于5微米的粒径,而且其粉末的X-射线衍射图谱与现有的替格瑞洛结晶粉末的X-射线衍射图谱明显不同。

一种粒径在50微米以下的微粉化替格瑞洛,优选粉末的粒径在30微米以下,优选粒径在10～20微米,优选粒径小于5微米,其特征在于它由以下方法制备：

(1)采用有机溶剂A在室温至溶剂回流温度下使替格瑞洛完全溶解,再将溶液加入含水溶剂中并进行搅拌,使替格瑞洛立即析出和分散在含水溶剂中,并且；

(2)过滤,分离出固体并干燥,即得微粉化的替格瑞洛；

其中:搅拌的速度在300r/min以上,所述有机溶剂A是能够与水互溶的有机溶剂,有机溶剂A与水的用量体积比为(1～100):(100～800)；

所述有机溶剂A是乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或异丙醇中的一种或多种。

本发明微粉化的替格瑞洛是通过微粉结晶法实现的,具体是通过乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇溶剂和水溶剂进行溶解-转化,析出微细结晶制得的,以乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇溶解替格瑞洛原料,以水或含水溶剂作为替格瑞洛析晶溶剂,制备出替格瑞洛微粉化的结晶性微粉。

将替格瑞洛溶解于乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇中,然后加入到析晶溶剂中(优选的析晶溶剂是水),同时对混合液进行搅拌,此时替格瑞洛立即析出并分散在析晶溶剂中,成为混浊液或乳浊液,过滤,用溶剂洗涤,过滤分离固体并干燥,即得本发明替格瑞洛微粉化的结晶性微粉。

应当说明的是,上述制备方法中,析晶溶剂和洗涤溶剂为水或含有水的混合溶剂,例如用乙醇水溶液、甲醇水溶液或丙酮水溶液作为析晶溶剂,析晶溶剂和洗涤溶剂可以完全相同,也可以不同；所述水包括纯净水、蒸馏水、去离子水或注射用水。所述乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇是指选用乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、异丙醇或它们中任何成分的任意比例的混合溶剂,它是作为对替格瑞洛进行溶解的溶解剂。所述干燥包括在30～120℃任意温度下的干燥,也包括在此温度范围下的常压干燥、减压干燥或真空干燥,另外,干燥方式包括静止干燥、流化床干燥或喷雾干燥,等等。所述搅拌方法包括常规采用的搅拌器搅拌,也包括研磨搅拌、剪切乳化搅拌机搅拌、高剪切均质机搅拌等方法。

也应当说明的是,替格瑞洛在乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇中能较好的溶解,而在水中是极难溶解的,利用替格瑞洛在乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇中与水中的溶解性能的巨大差异,以及乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇能与水互溶的特性,使替格瑞洛迅速析晶,并需要采取措施抑制晶粒长大,即可以制备出替格瑞洛微粉化的结晶性微粉。

上述从溶液中析出结晶的过程,包括晶粒的形成和成长两个过程。要制得粒径细微的替格瑞洛粉末,晶核的形成速率应当远远大于晶核的成长速率,所以抑制晶粒成长是必须和重要的,研究发现,抑制晶粒成长与药物量、溶剂量、温度、混合液运动状态、加入速率等条件密切相关,例如和以下几个方面的关系如下:

一是析晶环境的运动状态,混合液在快速运动下,例如快速搅拌或研磨的状态下能明显抑制晶粒的成长,而在静态或非激烈运动状态下,会使晶核较快的成长。特别的,搅拌的速度适宜在300r/min以上,例如转速为400r/min、500r/min、700r/min、900r/min、1000r/min、2000r/min、3000r/min、4000r/min、5000r/min，等等,尤其是剪切乳化搅拌机搅拌和高剪切均质机搅拌的搅拌速度可达到10000r/min以上,优选搅拌的速度在300～2000r/min,优选搅拌的速度在400～2000r/min,更优选搅拌的速度在500～1500r/min；

二是乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的体积比,水的体积较大时,因溶液很稀,晶核虽大量生成,但来不及生长,会获得极细的结晶,而乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇的体积较大时,晶核的形成速率较小,而且会使较多的替格瑞洛不能及时析晶而被过滤流失掉,影响产物的收率。由于替格瑞洛在水中的溶解度是十分微小的,所以以超大量的水作为析晶溶剂,并不会使析晶产生障碍,也不会使替格瑞洛溶解于混合溶剂中过滤流失,特别的,乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(1～100):(100～800),即1～100ml的乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与100～800ml水的用量配比,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(1～100):800,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(1～90):750,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(1～85):700,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(1～80):650,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(1～75):600,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(1～70):550,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(1～80):500,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(1～80):450,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(1～80):400,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(1～80):350,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(1～80):300,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(1～80):250,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(1～80):200,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(1～80):190,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(1～50):180,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(3～40):170,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(4～30):150,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(5～25):120,

