KR101336737B1 - 4-(4-(3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도)-3-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카르복실산을 포함하는과증식성 장애 치료용 신규 약학 조성물 - Google Patents

4-(4-(3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도)-3-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카르복실산을 포함하는과증식성 장애 치료용 신규 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 고체 분산액을 포함하는 신규한 약학 조성물, 이 신규한 약학 조성물의 제조 방법 및 단일 제제 또는 다른 치료법과 병용하여, 과증식성 장애(예: 암)를 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112007023473415-pct00007
과증식성 장애, 암, 디페닐우레아

Description

4-(4-(3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도)-3-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카르복실산을 포함하는 과증식성 장애 치료용 신규 약학 조성물{NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING 4-(4-(3-(4-CHLORO-3-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL)-UREIDO)-3-FLUORO-PHENOXY)-PYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID FOR THE TREATMENT OF HYPER-PROLIFERATIVE DISORDERS}
본 발명은 신규 약학 조성물, 이 신규 약학 조성물의 제조 방법, 및 단일 제제로서 또는 다른 치료법과 병용하여 과증식성 장애(예: 암)를 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
디아릴우레아는 당업계에 공지되어 있는 세린-트레오닌 키나제 저해제 및 티로신 키나제 저해제의 부류이다. 하기 공개문헌들에 과증식성 질환(예: 암)의 치료를 위한 약학 조성물의 활성 성분으로서의 이들의 유용성이 설명되어 있다:
스미쓰(Smith) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778],
로윙거(Lowinger) 등의 문헌[Clin. Cancer Res. 2000, 6(suppl.), 335],
라이언스(Lyons) 등의 문헌[Endocr. Relat. Cancer 2001, 8, 219-225],
리들(Riedl) 등의 문헌[Book of Abstracts, 92 nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4956],
커(Khire) 등의 문헌[Book of Abstracts, 93 rd AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 4211],
로윙거 등의 문헌[Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110],
카터(Carter) 등의 문헌[Book of Abstracts, 92 nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4954],
빈센트(Vincent) 등의 문헌[Book of Abstracts, 38 th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1900],
힐거(Hilger) 등의 문헌[Book of Abstracts, 38 th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1916],
무어(Moore) 등의 문헌[Book of Abstracts, 38 th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816],
스트룸베르크(Strumberg) 등의 문헌[Book of Abstracts, 38 th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 121],
WO 00/42012호(2000년 7월 20일 공개), WO 00/41698호(2000년 7월 20일 공개), 및 하기 미국 특허출원 공개공보 및 동시 계류중인 미국 특허출원에 오메가-카르복시아릴 디페닐 우레아가 개시되어 있다: 2002년 11월 7일자로 공개된 US2002-0165394-A1호, 2001년 10월 25일자로 공개된 US2001-003447-A1호, 2001년 8월 23일자로 공개된 US2001-0016659-A1호, 2002년 9월 26일자로 공개된 US2002-013774-A1호; 2001년 1월 12일자로 출원된 제09/758,547호, 2001년 7월 12일자로 출원된 제09/889,227호, 2001년 11월 27일자로 출원된 제09/993,647호, 2002년 1월 11일자로 출원된 제10/042,203호 및 2002년 2월 11일자로 출원된 제10/071,248호.
특히, 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드로도 불리는 하기 화학식 I의 디페닐 우레아는 raf, VEGFR-2, p38 및 PDGFR 키나제의 강력한 저해제임이 발견되었다. 이들 효소는 암을 포함한 과증식성 질환의 치료에 있어서 중요한 모든 분자의 표적이다. 따라서, 상기 언급된 질환의 치료를 위한 약으로서 화학식 I의 화합물이 사용될 것이다.
바람직한 약물 투여 경로는 구강을 통해서이다. 이 경로는 가장 편하고 편리한 복용을 제공한다. 경구 투여후에 달성된 생체이용률은 약물의 경구 투여형의 잠재적 유용성의 정도이다. 경구 적용후의 생체이용률은 몇몇 인자, 예를 들어 수성 매질내에서의 활성물질의 용해도, 투여 강도, 투여형의 용해, 위장관에 걸친 흡수 및 1차 통과 효과에 따라 좌우된다.
따라서, 포유동물에서의 용해율, 흡수성 및 노출을 개선시키고 환자간 변이성을 개선시키는 화학식 I의 화합물을 함유하는 경구 적용을 위한 고체 약학 조성물 및 전체적으로 개선된 임상 효력이 바람직하다.
본 발명에 이르러, 개선된 용해성, 우수한 흡수성 및 증가된 생체이용률 및 기타 필요한 것의 목적(당업자라면 알게 될 것임)이 본 발명에 의해 충족되는 것으로 발견되었고, 이는 이하에 상세하게 기술되어 있다.
하기 화학식 I의 화합물의 고체 분산액을 포함하는 신규 약학 조성물의 용도는 임상에서 중요한 이점을 제공할 것이다.
화학식 I은 다음과 같다:
Figure 112007023473415-pct00001
"화학식 I의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물"이란 용어는 화학식 I에 나타낸 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드를 가리킬 뿐만 아니라, 그의 용매화물, 수화물, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물도 가리킨다.
본 발명은 (i) 고체 용액, 유리 용액, 유리 현탁액, 결정질 담체내의 비정질 침전물, 공용물(eutectic) 또는 편정(monotectic), 화합물 또는 착체 형성물 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 고체 분산액 형태로 함유하는 신규 약학 조성물; (ii) 이들 신규 약학 조성물의 제조 방법; (iii) 단일 제제로서 또는 다른 치료법과 병용하여, 과증식성 질환(예: 암)의 치료를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 하기에서, 상이한 유형의 고체 분산액(고체 용액, 유리 용액, 유리 현탁액, 결정질 담체내 비정질 침전물, 공융물 또는 편정, 화합물 또는 착체 형성물 및 이들의 혼합물)을 집합적으로 고체 분산액이라고 부른다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 적어도 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 기질(matrix)을 포함하는 고체 분산액을 포함한다.
본원에 사용된 "기질" 또는 "기질 제제"란 용어는 화학식 I의 화합물을 용해하거나 분산시킬 수 있는, 중합체성 부형제, 비중합체성 부형제 및 이들의 혼합물을 가리킨다.