优选乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比为(6～20):100。

另外,温度对抑制晶粒成长也有较大的影响,温度较高时,溶解一定量替格瑞洛所用的乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇的量减少,对降低生产成本有利,而乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇所用的量减少又反过来影响乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇与水的用量体积比、药物量、溶剂量,从而影响到抑制晶粒成的程度,再者,水的温度较高时,替格瑞洛析晶的动能会减弱,晶核的形成速率和成长速率都会有所降低,这似乎是一个较为复杂的量效关系。本发明制备中,溶解替格瑞洛的乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇的温度和析晶溶剂水的温度是任选的,例如室温条件,或者0℃至溶剂回流的温度范围中任意温度条件。

替格瑞洛在乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇中溶解度良好,加热时溶解度会进一步提高,在室温至溶剂回流的温度范围内,可以得到每毫升乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇中溶解50～250mg的替格瑞洛,在制备本发明微粉化的替格瑞洛中,替格瑞洛在乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇中的浓度适宜在60～200mg/ml,

优选替格瑞洛在乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇中的浓度适宜在80～150mg/ml,

优选替格瑞洛在乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或/和异丙醇中的浓度适宜在100～130mg/ml；

而相比之下,替格瑞洛在水中是极难溶解的,即使在100℃的温度,替格瑞洛在水中的溶解度也是微乎其微的,因此,选择水或含水溶剂作为析晶溶剂是甚为恰当的。

本发明所述的替格瑞洛微粉,为白色粉末,粉末粒径在50微米以下,优选粒径在30微米以下,优选粒径在10～20微米,甚至优选小于5微米的粒径。

本发明的替格瑞洛结晶性微粉,用红外或X-射线多晶粉末衍射仪测定,具有特定的红外或X-射线衍射图谱。

制备方法是本发明微粉化替格瑞洛的关键和特征所在,所以,本发明微粉化替格瑞洛,粒径在50微米以下,其特征在于它由上述方法制备而得到。优选制得的替格瑞洛粉末粒径在30微米以下,最优选粒径在10～20微米,甚至小于5微米,例如粒径为1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、13微米、15微米、18微米、20微米、23微米、25微米、28微米、33微米、35微米、38微米、40微米、45微米、50微米,等等。

一种粒径在50微米以下的微粉化的替格瑞洛的制备方法,其特征在于包括采用有机溶剂A在室温至溶剂回流温度下使替格瑞洛完全溶解,再将溶液加入含水溶剂中并进行搅拌,使替格瑞洛立即析出和分散在含水溶剂中,过滤、分离出固体并干燥；并且所述有机溶剂A选自乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或异丙醇中的一种或多种，搅拌的速度在300r/min以上,所述有机溶剂A是能够与水互溶的有机溶剂,有机溶剂A与水的用量体积比为(1～100):(100～800)。

进一步的,本发明的另一个目的是提供这种微粉化的替格瑞洛在药物制剂中的应用,微粉化的替格瑞洛在药物制剂中有着优异的性能。一种药物组合物,含有本发明所述的微粉化替格瑞洛和可药用载体。本发明的替格瑞洛微粉,适于口服给药制剂,其药物剂型包括片剂(包括分散片、缓释片、控释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、口腔速溶片、咀嚼片、含片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释、控释、胶囊)、微丸剂、颗粒剂(包括泡腾颗粒、肠溶颗粒等)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、干混悬剂、散剂等,以上这些药物剂型在2010版《中国药典》中都有记载和描述。

根据药物剂型的不同,视需要可以选择性地含有其它适宜的可药用载体或药用辅料,包括但不限于稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、抗氧剂、着色剂和/或调味剂等。所述“选择性地含有”是指可以选其中一种或几种,也可以不选。

所述的适宜填充剂或稀释剂包括但不限于甘露醇、乳糖、磷酸氢钙、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、泊洛沙姆、环糊精及其衍生物、碳酸镁、蔗糖(糖粉)、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙,等等；所述崩解剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙,等等；所述表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯,如聚山梨酯-80)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦),等等；所述助悬剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠,等等；所述粘合剂包括但不限于聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶,等等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠,等等。另外,还可包括pH值调节剂或缓冲剂,例如磷酸盐缓冲液、磷酸钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠,等等；还可包括防腐剂,例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯,等等；还可包括稳定剂和抗氧剂,例如但不限于依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C、维生素E,等等；还可包括口味调节剂,例如麦芽糖醇、甜菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精,等等。

依照含有本发明替格瑞洛微粉的口服药物组合物中,通常单位制剂含有50～200mg的微粉化替格瑞洛,优选单位制剂含有80～180mg的微粉化替格瑞洛。例如50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、,等等。以上所述的组合物,“单位制剂”是指每单个的制剂组合物或单个包装的药剂,例如每一粒片剂(包括胃溶、肠溶、缓释、控释、分散片等)、每一粒硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释、控释硬胶囊)、每一粒软胶囊剂、每1粒至1000粒丸剂(包括滴丸、微丸,因其体积小,故将每1粒至1000粒中任何整数字的粒数定为一个单位)、每一袋颗粒剂、每一袋干混悬剂、每一袋散剂、每一瓶口服液体剂,等等。通常,商品化的药物制剂组合物就是以单位制剂来实现并提供给患者的。

进一步的,还提供了含有本发明微粉化替格瑞洛的口服药物组合物的制备方法,它包括将微粉化替格瑞洛和药用载体充分混合,制成药剂学上可接受的任何口服制剂,优选为片剂(包括分散片、缓释片、控释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、口腔速溶片、咀嚼片、含片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释、控释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、微丸剂、颗粒剂(包括泡腾颗粒、肠溶颗粒等)、干混悬剂、散剂、口服液体剂(包括溶液、混悬液、乳液剂),优选制成口服肠溶制剂。药物剂型与所选择的药用载体以及后序的制备方法相关。

特别的,本发明微粉化替格瑞洛在制备分散片中的应用。分散片是一种特殊的片剂,相比普通片而言,分散片要求在崩解介质的温度在20±1℃中,崩解时限小于3分钟,崩解后的颗粒应全部通过710μm筛网(2号筛)。服用分散片通常具有释药速度快、生物利用度高、不良反应少等优点,临床用药既可以像普通片那样吞服,又可放入水中迅速分散后送服,有的还可以咀嚼或含吮服用,携带使用方便,兼有片剂和液体制剂的优点,这种速溶速效的片剂很方便老年人和吞咽困难者使用。

由于替格瑞洛的水溶性极差、在水中具有很强的不可湿性,会对片剂的崩解和分散溶出系统的选择产生很大影响,因此本发明含有微粉化替格瑞洛的分散片要解决三方面的问题,一是片剂的崩解时限问题,应选择恰当的崩解系统，确保片剂在要求时间内崩解；二是崩解后的颗粒细度问题,粒度要能通过2号筛,这对原辅料的选择配伍及片剂的制备工艺要求提高；三是崩解后替格瑞洛溶出问题,选择适合的溶出分散系统和制备方法,以确保片剂崩解后活性成分的溶出和人体吸收。其中,本发明所述含有微粉化替格瑞洛分散片中,药用载体包括崩解剂、填充剂、表面活性剂、润湿粘合剂、润滑剂中的一种或多种。

分散片的关键是其在水中的崩解速度,所以药片中的崩解剂体系的选择非常重要,经过实践操作和筛选,选取的崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、交联羧甲基淀粉钠(cCMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca),采用上述崩解剂,采取内外加相结合的工艺,使本品在水中3分钟之内即可全部崩解分散；

填充剂是用以增加分散片的重量和体积,利于成型和稀释活性成份,本发明分散片的填充剂至少一种选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、泊洛沙姆、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙,采用上述填充剂,使本品在工艺实施过程中有良好的可压性和操作性,使得次品生成率大大降低；

表面活性剂可以改善微粉化替格瑞洛的水不溶性和不可湿性,以利于分散片中活性成份的分散和溶出,也可以促进分散片的崩解，本发明分散片的表面活性剂选至少一种自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类(聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85等)、司盘类(脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)、磺基丁二酸二辛酯钠,采用上述表面活性剂,能使得替格瑞洛在水中的可湿性显著提高,有利于制剂中替格瑞洛成份的溶出；

润湿粘合剂是便于湿法制粒和压片粘合的药用辅料,本发明分散片的粘合剂至少一种选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、各种纤维素,润湿剂至少一种选水、乙醇,通常用含有粘合剂的润湿剂溶液作为润湿粘合剂；通常优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的乙醇溶液作为润湿粘合剂。

润滑剂是为了能顺利加料和出片、使片剂光滑美观的药用辅料,本发明分散片的润滑剂至少一种选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁。

另外,为了改善药片的口味和使口感更为良好,还可以进一步含有适量矫味剂,如阿司巴甜、甘草甜素、三氯蔗糖、糖精钠、甜菊甙、柠檬酸、香兰素、药用香精等,为了保证主药或活性成份的稳定,还可以添加适量抗氧化剂和防腐剂等。以上这些药用辅料和用法都是本领域技术人员公知和熟悉的。