특히 중요한 본 발명의 양상은 고체 분산액을 포함하는 약학 조성물로서, 이때 기질은 약학적으로 허용가능한 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 폴리알킬렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜), 폴리에틸렌옥사이드, 폴록사머, 히드록시알킬 셀룰로즈(예컨대, 히드록시프로필 셀룰로즈), 히드록시알킬 메틸 셀룰로즈(예컨대, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈), 카르복시메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 숙시네이트(예컨대, 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트), 셀룰로즈 프탈레이트(예컨대, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트), 폴리메타크릴레이트(예컨대, 유드라지트(Eudragit, 등록상표)류), 폴리히드록시알킬아크릴레이트, 폴리히드록시알킬메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 알콜/비닐 아세테이트 공중합체, 크산탄 검, 갈락토만난, 카라기난, 키토산, 키틴, 알긴산 및 그의 염, 폴리락티드, 덱스트린, 전분 및 전분 유도체, 단백질 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 고체 분산액을 포함하는 약학 조성물로서, 이때 기질은 당 및(또는) 당알콜 및(또는) 시클로덱스트린, 예를 들어 슈크로즈, 락토즈, 프럭토즈, 말토즈, 라피노즈, 소르비톨, 락티톨, 만니톨, 말티톨, 에리트리톨, 트레이톨, 아도니톨, 아라비톨, 크실리톨, 덜시톨, 이노시톨, 트레할로즈, 이소말트, 이눌린, 말토덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르 시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
고체 분산액의 기질의 형성에 유용한 추가의 적합한 부형제로는 비제한적으로 알콜, 유기 산, 유기 염기, 염, 아미노산, 펩티드, 인지질, 지질(예컨대, 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드), 지방산, 지방알콜, 왁스, 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리글리콜화 글리세라이드, 슈크로즈 에스테르, 우레아 및 이들의 혼합물이 있다.
기질내 화학식 I의 화합물의 고체 분산액은 임의의 추가의 약학적으로 허용가능한 성분, 예를 들어 담체, 계면활성제, 충전제, 붕해제, 흡착제, 재결정화 저해제, 가소화제, 용융제, 소포제, 산화방지제, 점착방지제, pH 조절제, 활주윤활제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 담체는 부형제로서, 고체 분산액의 제조 공정중에, 예를 들어 열용융 압출, 열용융 코팅, 프릴링(prilling), 응고, 용매 증발 공정(예컨대, 적층, 코팅, 과립화)에 의해 부형제에 적어도 기질 제제 및 본 발명의 화합물을 포함하는 혼합물이 첨가되게 되고, 따라서 고체 분산액의 필수 부분이 된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 기질은 수용성 중합체를 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥사이드로 이루어진 군중 1종 이상이 고체 분산액의 기질 제제로서 사용된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 기질 제제로서 폴리비닐피롤리돈이 사용된다.
특히 중요한 실시양태는 화학식 I의 화합물(용매-비함유 염기로서 계산됨) 및 폴리비닐피롤리돈을 중량비 1:0.5 내지 1:20으로 포함한다.
다른 바람직한 실시양태는 기질 제제로서 히드록시프로필 셀룰로즈를 포함한다.
특히 중요한 실시양태는 화학식 I의 화합물(용매-비함유 염기로서 계산됨) 및 히드록시프로필 셀룰로즈를 중량비 1:0.5 내지 1:20으로 포함한다.
특히 중요한 본 발명의 다른 양상은 담체 또는 붕해제로서 크로스카르멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필 셀룰로즈(L-HPC), 전분, 미정질 셀룰로즈 또는 이들의 혼합물을 함유하는 고체 분산액이다.
바람직한 실시양태에서, 고체 분산액은 폴리비닐피롤리돈 및 크로스카르멜로즈 나트륨을 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 고체 분산액은 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 고체 분산액은 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르 멜로즈 나트륨 및 미정질 셀룰로즈를 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 고체 분산액은 히드록시프로필 셀룰로즈 및 크로스카르멜로즈 나트륨을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 고체 분산액은 히드록시프로필 셀룰로즈 및 1종 이상의 부형제(당, 당 알콜, 시클로덱스트린)를 포함한다.
본 발명의 고체 분산액은 고체 분산액의 제조 분야에 공지되어 있는 방법, 예를 들어 융합/용융 기법, 열용융 압출, 열용융 코팅, 프릴링, 응고, 용매 증발(예컨대, 동결건조, 분무건조, 진공건조, 분말, 과립 또는 펠렛의 적층 및 유동상 과립화), 공침전, 초임계 유체 기법 및 정전기 방사 방법에 따라 제조된다.
열용융 압출 또는 용매 증발 기법이 본 발명의 고체 분산액 배합물을 제조하기에 바람직한 방법이다.
용매 증발 공정(예: 분무건조, 적층 및 유동상 과립화)에 의해 고체 분산액을 제조하기에 적합한 용매는 임의의 화합물일 수 있는데, 여기에 화학식 I의 화합물이 용해될 수 있다. 바람직한 용매로는 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로핀올 및 부탄올), 케톤(예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤), 에스테르(예컨대, 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트) 및 다양한 다른 용매(예: 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 헥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 환상 에테르 및 1,1,1-트리클로로에탄)가 있다. 더 낮은 휘발성의 용매(예: 디메틸 아세트아미드 또는 디메틸술폭사이드)도 또한 사용할 수 있다. 에탄올 20% 및 아세톤 80%와 같은 용매 혼합물도 또한 사용할 수 있고, 약물 및 필 요하다면 기질 제제가 공정을 실시할 수 있게 하도록 충분히 가용성이라면 물과의 혼합물도 사용할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 고체 분산액의 제조에 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 아세톤을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 고체 분산액의 제조를 위한 용매로서 에탄올과 아세톤의 혼합물이 사용된다.
특히 중요한 본 발명의 양상은 고체 분산액이 실질적으로 균질한 조성물이다.
특히 중요한 본 발명의 양상은 화학식 I의 화합물이 실질적으로 비정질인 약학 조성물이다.
이 약학 조성물은 약리학적 효과가 필요한 환자에게 경구 투여에 의해 바람직한 약리학적 효과를 달성하도록 사용될 것이고, 약물 방출, 생체이용률, 환자간 변이성 및(또는) 포유동물에서의 효력의 면에서 종래의 배합물보다 유리할 것이다. 본 발명에 있어서, 환자는 예방적 치료를 포함한, 특정 상태 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)이다.
경구 투여에 있어서, 본원에 기술된 고체 분산액은 고체 또는 액체 제제(예: 분말, 과립, 펠렛, 정제, 캡슐, 당의정, 씹을 수 있는 정제, 비등정, 분산성 정제, 트로키제(troche), 로젠지정(lozenge), 용융물, 용액, 현탁액 또는 유화액)로 제형화될 수 있고, 약학 조성물의 제조 분야에 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 이를 위하여, 고체 분산액을 통상적인 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 활택제, 붕해제, 용매, 계면활성제, 유화제, 증점제 및 안정제, 활주윤활제, 코팅제, 및 감미제, 향료 및 착색제와 배합할 수 있다.
당업자라면 상기 정보를 사용하여 본 발명을 최대한으로 사용할 수 있다고 생각된다. 화학식 I의 화합물의 경구 배합물은 1일 복용량 1㎎, 10㎎, 100㎎ 또는 심지어 1g과 같은 광범위한 투여량 및 그 이상을 나타낸다. 이는, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 조성 및 크기를 변경시키고(변경시키거나) 그를 필요로 하는 환자에게 1일당 다수의 정제 또는 캡슐을 투여함으로써 달성될 것이다. 또 다르게는, 고체 분산액 배합물은 또한 분말, 과립, 씹을 수 있는 것, 비등성 또는 분산성 정제과 같은 형태로 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어 최적의 투여법이 가능한 정제 또는 캡슐 크기와 더 이상 조화되지 않는다면, 사용하기 전에 적합한 액체내의 임의의 적당한 고체 배합물의 분산액으로 투여될 수 있다.