本发明替格瑞洛分散片,含有微粉化替格瑞洛和药用载体,药用载体包括崩解剂、填充剂、表面活性剂、润湿粘合剂、润滑剂中的一种或多种,以质量百分比含量计,其中含有以质量百分比计:

20～50%的本发明的微粉化替格瑞洛,优选30～45%的本发明的微粉化替格瑞洛；

5～30%的崩解剂,优选10～20%的崩解剂,且崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；

40～70%的填充剂,优选50～65%的填充剂,且填充剂至少一种选自微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、甘露醇、泊洛沙姆、山梨醇、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙；

0.1～5%的表面活性剂,优选0.5～2%的表面活性剂,且表面活性剂选至少一种选自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类、司盘类、磺基丁二酸二辛酯钠。

本发明分散片的制备方法与普通片剂的制备方法相近,但为了达到分散片的制剂要求,崩解剂的加入方式、制粒方法、压片硬度等工艺对分散片的品质有很大影响。本发明提供了一种制备分散片的方法,它采用湿法制粒压片,其制备方法包括:

(1)辅料处理:将固体药用辅料分别加工粉碎,使其细度在150目以上,优选200目、250目或300目的粒度等级；

(2)将处方量的微粉化替格瑞洛与填充剂混合后,视需要加入部份或全部崩解剂,其中填充剂至少一种选自微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、甘露醇、山梨醇、泊洛沙姆、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙,崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；

(3)润湿粘合剂的制备:称取聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、各种纤维素中的一种或几种作为粘合剂,用乙醇或乙醇的水溶液配成含粘合剂1～8%的溶液或悬浮液,然后加入表面活性剂,视需还可加入适量矫味剂,搅拌溶解后作为润湿粘合剂,其中表面活性剂选至少一种自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类(聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85等)、司盘类(脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)、磺基丁二酸二辛酯钠；

(4)制粒:将(2)中的混合粉末加入润湿粘合剂制成合适的软材,过20～40目筛制粒,在不高于80℃的温度下烘干,20～40目筛整粒；

(5)压片:制得的干颗粒中加入剩余部份崩解剂及润滑剂,混合均匀,压片,片剂硬度控制在3～8kg,优选片剂硬度控制在4～7kg,即得替格瑞洛分散片,其中润滑剂至少一种选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁；

(6)片剂全检合格后包装。

在制备过程中,崩解剂与处方粉料一起制成颗粒,称之为崩解剂内加法；崩解剂与已干燥的颗粒混合后压片称之为崩解剂外加法。崩解剂的内加与外加都会影响分散片崩解的速度,可采用内加法,也可采用外加法,还可以内加、外加共同使用；在内加、外加共同使用时,崩解剂可以相同,也可以不同。另外,控制片剂的硬度尤为重要,实验发现,若硬度太大,会影响片剂的崩解和溶出,若硬度过小,则片剂易碎,成型差,将片剂硬度控制在3～8kg,优选片剂硬度控制在4～7kg甚为恰当。

矫味剂、抗氧剂和防腐剂可以在制粒前加入,也可以在制粒后、压片前加入,这些制备和加工方法都是本领域技术人员公知和熟悉的。

特殊的,本发明分散片中,微粉化替格瑞洛和填充剂优选以固体分散体的形式混合，所述“固体分散体”是指将药物高度分散于固体载体(填充剂材料)中形成的一种以固体形式存在的分散系统，将替格瑞洛与微晶纤维素、蔗糖、淀粉、泊洛沙姆、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种制为固体分散体后，再将固体分散体与崩解剂、表面活性剂等辅料制颗粒后压片,采用固体分散体,使得替格瑞洛高度分散于其中,利于活性成分的溶出,使替格瑞洛的溶出度在原有基础上有较大的提高。

应当理解的,本发明微粉化替格瑞洛是口服药物组合物的药物活性成分,视需要,还可以含有其它药物活性成分,形成复方制剂或组合物,例如微粉化替格瑞洛和其它药物活性成分制成复方制剂或组合物,也是在本发明的公开及保护范围之内。

本发明微粉化替格瑞洛,在制备预防或治疗与血小板聚集有关的疾病的药物中的应用，例如在制备预防或治疗急性冠脉综合征的药物中的应用，在制备预防或治疗心肌梗死、血栓形成中风、暂时性局部缺血发作和/或外周血管疾病的药物中的应用。

本发明微粉化的替格瑞洛微粉,通常用电子扫描电镜、激光粒度分析仪等测定粒径大小,其粒径在50微米以下,优选粒径在30微米以下,优选粒径在10～20微米,优选小于5微米,本发明的积极效果在于,将替格瑞洛进行微粉化处理后,获得了新晶型,减小了药物粒径、改善粉末的物理性质,增大比表面积,从而改善了替格瑞洛的粉末流动性、可湿性和分散性,对于提高药物制剂的溶出度、提高制剂均匀度、提高质量标准和生物利用度具有重要的意义。另外,用本发明技术制备的替格瑞洛微粉,具有制备方便且易于操作、收率高(可达90%以上)、能耗低、粒度均一性良好、无污染(溶剂可回收循环使用)、适于工业化生产等优点。

进一步以下面的试验来进一步验证本发明微粉化替格瑞洛在改善替格瑞洛的可湿性、提高亲水性、溶出度等方面的显著优势。

一、可湿性试验比较

以下面的实验来说明本发明微粉化技术在改善替格瑞洛不可湿性方面的显著效果。

于35±1℃下,在类似于胃液介质的含0.1%吐温、pH=3.5的磷酸盐缓冲溶液中,观察替格瑞洛溶解的动力学变化:

1.分别取10mg过100目筛(粉末粒径相当于150微米)的替格瑞洛粉末,加入到含0.1%吐温、pH=6.5的100ml磷酸盐缓冲溶液中,观察到替格瑞洛粉末漂浮于液面上,置双叶电动搅拌器于300转/分钟转速搅拌约4分钟后,替格瑞洛粉末才完全发生润湿,形成悬浮液,替格瑞洛表现出显著的不可湿性和难溶解性。

2.分别取约10mg的微粉化替格瑞洛(粉末粒径5～8微米),加入到含0.1%吐温、pH=6.5的100ml磷酸盐缓冲溶液中,置双叶电动搅拌器于300转/分钟进行搅拌约0.5分钟后,替格瑞洛微粉即完全发生润湿,形成乳浊液。

从上述试验可以看出,相比常规粒径的替格瑞洛粉末,本发明微粉化替格瑞洛由于粒径小、比表面积大,在水中的可湿性得到十分显著的改善,亲水性明显提高,完全湿润所需时间缩短十分显著，且在水中呈乳浊液。

二、溶出度试验比较

本发明微粉化的替格瑞洛对于它在制剂中的溶出具有良好的促进作用,尤其对于口服制剂,具有重要意义。

应当理解的,口服的药剂需要经过胃肠道的吸收才能进入人体血液以达到抗病毒的作用,口服吸收的好坏,直接影响着药物的治疗效果。按照药剂学的概念,生物利用度(Bioavailability)指药物被吸收进入血液循环的利用程度和利用速度。相比常规粒径的替格瑞洛，本发明微粉化的替格瑞洛具有优异的水润湿性和水分散性,对于以它为活性成份的口服药物制剂在吸收进入血液循环的程度与速度方面,具有重要的促进作用和意义。药剂进入胃肠后的吸收过程,分两个阶段,即崩解分散和胃肠壁吸收两个阶段,首先需要在胃液或肠液中崩解分散开,然后再接触并附着于胃肠壁进行吸收而进入血液,这两个阶段都会影响药物的吸收利用和药效的发挥,由于很好的克服了常规粒径替格瑞洛水润湿性和水分散性差的缺点,可使药物溶出速度显著加快,大大提高了它在胃液或肠液中崩解分散的程度和分散速度,则药物活性成份与胃肠壁的接触更充分,附着于胃肠壁吸收而进入血液的活性成份也更加充分,这对于替格瑞洛的生物利用度的提高具有重要意义。

以下面的实验来说明本发明微粉化替格瑞洛在改善溶出度方面的显著效果。

实验方法:制剂模型的选择,乳糖和预胶化淀粉是口服制剂中最常用药用辅料,因此,选择的基础药用辅料制备成片剂：以乳糖(49%)和预胶化淀粉(49%)为药用赋形剂,硬脂酸镁为润滑剂(1.4%),十二烷基硫酸钠为表面活性剂(0.6%),分别以含量为90mg的过100目筛(粉末粒径相当于150微米)的替格瑞洛粉末、微粉化替格瑞洛(粉末粒径1～20微米)作为活性成份。

样品制备:以水为润湿剂进行等同的湿法制粒、整粒、干燥,压片,分别得到含有不同粒径替格瑞洛的片剂,以这两种片剂为研究模型来测试其中活性物质的溶出状况,每种片剂以3个批次为研究量,每批随机取10片测定,取平均值。

检测方法：照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以0.2%（W/V）聚山梨酯80溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，从5分钟开始，每10分钟时，取溶液适量，用0.45微米的滤膜滤过，精密量取续滤液2ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取替格瑞洛对照品约25mg，置250ml量瓶中，加溶出介质超声溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A第二法），在300nm的波长处测定吸光度，计算每片的溶出度。