과증식성 장애의 치료 방법
본 발명은 또한 암을 포함한 포유동물의 과증식성 장애를 치료하기 위하여 화학식 I의 화합물의 신규한 경구 약학 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 고체 분산액 형태의 약학 조성물을 그를 필요로 하는 포유동물(인간 포함)에게 투여함을 포함하고, 그 양은 장애를 치료하기에 유효한 양이다. "과증식성 장애" 및(또는) "암"이란 용어는 유방암, 기도암, 뇌암, 생식기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상샘암, 부갑상샘암 및 이들의 원격전이와 같은 고형 종양을 가리킬 뿐만 아니라, 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 비제한적인 예로는 침습성 관상 암종, 침습성 소엽성 암종, 상피내 관상 암종 및 상피내 소엽성 암종이 있다.
기도암의 비제한적인 예로는 소세포 및 비소세포 폐암종, 및 기관지샘종 및 흉막폐장 모세포종이 있다.
뇌암의 비제한적인 예로는 뇌줄기종양 및 히포프탈믹(hypophtalmic) 신경아교종, 소뇌 및 대뇌 별아교세포종, 수아세포종, 뇌실막세포종, 및 말초신경외배엽 종양이 있다.
남성 생식기관 종양의 비제한적인 예로는 전립선암 및 고환암이 있다. 여성 생식기관 종양의 비제한적인 예로는 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 및 자궁육종이 있다.
소화관 종양의 비제한적인 예로는 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 침샘암이 있다.
요로 종양의 비제한적인 예로는 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암 및 요도암이 있다.
안암의 비제한적인 예로는 안내 흑색종 및 망막모세포종이 있다.
간암의 비제한적인 예로는 간세포암종(섬유층판 변이가 있거나 없는 간세포암종), 담관암종(간내 쓸개관암종), 및 혼합 간세포 담관암종이 있다.
피부암의 비제한적인 예로는 편평세포암종, 카포시육종, 악성 흑색종, 촉각세포 피부암 및 비흑색종 피부암이 있다.
두경부암의 비제한적인 예로는 후두/하인두/코인두/입인두 암, 및 입술 구강암이 있다.
림프종의 비제한적인 예로는 AIDS-관련 림프종, 비호지킨림프종, 피부 T세포 림프종, 호지킨병 및 중추신경계 림프종이 있다.
육종의 비제한적인 예로는 연조직의 육종, 섬유육종, 뼈육종, 악성 섬유 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종이 있다.
백혈병의 비제한적인 예로는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 털세포 백혈병이 있다.
상기 장애들은 인간에서 잘 특징화되어 있지만, 다른 포유동물(예: 개 및 고양이)에서도 유사한 병인을 가지고 존재하며, 본 발명의 약학 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 사용하여 경구 경로를 거쳐 투여되는 활성 성분(화학식 I의 화합물)의 총량은 일반적으로 1일당 약 0.01㎎/체중㎏ 내지 약 50㎎/체중㎏일 것이다. 과증식성 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하는 것으로 알려진 표준의 실험실 기법에 근거하여, 표준의 독성 실험 및 상기 밝힌 포유동물 상태의 치료법을 결정하기 위한 표준의 약리학적 분석을 수행하고, 이들 결과를 상기 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 약의 결과와 비교함으로써, 본 발명의 약학 조성물의 유효 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 투여되는 활성 성분의 양은 특정 화합물 및 사용되는 투여단위, 투여 방식 및 시간, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령, 성별 및 일반적인 상태, 치료되는 상태의 본질 및 정도, 약물 대사 및 배출 속도, 가능한 약물 혼합물 및 약물-약물 상호작용 등과 같은 고려사항에 따라 광범위하게 변할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 단일 제제로서 또는 1종 이상의 다른 치료법과 병용하여 투여될 수 있고, 이때 병용에 의해 허용불가능한 부작용이 일어나서는 안된다. 예를 들어, 이들은 세포독성 제제, 신호전달 저해제와 혼합될 수 있거나, 다른 항암제 또는 항암요법, 및 이들의 혼합물 및 혼합요법과 병용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물을 세포독성 항암제와 혼합할 수 있다. 이러한 제제의 예를 문헌[11th Edition of the Merck Index(1996)]에서 찾을 수 있다. 이들 제제의 비제한적인 예로는 아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로르암부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신(아드리아미신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 히드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로르에타민, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈플라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신이 있다.
본 발명의 약학 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 세포독성 약물의 비제한적인 예로는 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Ninth Editon, 1996, McGraw-Hill)]에서 종양병의 치료에 사용되는 것으로 인정된 화합물이 있다. 이러한 제제의 비제한적인 예로는 아미노글루테트이미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘 클라드리빈, 부술판, 디에 틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시시티딘, 도세탁셀, 에리트로히드록시노닐아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 히드록시프로제스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로제스테론 아세테이트, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트(PALA), 플리카미신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘 및 비노렐빈이 있다.