计算各测试样品的溶出释放量(累积)(%)及相对标准偏差RSD(%)，结果如下表1。

表1

由表1可以看出,在不同时间点,含微粉化替格瑞洛片的溶出度十分显著(P＜0.01)优于含100目替格瑞洛片,显示出本发明微粉化替格瑞洛在制剂溶出方面优良的性能。

三、粉末堆积密度、粉末流动性等性能比较

常规的,原料药粉末的流动性对于口服固体制剂的制备过程(如制粒、灌装、压片等制备程序)非常重要,原料药粉末的流动性直接影响到药物制剂或组合物中有效成分的均匀度和质量的均一性。堆积密度大、流动性好的原料药粉末,对于口服固体制剂的制备是非常有利的。

本发明微粉化替格瑞洛，不易产生静电,粉末的流动性好,与普通替格瑞洛相比,在粉末堆积密度、粉末流动性等性能方面具有明显的优点。可见,把替格瑞洛制为本发明的微粉化替格瑞洛,可以很好的解决普通替格瑞洛质轻、片絮状形态、流动性差等缺点,对于药物制剂的制备带来很大的方便。

而本发明微粉化替格瑞洛粉末的堆积密度较大,经测定,微粉化替格瑞洛的粉末堆积密度是普通替格瑞洛粉末堆积密度的5倍以上,粉末呈沙粒态,流动性良好。

具体实施方式在本发明的实施过程中,本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的。通过下面的实施例来对本发明微粉化替格瑞洛、制备方法、制剂组合物中的应用等做进一步具体说明,但并不表示实施例对本发明的限制。

实施例1.微粉化替格瑞洛及制备

制备方法一.取替格瑞洛原料1g加入15ml无水乙醇使其完全溶解,缓慢加入(或滴加)到300ml蒸馏水中,并同时进行搅拌,搅拌速度800r/min,替格瑞洛立即析出并分散在水中,用微孔过滤器过滤,用蒸馏水搅洗或冲洗2～4次,过滤,40～70℃干燥至恒重,即得微粉化替格瑞洛,收率97%。取上述粉末,进行X-射线衍射测定和粉末粒径检测,粉末平均粒径为3～4微米。

制备方法二.取替格瑞洛原料1g加入20ml无水乙醇使其完全溶解,加入0.3%(w/v)针用活性炭搅拌10分钟进行脱色,用微孔滤膜过滤脱炭,所得滤液缓慢加入(或滴加)到500ml蒸馏水中,并同时进行搅拌,搅拌速度750r/min,替格瑞洛立即析出并分散在水中,用微孔过滤器过滤,用蒸馏水搅洗或冲洗2～4次,过滤,60～70℃干燥至恒重,即得微粉化替格瑞洛,收率95%。取上述粉末,进行X-射线衍射测定和粉末粒径检测,粉末平均粒径为6～8微米。

制备方法三.取替格瑞洛原料1g加入50ml乙醇与异丙醇的混合溶液(V:V=8:2)中使其完全溶解,缓慢加入(或滴加)到1300ml蒸馏水中,并同时进行搅拌,搅拌速度1000r/min,替格瑞洛立即析出并分散在水中,用微孔过滤器过滤,用蒸馏水搅洗或冲洗2～4次,过滤,60～75℃干燥至恒重,即得微粉化替格瑞洛,收率91%。取上述粉末,进行X-射线衍射测定和粉末粒径检测,粉末平均粒径为1～3微米。

实施例2.微粉化替格瑞洛及制备

取替格瑞洛原料1g加入15ml甲醇使其完全溶解,加入到500ml蒸馏水中,并同时进行搅拌,搅拌速度900r/min,替格瑞洛立即析出并分散在水中,用微孔过滤器过滤,用蒸馏水搅洗或冲洗2～4次,过滤,50～80℃干燥至恒重,即得微粉化替格瑞洛,收率大于97.5%。取上述粉末,进行X-射线衍射测定和粉末粒径检测,粉末平均粒径为3～5微米。

实施例3.微粉化替格瑞洛及制备

取替格瑞洛原料1g加入22ml丙酮加热至50℃使其完全溶解,加入到400ml、温度为50℃的蒸馏水中,并同时于48～55℃保温搅拌,搅拌速度600r/min,替格瑞洛立即析出并分散在水中,趁热过滤,用蒸馏水搅洗或冲洗2～4次,过滤,60～70℃干燥至恒重,即得微粉化替格瑞洛。取上述粉末,进行X-射线衍射测定和粉末粒径检测,粉末平均粒径为3～6微米。

实施例4.分别以实施例1、2或3制得的微粉化替格瑞洛为主药成份,采用适宜的制剂辅料处方和工艺,与药用辅料混合而制备成片剂、分散片、缓释片、肠溶片、硬胶囊、肠溶胶囊等,供口服使用,每单位制剂含有的微粉化替格瑞洛为45～100mg,优选为90mg。

实施例5.含有微粉化替格瑞洛的分散片剂及其制备

处方:

微粉化替格瑞洛 90g

甘露醇 80g

羧甲基淀粉钠 30g(15g内加,15g外加)

微晶纤维素 60

十二烷基硫酸钠 1g

3%PVP乙醇溶液适量

硬脂酸镁 3g

制备方法:先将上述固体药用辅料分别粉碎过120目筛。将微粉化替格瑞洛、甘露醇、羧甲基淀粉钠(内加量)、微晶纤维素充分混合均匀,加入十二烷基硫酸钠溶解在3%PVP乙醇溶液中的混合液，制成软材,40目筛制粒后于55～65℃烘干,40目筛整粒,加入羧甲基淀粉钠(外加量)和硬脂酸镁混匀,控制片剂重量,压片,使片剂硬度控制在4.0～4.5kg即得微粉化替格瑞洛的分散片。

制得的分散片的均匀性检查：在20±1℃水中,全部崩解并通过2号筛的时间不大于90秒，符合规定。

溶出度检查：符合规定。

实施例6.含有微粉化替格瑞洛的片剂及其制备

处方:

微粉化替格瑞洛 90g

甘露醇 70g

磷酸氢钙 65g

羧甲基淀粉钠 7g

2.5%羟丙基纤维素水溶液适量

硬脂酸镁 2.3g

制备方法：将甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠分别过100目筛。按处方量称取后将羧甲基淀粉钠与磷酸氢钙按等量递加法混合均匀，然后与甘露醇混合均匀，再加入微粉化替格瑞洛混合均匀，加入2.5%羟丙基纤维素水溶液制成软材，过24目筛制粒，60℃干燥后，20目筛整粒。混入处方量的硬脂酸镁，测定含量，计算出理论片重，压制成1000片，每片含有替格瑞洛90mg，即得。

进一步的，也可采用常规包衣技术对上述制备的片剂进行包衣处理,可得到包衣膜片,例如可采用含有羟丙甲基纤维素、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇-400、聚山梨酯-80、氧化铁黄和水，在磁力搅拌器上不停地搅拌，直至完全溶胀，配制成15%的包衣液，取素片置包衣锅内，锅转速每分钟30～40转，锅内温度为40～50℃，匀速喷包衣液至素片上，边喷入包衣液边鼓风加热，至片重增加2%～3%，检查、包装即得。

实施例7.含有微粉化替格瑞洛的胶囊剂及制备

处方:

微粉化替格瑞洛 90g

甘露醇 60g

预胶化淀粉 65g

羧甲基淀粉钠 6g

硬脂酸镁 1.5g

3%聚乙烯吡咯烷酮的70%乙醇溶液适量

制备方法：按处方量称取后将羧甲基淀粉钠与甘露醇等量递加法混合均匀，然后与预胶化淀粉混合均匀，再加入微粉化替格瑞洛混合均匀，加入水溶液3%聚乙烯吡咯烷酮的70%乙醇溶液制成软材，过20目筛制粒，60℃烘干，干颗粒过18目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，填充至1000粒胶囊，每粒胶囊含有替格瑞洛)90mg，即得。

实施例8.含有微粉化替格瑞洛的缓释片及制备

处方:

微粉化替格瑞洛 90g

羟丙基甲基纤维素(K_4M) 360g

甘露醇 40g

硬脂酸镁 1.5g

8%聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量

制备方法:将微粉化替格瑞洛、羟丙基甲基纤维素(K_4M)甘露醇混合均匀后用8%聚维酮水溶液湿法制粒、烘干、整粒后,加入硬脂酸镁混匀,控制片剂重量,压制成1000片,即得含量为90mg的替格瑞洛的缓释片。

羟丙基甲基纤维素为亲水性聚合物,在该制剂中作为骨架材料,遇水或消化液膨胀形成凝胶屏障,控制替格瑞洛钠或替格瑞洛钾缓释片的扩散,以起到缓释的作用，例如可每日口服一次，每次2片的剂量。

Claims

1.一种粒径在50微米以下的微粉化替格瑞洛, 其特征在于它由以下方法制备：

(2)过滤,分离出固体并干燥,即得微粉化的替格瑞洛；

其中，搅拌的速度在300r/min以上,所述有机溶剂A是乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或异丙醇中的一种或多种,有机溶剂A与水的用量体积比为(1～100):(100～800)。

2.权利要求1所述的替格瑞洛微粉化的晶型的制备方法,其特征在于包括：采用有机溶剂A在室温至溶剂回流温度下使替格瑞洛完全溶解,再将溶液加入含水溶剂中并进行搅拌,使替格瑞洛立即析出和分散在含水溶剂中,过滤、分离出固体并干燥；所述有机溶剂A选自乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或异丙醇中的一种或多种，搅拌的速度在300r/min以上,所述有机溶剂A与水的用量体积比为(1～100):(100～800)。