본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 기타 세포독성 항암제로는 또한 옥살리플라틴, 젬시타빈, 카페시타빈, 에포틸론 및 그의 천연 또는 합성 유도체, 테모졸로미드(퀸(Quinn) 등의 문헌[J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651]), 토시투모맙(벡사(Bexxar)), 트라베덱틴(비달(Vidal) 등의 문헌[Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, abstract 3181]), 및 키네신 방추체 단백질 Eg5의 저해제(우드(Wood) 등의 문헌[Curr. Opin. Pharmacol., 2001, 1, 370-377])와 같은 새로 개발된 세포독성 성분이 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물을 다른 신호전달 저해제와 혼합할 수 있다. EGFR, HER-2 및 HER-4와 같은 EGFR류(레이몬드(Raymond) 등의 문헌[Drugs 2000, 60(Suppl. 1), 15-23]; 하라리(Harari) 등의 문헌[Oncogene 2000, 19(53), 6102-6114]) 및 이들의 개개의 리간드를 표적으로 하는 신호전달 저해제가 특히 중요하다. 이러한 제제의 비제한적으로 예로는 헤르셉틴(트라스투주맙), 에르비툭스(세툭시맙) 및 퍼투주맙과 같은 항체 요법이 있다. 이러한 치료법의 비제 한적인 예로는, ZD-1839/이레사(Iressa)(바셀가(Baselga) 등의 문헌[Drugs 2000, 60(Suppl. 1), 33-40]), OSI-774/타르체바(Tarceva)(폴락(Pollack) 등의 문헌[J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291(2), 739-748]), CI-1033(브릿지스(Bridges)의 문헌[Curr. Med. Chem. 1999, 6, 825-843]), GW-2016(락키(Lackey) 등의 문헌[92 nd AACR Meeting, New Orleans, March 24-28, 2001, abstract 4582]), CP-724-714(자니(Jani) 등의 문헌[Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, abstract 3122]), AEE-788(바셀가 등의 문헌[Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2005, 24, abstract 3028]), HKI-272(라빈드란(Rabindran) 등의 문헌[Cancer Res. 2004, 64, 3958-3965]) 및 EKB-569(그린버거(Greenberger) 등의 문헌[11 th NCI-EORTC-AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam, November 7-10, 2000, abstract 388])와 같은 소분자 키나제 저해제가 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 스플릿-키나제 도메인(split-kinase domain)류(VEGFR, FGFR, PDGFR, flit-3, c-kit, c-fms 등)의 수용체 키나제 및 이들의 개개의 리간드를 표적으로 하는 기타 신호전달 저해제와 혼합될 수 있다. 이들 제제의 비제한적인 예로는 아바스틴(베바시주맙)과 같은 항체가 있다. 이들 제제의 비제한적인 예로는 또한 STI-571/글리벡(Gleevec)(즈벨레빌(Zvelebil)의 문헌[Curr. Opin. Oncol., Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000, 2(1), 74-82]), PTK-787(우드 등의 문헌[Cancer Res. 2000, 60(8), 2178-2189]), SU-11248(데메트 리(Demetri) 등의 문헌[Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3001]), ZD-6474(헤네퀸(Hennequin) 등의 문헌[92 nd AACR Meeting, New Orleans, March 24-28, 2001, abstract 3152]), AG-13736(헙스트(Herbst) 등의 문헌[Clin. Cancer Res. 2003, 9, 16(suppl.1), abstract C253]), KRN-951(다구치(Taguchi) 등의 문헌[95 th AACR Meeting, Orlando, FL. 2004, abstract 2575]), CP-547,632(비브(Beebe) 등의 문헌[Cancer Res. 2003, 63, 7301-7309]), CP-673,451(로버츠(Roberts) 등의 문헌[Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, abstract 3989]), CHIR-258(리(Lee) 등의 문헌[Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2130]), MLN-518(쉔(Shen) 등의 문헌[Blood 2003, 102, 11, abstract 476]), AMG-706(헙스트 등의 문헌[Eur. J. Cancer 2004, 2(8), abstract 151]), BIBF-1120(므로스(Mross) 등의 문헌[Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2005, 24, abstract 3031]), ABT-869(알버트(Albert) 등의 문헌[Proceedings of the American Association of Cancer Research 2005, 46, abstract 676]), 및 AZD-2171(헤네퀸 등의 문헌[Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4539])과 같은 소분자 저해제가 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물을 오로라 키나제(aurora kinase)의 저해제(모르트락(Mortlock) 등의 문헌[Curr. Topics Med. Chem. 2005, 5, 199]) 와 혼합할 수 있다. 이들의 비제한적인 예로는 VX-680(해링톤(Harrington) 등의 문헌[Nature Med., 2004, 10, 262]), 및 PHA-680632(판첼리(Fancelli) 등의 문헌[Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2005, 46, abstract LB-113])이 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물을 bcr-abl 및 src의 저해제와 혼합할 수 있다. 이들의 비제한적인 예로는 AZD-0530(갈라거(Gallagher) 등의 문헌[Proceedings of the American Association of Cancer Research 2005, 46, abstract 3972]), AMN-107 및 BMS-354825(오헤어(O'Hare) 등의 문헌[Cancer Res., 2005, 65(11), 4500])가 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물을 Raf/MEK/ERK 전달 경로(아브루흐(Avruch) 등의 문헌[Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, 127-155]) 또는 PKB(akt) 경로(로울러(Lawlor) 등의 문헌[J. Cell Sci. 2001, 114, 2903-2910])의 저해제와 혼합할 수 있다. 이들의 비제한적인 예로는 PD-325901(세볼트-레오폴드(Sebolt-Leopold) 등의 문헌[Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4003]), 및 ARRY-142886(왈리스(Wallace) 등의 문헌[Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, abstract 3891])이 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물을 히스톤 데아세틸라제의 저해제와 혼합할 수 있다. 이러한 제제의 비제한적인 예로는 수베로일아닐라이드 히드록삼산(SAHA), LAQ-824(오트만(Ottmann) 등의 문헌[Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3024]), LBH-589(벡(Beck) 등의 문헌[Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3025]), MS-275(라이언(Ryan) 등의 문헌[Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2452]) 및 FR-901228(피카르츠(Piekarz) 등의 문헌[Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3028])이 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물을 프로테오솜 저해제 및 m-TOR 저해제와 같은 다른 항암제와 혼합할 수 있다. 이들의 비제한적인 예로는 보르테조밉(맥카이(Mackay) 등의 문헌[Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3109]) 및 CCI-779(우(Wu) 등의 문헌[Proceedings of the American Associaiton of Cancer Research 2004, 45, abstract 38-49])이 있다.
일반적으로, 세포독성 및(또는) 세포증식억제 항암제를 본 발명의 약학 조성물과 병용하면, (1) 어느 한 제제만을 투여하는 경우에 비하여, 종양의 증식을 감소하거나 심지어 종양을 제거하는데 있어서 더 우수한 효력을 일으키거나, (2) 투여되는 제제를 더 적게 투여하게 하고, (3) 유해한 약리학적 합병증이 단일 제제 화학요법 및 임의의 다른 복합요법의 경우에 관찰된 것보다 적으면서 환자가 잘 견디는 화학요법 치료 프로토콜을 제공하고, (4) 포유동물, 특히 인간에게서 더 넓은 범위의 상이한 암 유형을 치료하고, (5) 치료된 환자들중에서 더 빠른 반응속도를 제공하고, (6) 표준의 화학요법 치료법에 비하여 치료된 환자중에서 더 긴 생존시 간을 제공하고, (7) 종양 진행에 걸리는 시간을 더 늘리고(늘리거나), (8) 다른 항암제 혼합물이 길항작용을 일으키는 공지의 경우에 비하여, 적어도 제제를 단독을 사용한 경우만큼 효력 및 내성 결과를 일으키는데 도움이 될 것이다.
당업자라면 상기 정보 및 당업계에서 이용가능한 정보를 사용하여 본 발명을 최대한으로 사용할 수 있다고 생각된다.
당업자라면 본원에 기술된 본 발명의 요지 또는 범주로부터 벗어남이 없이 본 발명을 변화 및 변경시킬 수 있음을 분명히 알 것이다.
상기 인용된 모든 공개공보, 특허출원 및 특허는 본원에 참조로 인용된다.
본 발명에서 사용된 화합물의 합성 제조는 실시예 1에 기술되어 있다. 실시예 1의 화합물의 대표적인 염은 실시예 2, 3 및 4에 기술되어 있다. 화학식 I의 화합물의 신규한 고체 분산액 배합물은 실시예 5 내지 20에 기술되어 있다. 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 본 발명을 더 설명하는데 도움이 될 것이다.
도 1은 본 발명의 고체 분산액과 종래의 배합물의 약물 용해율을 비교하는 그래프이다.