3.一种药物组合物,含有权利要求1所述的微粉化替格瑞洛和可药用载体。

4.一种替格瑞洛分散片,含有权利要求1所述的微粉化替格瑞洛和药用载体,药用载体包括崩解剂、填充剂、表面活性剂、润湿粘合剂、润滑剂中的一种或多种,以质量百分比含量计,其中含有以质量百分比计:

20～50%的权利要求1所述的微粉化替格瑞洛；

5～30%的崩解剂,且崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；

40～70%的填充剂,且填充剂至少一种选自微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、环糊精、聚乙二醇、甘露醇、泊洛沙姆、山梨醇、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙；

0.1～5%的表面活性剂,且表面活性剂选至少一种选自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类、司盘类、磺基丁二酸二辛酯钠。

5.权利要求4所述的格瑞洛分散片的制备方法，它包括:

(1)辅料处理:将固体药用辅料分别加工粉碎,使其细度在150目以上；

(2)将处方量的微粉化替格瑞洛与填充剂混合后,视需要加入部份或全部崩解剂,其中填充剂至少一种选自微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、环糊精、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、泊洛沙姆、预胶化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙,崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；

(3)润湿粘合剂的制备:称取聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、各种纤维素中的一种或几种作为粘合剂,用乙醇或乙醇的水溶液配成含粘合剂1～8%的溶液或悬浮液,然后加入表面活性剂,搅拌溶解后作为润湿粘合剂,其中表面活性剂选至少一种自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、吐温类、司盘类、磺基丁二酸二辛酯钠；

(5)压片:制得的干颗粒中加入剩余部份崩解剂及润滑剂,混合均匀,压片,片剂硬度控制在3～8kg,即得替格瑞洛分散片,其中润滑剂至少一种选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁。

6.一种替格瑞洛的分散片剂，其处方包括:

权利要求1所述的微粉化替格瑞洛 90g，

甘露醇 80g，

羧甲基淀粉钠 30g，

微晶纤维素 60g，

十二烷基硫酸钠 1g，

3%PVP乙醇溶液适量，

硬脂酸镁 3g，

其制备方法包括:先将上述固体药用辅料分别粉碎过120目筛，将微粉化替格瑞洛、甘露醇、处方量50%的羧甲基淀粉钠、微晶纤维素充分混合均匀,加入十二烷基硫酸钠溶解在3%PVP乙醇溶液中的混合液，制成软材,40目筛制粒后于55～65℃烘干,40目筛整粒,加入剩余羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀,控制片剂重量,压片,使片剂硬度控制在4.0～4.5kg即得。

7.一种替格瑞洛的片剂，其处方包括:

权利要求1所述的微粉化替格瑞洛 90g，

甘露醇 70g，

磷酸氢钙 65g，

羧甲基淀粉钠 7g，

2.5%羟丙基纤维素水溶液适量，

硬脂酸镁 2.3g，

其制备方法包括:将甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠分别过100目筛；按处方量称取后将羧甲基淀粉钠与磷酸氢钙按等量递加法混合均匀，然后与甘露醇混合均匀，再加入微粉化替格瑞洛混合均匀，加入2.5%羟丙基纤维素水溶液制成软材，过24目筛制粒，60℃干燥后，20目筛整粒；混入处方量的硬脂酸镁，压制成1000片，即得。

8.一种替格瑞洛的胶囊剂，其处方包括:

权利要求1所述的微粉化替格瑞洛 90g，

甘露醇 60g，

预胶化淀粉 65g，

羧甲基淀粉钠 6g，

硬脂酸镁 1.5g，

3%聚乙烯吡咯烷酮的70%乙醇溶液适量，

其制备方法包括:将羧甲基淀粉钠与甘露醇等量递加法混合均匀，然后与预胶化淀粉混合均匀，再加入微粉化替格瑞洛混合均匀，加入3%聚乙烯吡咯烷酮的70%乙醇溶液制成软材，过20目筛制粒，60℃烘干，干颗粒过18目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，填充至1000粒胶囊，即得。

9.一种替格瑞洛的缓释片，其处方包括:

权利要求1所述的微粉化替格瑞洛 90g，

K_4M型羟丙基甲基纤维素 360g，

甘露醇 40g，

硬脂酸镁 1.5g，

8%聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量，

其制备方法包括:将微粉化替格瑞洛、羟丙基甲基纤维素、甘露醇混合均匀后用8%聚乙烯吡咯烷酮水溶液湿法制粒、烘干、整粒后,加入硬脂酸镁混匀,控制片剂重量,压制成1000片,即得。