본 명세서에 사용된 약어는 다음과 같다:
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광법
LC RT: 액체 크로마토그래피 체류 시간
MP: 융점
NMR: 핵 자기 공명 분광법
TLC: 박층 크로마토그래피
RT: 체류 시간
ES: 전기 분사
HRMS: 고분리능 질량 분광법
4-아미노-3-플루오로페놀의 제조
Figure 112007023473415-pct00002
아르곤으로 퍼징(purging)한 물기없는 플라스크에 에틸 아세테이트(40㎖)내 용액으로서 10% Pd/C(80㎎)에 이어서 3-플루오로-4-니트로페놀(1.2g, 7.64밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 H2 분위기하에 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)의 패드(pad)를 통해 여과시키고, 감압하에 용매를 증발시켜, 원하는 생성물을 황갈색의 고체로서 얻었다(940㎎, 7.39밀리몰; 수율 97%); 1H-NMR(DMSO-d 6 ) 4.38(s, 2H), 6.29-6.35(m, 1H), 6.41(dd, J=2.5, 12.7, 1H), 6.52-6.62(m, 1H), 8.76(s, 1H).
4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 제조
Figure 112007023473415-pct00003
0℃로 냉각된 N,N-디메틸아세트아미드(6㎖)내 4-아미노-3-플루오로페놀(500㎎, 3.9밀리몰)의 용액을 칼륨 3급-부톡사이드(441㎎, 3.9밀리몰)로 처리하고, 갈색 용액을 0℃에서 25분동안 교반시켰다. 이 혼합물에 디메틸아세트아미드(4㎖)내 용액으로서 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드(516㎎, 3.0밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(20㎖)로 반응정지시키고, 에틸아세테이트(4×40㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여 H2O(2×30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, 적갈색 오일을 얻었다. 1H-NMR 결과, 잔여 디메틸아세트아미드의 존재가 나타났으므로, 오일을 디에틸에테르(50㎖)에 흡수시키고 염수(5×30㎖)로 추가 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜, 원하는 생성물 950㎎을 적갈색 고체로서 얻었고, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 1: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 제조
Figure 112007023473415-pct00004
톨루엔(3㎖)내 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드(177㎎, 0.68밀리몰)의 용액에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(150㎎, 0.68밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 반응물을 감압하게 농축시키고, 잔사를 디에틸에테르로 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수획하고 진공하에 4시간동안 건조시켜, 표제의 화합물을 얻었다(155㎎, 0.32밀리몰; 수율 47%); 1H-NMR(DMSO-d 6 ) 2.78(d, J=4.9, 3H), 7.03-7.08(m, 1H), 7.16(dd, J=2.6, 5.6, 1H), 7.32(dd, J=2.7, 11.6, 1H), 7.39(d, J=2.5, 1H), 7.60(s, 2H), 8.07-8.18(m, 2H), 8.50(d, J=5.7, 1H), 8.72(s, 1H), 8.74-8.80(m, 1H), 9.50(s, 1H); MS(HPLC/ES) 483.06 m/z=(M+1).
4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드의 제조 방법은 뱅크스톤(Bankston) 등의 문헌["A Scaleable Synthesis of BAY 43-9006: A Potent Raf Kinase Inhibitor for the Treatment of Cancer", Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6(6), 777-781]에 기술되어 있다.
실시예 2: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드 염산염의 제조
무수 테트라히드로푸란(15㎖)에 자유 염기(2.0g)로서 실시예 1의 화합물을 용해시키고, 4M HCl/디옥산을 첨가하였다(과량). 그 다음, 이 용액을 진공하에 농축시켜 회백색 고체 2.32g을 얻었다. 조질의 염을 고온의 에탄올(125㎖)에 용해시키고, 활성탄을 첨가하고, 이 혼합물을 15분동안 환류하에 가열하였다. 고온의 현 탁액을 셀라이트 521의 패드를 통해 여과시키고, 실온으로 냉각시켰다. 플라스크를 밤새 냉동기에 두었다. 결정질 고체를 흡입 여과에 의해 수획하고, 에탄올에 이어서 헥산으로 세척하고, 공기 건조시켰다. 모액을 농축시키고 밤새 결정화(냉동기내에서)가 일어나게 하였다. 제2 고체 수획물을 수획하고 제1 수획물과 합하였다. 무색의 염을 2일에 걸쳐 60℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 염산염의 수득량은 1.72g(79%)이었다.
융점: 215℃
원소분석: 계산치 실측치
C 48.57 48.68
H 3.11 2.76
N 10.79 10.60
Cl 13.65 13.63
F 14.63 14.88
실시예 3: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드 메실레이트의 제조
에탄올(100㎖)에 자유 염기(2.25g)로서 실시예 1의 화합물을 용해시키고, 메탄술폰산의 모액(과량)을 첨가하였다. 그 다음, 이 용액을 진공하에 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 에탄올을 첨가하고 농축을 반복하여, 회백색 고체 2.41g을 얻었다. 조질의 염을 고온의 에탄올(~125㎖)에 용해시킨 다음, 천천히 냉각시켜 결정화하였다. 실온에 도달한 후, 플라스크를 밤새 냉동기에 두었다. 무색의 결정 질 물질을 흡입 여과에 의해 수획하고, 여과 케이크(filter cake)를 에탄올에 이어서 헥산으로 세척한 다음, 공기 건조시켜, 물질 2.05g을 얻었고, 이를 밤새 60℃의 진공 오븐에서 건조시켰다.
융점: 231℃
원소분석: 계산치 실측치
C 45.64 45.34
H 3.31 3.08
N 9.68 9.44
Cl 6.12 6.08
F 13.13 13.42
S 5.54 5.59
실시예 4: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드 페닐술포네이트의 제조
에탄올(50㎖)에 자유 염기(2.25g)로서 실시예 1의 화합물을 현탁시키고, 에탄올(50㎖)내 벤젠술폰산(0.737g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 세게 교반하면서 가열하였다. 모든 고체 물질을 용해시켜 붉은색을 띤 용액을 얻었다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 플라스크를 긁었다. 결정 형성은 느렸고, 종자결정이 존재하였고, 이를 용액에 첨가하여 밤새 냉동기에 두었다. 플라스크에 회색을 띤 황갈색 고체가 형성되었고, 이 물질을 흡입 여과에 의해 분리하여 수획하였다. 고체를 에탄올에 이어서 헥산으로 세척한 다음, 공기 건조시켰다. 칭량된 생성물: 2.05g, 수율 69%.
융점: 213℃
원소분석: 계산치 실측치
C 50.59 50.24
H 3.30 3.50
N 8.74 8.54
F 11.86 11.79
Cl 5.53 5.63
S 5.00 5.16
실시예 5: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드와 폴리비닐피롤리돈의 1+4 고체 분산액의 제조
뚜껑을 벗긴 바이알에, 자유 염기로서 실시예 1의 화합물 1부를 폴리비닐피롤리돈(PVP-25/콜리돈(Kollidon, 등록상표) 25) 4부와 혼합하고, 이를 모든 분말이 용해될 때까지 충분한 양의 아세톤과 에탄올의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 뚜껑을 벗긴 바이알을 40℃로 설정된 진공 오븐에 넣고, 24 내지 48시간 이상동안 건조시켰다.
실시예 6: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드와 폴리비닐피롤리돈의 1+3 고체 분산액의 제조
자유 염기로서 화학식 I의 화합물 1부 및 폴리비닐피롤리돈(PVP-25/콜리돈 25) 3부를 아세톤/에탄올의 80:20(w/w) 혼합물 30부에 용해시켰다. 회전식 진공 증발기를 사용하여 용매를 70℃에서 제거하였다. 증발 플라스크로부터 무수 잔사를 꺼내어 체질하였다(630㎛).
실시예 7: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드와 폴리비닐피롤리돈의 1+7 고체 분산액의 제조
염기로서 화학식 I의 화합물 1부 및 PVP-25 7부를 아세톤/에탄올의 80:20(w/w) 혼합물 30부에 용해시켰다. 회전식 진공 증발기를 사용하여 용매를 70℃에서 제거하였다. 증발 플라스크로부터 무수 잔사를 꺼내어 체질하였다(630㎛).
실시예 8: 용융압출에 의해 제조된, 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드와 히드록시프로필 셀룰로즈(HPC)의 고체 분산액
염기로서 화학식 I의 화합물 2부를 말티톨 1부 및 HPC-M 7부와 혼합하였다. 실험실 2축 스크루 압출기를 사용하여 160 내지 200℃에서 혼합물을 압출하였다. 압출된 물질을 절단한 후, 충격 실험실 분쇄기(impact lab mill)를 사용하여 분쇄하였다. 생성된 분말은 그대로 사용할 수 있거나 또는 예를 들어 향낭(sachet), 캡슐 또는 정제 제형으로 더 제형화될 수 있다.
실시예 9: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드와 PVP 및 크로스카르멜로즈 나트륨의 고체 분산액
아세톤 6.4㎏과 에탄올 1.6㎏의 혼합물내 염기로서 화학식 I의 화합물 0.4㎏ 및 PVP-25 1.2㎏의 용액을 제조하였다. 유동상 진공 과립화기를 사용하여 이 용액을 60 내지 70℃에서 크로스카르멜로즈 나트륨 1.6㎏의 분말상(powder bed)에 분사하였다. 생성물을 건조시킨 후 체질하였다(1㎜). 과립화물은 그대로 사용할 수 있거나 또는 예를 들어 향낭, 캡슐 또는 정제 제형으로 더 제형화될 수 있다.
실시예 10: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드와 PVP 및 나트륨 전분 글리콜레이트의 고체 분산액
이 물질은 실시예 9에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조되는데, 단 용액을 나트륨 전분 글리콜레이트 A형(엑스플로탑(Explotab, 등록상표)) 1.6㎏의 분말상에 분사하였다.
실시예 11: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드와 PVP 및 크로스카르멜로즈 나트륨의 고체 분산액
아세톤 6.4㎏과 에탄올 1.6㎏의 혼합물내 염기로서 화학식 I의 화합물 0.4㎏ 및 PVP-25 1.6㎏의 용액을 제조하였다. 유동상 진공 과립화기를 사용하여 이 용액을 60 내지 70℃에서 크로스카르멜로즈 나트륨 1.6㎏의 분말상에 분사하였다. 생성물을 건조시킨 후 체질하였다(1㎜). 과립화물은 그대로 사용할 수 있거나 또는 예를 들어 향낭, 캡슐 또는 정제 제형으로 더 제형화될 수 있다.
실시예 12: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드와 PVP, 크로스카르멜로즈 나트륨 및 미정질 셀룰로즈의 고체 분산액
이 물질은 실시예 11에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조되는데, 단 용액을 크로스카르멜로즈 나트륨 1㎏ 및 미정질 셀룰로즈 1㎏으로 이루어진 분말상에 분사하였다.
실시예 13: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드와 HPC-SL 및 크로스카르멜로즈 나트륨의 고체 분산액
아세톤 20㎏내 염기로서 화학식 I의 화합물 0.4㎏ 및 HPC-SL 1.6㎏의 용액을 제조하였다. 유동상 진공 과립화기를 사용하여 이 용액을 40 내지 60℃에서 크로스카르멜로즈 나트륨 2㎏의 분말상에 분사하였다. 생성물을 건조시킨 후 체질하였다(1㎜). 과립화물은 그대로 사용할 수 있거나 또는 예를 들어 향낭, 캡슐 또는 정제 제형으로 더 제형화될 수 있다.
실시예 14: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드와 HPC-L 및 크로스카르멜로즈 나트륨의 고체 분산액
아세톤 28㎏내 염기로서 화학식 I의 화합물 0.4㎏ 및 HPC-L 1.6㎏의 용액을 제조하였다. 유동상 진공 과립화기를 사용하여 이 용액을 40 내지 60℃에서 크로스카르멜로즈 나트륨 2㎏의 분말상에 분사하였다. 생성물을 건조시킨 후 체질하였 다(1㎜). 과립화물은 그대로 사용할 수 있거나 또는 예를 들어 향낭, 캡슐 또는 정제 제형으로 더 제형화될 수 있다.
실시예 15: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 고체 분산액을 함유하는 정제
실시예 11의 과립화물을 롤러 압착하고 3㎜ 및 1㎜ 체질하였다. 그 다음, 압착된 과립화물을 크로스카르멜로즈 나트륨 0.54㎏, 콜로이드상 무수 실리카 24g 및 마스네슘 스테아레이트 36g과 배합하였다. 이 가압하기 쉬운 배합물을 회전식 정제성형기에서 화학식 I의 화합물 20, 50 및 100㎎을 함유하는 정제로 압축시켰다. 이 정제를 빛으로부터 보호하기 위하여 필름-코팅할 수 있다.
실시예 16: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 고체 분산액을 함유하는 정제
실시예 12의 과립화물을 롤러 압착하고 3㎜ 및 1㎜ 체질하였다. 그 다음, 압착된 과립화물을 크로스카르멜로즈 나트륨 0.54㎏, 콜로이드상 무수 실리카 24g 및 마스네슘 스테아레이트 36g과 배합하였다. 이 가압하기 쉬운 배합물을 회전식 정제성형기에서 화학식 I의 화합물 20, 50 및 100㎎을 함유하는 정제로 압축시켰다. 이 정제를 빛으로부터 보호하기 위하여 필름-코팅할 수 있다.
실시예 17: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드의 고체 분산액을 함유하는 정제
아세톤 6.4㎏과 에탄올 1.6㎏의 혼합물내 염기로서 화학식 I의 화합물 0.4㎏ 및 PVP-25 1.2㎏의 용액을 제조하였다. 유동상 진공 과립화기를 사용하여 이 용액 을 60 내지 70℃에서 크로스카르멜로즈 나트륨 0.8㎏ 및 미정질 셀룰로즈 0.8㎏으로 이루어진 분말상에 분사하였다. 생성물을 건조시킨 후 체질하였다(1㎜). 과립화물을 롤러 압착하고 3㎜ 및 1㎜ 체질하였다. 그 다음, 압착된 과립화물을 크로스카르멜로즈 나트륨 1.34㎏, 콜로이드상 무수 실리카 24g 및 마스네슘 스테아레이트 36g과 배합하였다. 이 가압하기 쉬운 배합물을 회전식 정제성형기에서 화학식 I의 화합물 20, 50 및 100㎎을 함유하는 정제로 압축시켰다. 이 정제를 빛으로부터 보호하기 위하여 필름-코팅할 수 있다.
실시예 18: 신규 약학 조성물과 화학식 I의 화합물의 종래 배합물의 약물 용해율 비교
37±0.5℃ 및 75rpm의 패들(paddle) 속도에서 USP 28-NF 23(미국약전 USP 28 2005)의 패들 장치 "장치 2"를 사용하여 실시예 6 및 7의 신규 고체 분산액 배합물의 약물 용해율을 실험하였다. 계면활성제로서 0.1%(m/v) 나트륨 라우릴 술페이트가 첨가된 아세테이트 완충제(pH 4.5 USP) 900㎖를 용해 매질로서 사용하였다. 염기로서 화학식 I의 화합물 50㎎에 상당하는 양의 고체 분산액을 각각의 용기에 삽입하였다. 용해중에 여과기를 통해 시험 샘플을 인출하고, 약물의 용해된 양을 UV 분광법에 의해 결정하였다. 활성물질의 결정된 양은 총 투여량(50㎎)의 %(m/m)로서 계산되었다.
도 1에서, 실시예 6 및 7의 고체 분산액의 약물 용해율을, 터불라(Turbula) 혼합기에서 활성물질과 부형제를 배합하여 제조된, 염기로서 화학식 I의 화합물과 PVP-25의 1+7 물리적 혼합물(종래의 배합물)과 비교하였다.
결과로부터 물리적 혼합물의 약물 용해율이 느리고 불완전함을 알 수 있다. 활성물질의 낮은 용해도때문에, 50㎎ 투여량중 약 20%만이 용해된다. 그러나, 고체 분산액은 활성물질의 빠르고 거의 완전한 용해를 나타낸다. 이 매질내에서의 활성물질의 불량한 용해도(37℃에서 2.3㎎/900㎖)에도 불구하고, 본 발명의 화합물 약 45㎎에 상당하는, 투여량의 약 90%가 1시간 이내에 용해된다. 활성물질을 실질적으로 비정질 형태로 함유하는, 실시예 6 및 7의 신규한 고체 약학 조성물은 활성물질과 PVP의 물리적 혼합물에 비하여 투명한 과포화물을 나타내고, 1시간 이상동안 재결정화가 거의 관찰되지 않는다. 빠른 용해율, 과포화 용액을 형성하는 강력한 능력 및 과포화 용액의 우수한 안정성으로 인하여, 본 발명의 신규한 고체 분산액 배합물은 암을 포함한 과증식성 장애의 치료에 있어서 개선된 흡수율, 생체이용율 및 효력을 달성하기에 적합하다고 생각된다.
실시예 19: 실시예 1의 화합물의 몇몇 종래 배합물 및 실시예 5의 신규한 약학 조성물의 경구 생체이용율의 비교
3일 절식시킨 숫컷 위스타(Wistar) 래트(220-250g; 6-8주령)에게 각각 실시예 1, 2, 3, 4 및 5의 화합물의 1회 투여량을 경구 투여하였다. 실시예 1 내지 4의 화합물을 하기 표 1에 기술된 배합물에 경구 섭식에 의해 투여하였다. 실시예 5의 고체 분산액(PVP-25 5㎎내 약물 1.25㎎)을 크기 9 캡슐로 투여하였다. 래트 1마리당 1개의 캡슐을 투여하였다.
투여한지 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 7, 24 및 48시간후에 경정맥 유치 카테터를 통해 전혈 약 0.4㎖를 수획하였다. 혈액 샘플을 원심분리하여(약 5분) 혈청을 얻 은 다음, 적당하게 표지된 바이알에 혈청을 옮기고 모약물에 대하여 분석할 때까지 냉동 보관하였다(-20℃).
혈청 샘플을 LC/MS/MS에 의해 모약물 농도에 대하여 분석하고, 왓슨 LIMS(Watson LIMS)를 사용하여 약물동력학적 변수를 계산하였다.
화학식 I의 화합물의 상이한 배합물에 대한 래트의 경구 생체이용율 비교
실시예 투여량
(㎎/㎏)		 부형제 AUC(0-int)
(㎎·h/L)		 %F
1 5 물내 0.5% 틸로즈 17 10
1 5 물내 0.5% NaCMC 및 0.5% 트윈 80 21.8 13
2 5 물내 0.5% NaCMC 및 0.5% 트윈 80 12.1 7
3 5 물내 0.5% NaCMC 및 0.5% 트윈 80 16.8 10
4 5 물내 0.5% NaCMC 및 0.5% 트윈 80 15.8 10
5 5 캡슐화 42.2 25
실시예 5의 약학 조성물 5㎎/㎏의 투여량은 체중 1㎏당 약물(실시예 1의 화합물) 5㎎을 뜻한다. 래트의 상대적인 생체이용율은, 크레모포어(Cremophor) RH40:에탄올:물(12.5:12.5:75) 매개체내 활성물질의 용액을 사용하여, 동일 가계의 래트에서 2㎎/㎏의 정맥괴 투여의 데이터로부터 계산한다. 0.5% 틸로즈 용액(F 9.9%)내 현탁액의 노출 아암(arm)내 혈청 노출은 다음의 특징을 갖는 결정질의 미분화된 약물을 반영한다: 208℃(개시), 211℃(최고), ΔH=91.4J/g.
본 발명의 화합물과 폴리비닐피롤리돈(PVP-25, 실시예 5)의 1+4 고체 분산액을 기제로 하는 약학 조성물은 자유 염기의 통상적인 두 배합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 통상적인 세 배합물에 비하여, 래트에서 개선된 흡수성 및 경구 노출을 제공한다.
실시예 20: 신규 약학 조성물과 화학식 I의 화합물의 종래 배합물의 노출 비교
종래의 배합물 및 신규 배합물 형태의 본 발명의 화합물의 1회 투여량을 절식시킨 숫컷 래트(약 250g; 시간대에 따라 3마리의 래트)에게 섭식에 의해 경구 투여하였다.
종래의 배합물은 0.5% 틸로즈 수용액내 염기로서 화학식 I의 미분화된 화합물의 현탁액이었다.
신규한 배합물은 실시예 11의 고체 분산액 과립화물이고, 이를 투여하기 전에 물에 현탁시켰다.
종래의 배합물에 있어서 체중 ㎏당 약물 2, 10 및 50㎎의 투여량을 체중 ㎏당 5㎖의 체적으로 적용하였다. 본 발명의 화합물 10%를 함유하는 실시예 11의 신규한 조성물에 있어서, 과립화물 20, 100 및 500㎎/㎏체중(각각 2, 10 및 50㎎/㎏의 투여량에 상당함)을 물 5㎖/㎏체중으로 투여하였다.
투여한지 0.5, 1, 2, 4, 7, 9 및 24시간 후, 경정맥 유치 카테터를 통해 전혈 약 0.5㎖를 수획하였다. 혈액 샘플을 원심분리하여 혈청을 얻고, 모약물에 대하여 분석할 때까지 혈청을 적당하게 표지된 바이알에 옮기고 냉동 보관하였다(<-15℃).
혈청 샘플을 모약물 농도에 대하여 LC/MSMS에 의해 분석하고, 약물동력학적 변수를 계산하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
화학식 I의 화합물의 상이한 배합물에 대한 래트의 노출 비교
미분화된 화합물의 현탁액 물에 현탁된 고체 분산액
투여량(㎎/㎏) 2 10 50 2 10 50
AUC(㎎·h/L) 4.1 13.9 30.1 9.8 48.6 152
cmax(㎎/L) 0.34 1.11 2.24 1.00 5.28 12.7
AUC 및 cmax 데이터는 종래의 배합물 및 신규 배합물의 경구 적용후 활성물질의 노출에 대한 유의적인 차이를 나타내는데, 본 발명의 신규한 조성물의 투여후에 얻어진 노출은 통상적인 현탁액 배합물의 노출에 비하여 상당히 더 높다. 본 발명의 신규한 조성물의 경우, 2 및 10㎎/㎏의 투여량에서 AUC는 2.5 내지 3.5배 증가하고, cmax는 각각 2.9배 및 4.8배 증가하였다. 50㎎/㎏의 최고 투여량에서, 증가는 더욱 더 뚜렷하다: 신규한 배합물의 AUC 및 cmax 모두 종래의 현탁액의 경우보다 5배 더 크다. 이는, 동물 실험에서 다량의 투여량을 투여하더라도, 이 약물의 종래의 배합물에 비하여 화학식 I의 화합물을 고체 분산액의 형태로 함유하는 본 발명의 신규한 조성물을 적용함으로써 흡수성 및 경구 노출이 상당히 개선됨을 입증한다.
상기 발견에 근거하여, 화학식 I의 화합물의 고체 분산액을 포함하는 신규한 유형의 약학 조성물은 흡수성 및 노출을 개선시키고, 환자간 변이성을 감소시키고, 암을 포함한 과증식성 장애의 치료 효력이 전체적으로 우수할 것으로 생각할 수 있다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 조합물을 고체 분산체 형태로 함유하는, 암 치료용 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112012063988113-pct00008
  2. 제1항에 있어서, a) 적어도 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물, 또는 이들의 조합물 및 b) 약학적으로 허용가능한 기질(matrix)을 포함하는 고체 분산체를 포함하는 조성물:
    <화학식 I>
    Figure 112012063988113-pct00005
  3. 제2항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 기질이 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물, 또는 이들의 조합물을 용해시키거나 분산시킬 수 있는 중합체성 부형제 또는 비중합체성 부형제를 포함하는 것인 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 기질이 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물, 또는 이들의 조합물을 용해시키거나 분산시킬 수 있는 중합체성 부형제 및 비중합체성 부형제의 조합물을 포함하는 것인 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 기질이 수용성 중합체를 포함하는 것인 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 기질이 폴리비닐피롤리돈; 코포비돈; 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체; 크로스포비돈; 폴리에틸렌 글리콜을 비롯한 폴리알킬렌 글리콜; 폴리에틸렌옥사이드; 폴록사머; 히드록시프로필 셀룰로즈를 비롯한 히드록시알킬 셀룰로즈; 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈를 비롯한 히드록시알킬 메틸 셀룰로즈; 카르복시메틸 셀룰로즈; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈; 에틸 셀룰로즈; 셀룰로즈 숙시네이트; 셀룰로즈 프탈레이트; 폴리메타크릴레이트; 폴리히드록시알킬아크릴레이트; 폴리히드록시알킬메타크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 아세테이트; 비닐 알콜/비닐 아세테이트 공중합체; 크산탄 검; 갈락토만난; 카라기난; 키토산; 키틴; 알긴산 및 알긴산의 염; 폴리락티드; 덱스트린; 전분 및 전분 유도체; 단백질 및 폴리에틸렌 옥사이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 중합체를 포함하는 것인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이 약학적으로 허용가능한 기질 제제로서 사용되는 것인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 용매-비함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물, 또는 이들의 조합물 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 1:0.5 내지 1:20인 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로즈가 약학적으로 허용가능한 기질 제제로서 사용되는 것인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 용매-비함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물, 또는 이들의 조합물 대 히드록시프로필 셀룰로즈의 중량비가 1:0.5 내지 1:20인 조성물.
  11. 제2항에 있어서, 크로스카르멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필 셀룰로즈, 전분, 미정질 셀룰로즈 또는 이들의 조합물인 1종 이상의 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 크로스카르멜로즈 나트륨을 부형제로 추가로 포함하는 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 나트륨 전분 글리콜레이트를 부형제로 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 미정질 셀룰로즈를 부형제로 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 크로스카르멜로즈 나트륨을 부형제로 추가로 포함하는 조성물.
  16. 제10항에 있어서, 당, 당알콜, 시클로덱스트린 또는 이들의 조합물인 1종 이상의 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산체가 균질한 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물, 또는 이들의 조합물을 비정질 형태로 함유하는 조성물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 적용을 위한 약학 조성물인 조성물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태의 약학 조성물인 조성물.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 형태의 약학 조성물인 조성물.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 분말, 과립화물 또는 향낭(sachet) 형태의 약학 조성물인 조성물.
  23. a) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물, 또는 이들의 조합물 및 b) 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 기질 제제를 열용융 압출, 용매 증발 기법 또는 이들의 조합 기법에 동시에 노출시키는 것을 포함하는, 제2항의 조성물을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112012063988113-pct00006
  24. 제23항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물, 또는 이들의 조합물 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 기질 제제를 열용융 압출에 노출시켜서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물, 또는 이들의 조합물과 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 기질 제제의 용융물을 형성하고, 이 용융물을 분무 응고, 프릴링(prilling), 또는 열용융 코팅함으로써 고체 분산체를 제조하는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물, 또는 이들의 조합물 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 기질 제제를 용매 증발 기법에 노출시켜서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물, 또는 이들의 조합물과 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 기질 제제를 용매에 용해 또는 분산시킨 후, 용매를 증발시킴으로써 고체 분산체를 제조하는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매를 포함하는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 용매로서 에탄올과 아세톤의 혼합물을 사용하는 것인 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산체를 분쇄, 체질, 롤러 압착, 파쇄, 체로 치기, 혼합 또는 이들의 조합 공정인 하나 이상의 추가의 가공 단계에서 추가로 처리하는 것인 방법.
  29. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산체를 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 배합하여 혼합물을 형성하고, 이 혼합물을 정제, 충전된 캡슐 또는 향낭으로 성형하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  30. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항의 방법에 의해 생성된 약학 조성물.
  31. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 제제로서 또는 다른 치료법과 조합하여 사용되는 약학 조성물인 조성물.
  32. 삭제
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