CN104721142B - 一种利伐沙班固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种利伐沙班的固体分散体及其制剂和其制备方法。该分散体包含利伐沙班、亲水性高分子材料和聚乙二醇。上述辅料的选择不仅可以降低热熔挤出温度，易化挤出工艺，又可获得足够强度的螺杆剪切作用，从而有效改善药物在载体中的分散状态；同时，还能起到增溶作用，可以将热熔温度降低至130～180℃，不但降低了能耗，而且保证了药物的稳定性，提高溶出速率。制备工艺简单，能耗小，无溶剂残留，整个过程不会引入其它杂质，易于实现连续化大生产。

Description

一种利伐沙班固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种固体分散体及其制备方法，具体的，涉及一种利伐沙班的固体分散体及其热熔挤出方法。

背景技术

血栓病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。它属于是心脑血管疾病和周围血管疾病，全球每年脑血栓、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等血管疾病夺走1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。

利伐沙班(rivaroxaban)是一种新型的口服抗凝药物，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。它是由拜耳医药和强生公司联合研制的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto，但利伐沙班是一种水难溶性晶体药物，在冰醋酸中微溶，在甲醇中极微溶，在水中不溶，导致生物利用度非常低。

常用提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术和固体分散技术。但药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚结的趋势，降低了微粉化效果。传统的固体分散体制备方法有：熔融法、溶剂法、研磨法、喷雾干燥法，尽管可以提高药物溶出速率，但由于这些制备方法存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题，工业化推广难度较大。

例如，中国专利申请CN101128205A（公开日为2008年2月20日）中，保护利伐沙班原料微粉化后最优粒径为D90＜15um且D50＜8um，其次D90＜20um且D50＜10um，但实际微粉化过程中，由于原料本身有粘性，容易在粉碎过程中聚集结块，较难达到目标粒径，且能耗高，粉尘大，不利于生产和劳动保护。

另外，FDA公布的药品说明书中，处方组成为：利伐沙班、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠。采用传统的固体分散技术制备制剂，工艺复杂，工业化难度大；并且，其中必须使用的表面活性剂十二烷基硫酸钠极易引起胃肠道反应，引发腹泻等不良反应。

近年来，热熔挤出法作为一种新型的制备固体分散体的方法备受国内外药剂学研究者的关注。该方法通过在逐段加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现物料的传递输送，剪切混合和熔融挤压。相对于传统的制备方法，热熔挤出法具有生产效率高，无需有机溶剂，适于工业化生产等特点。但是,利伐沙班的熔点在220℃以上，对于这种具有较高熔点的药物，热熔挤出法容易导致药物和载体的热分解，从而限制了此方法的广泛应用。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种安全、有效，易于溶出的利伐沙班固体分散体。

为实现上述目的，发明人进行了大量实验工作，发现利用热熔挤出法制备固体分散体，将原料药、特定辅料同时加到挤出机中，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在捏制器和螺杆元件的强力剪切作用下，可获得高度混合分散的利伐沙班固体分散体。

本发明提供一种利伐沙班的固体分散体。具体的，该分散体包括包含利伐沙班、亲水性高分子材料和聚乙二醇。其中，所述的亲水性高分子材料为共聚维酮、Soluplus中的一种或两种，优选的是Soluplus；聚乙二醇的分子量为2000-6000。上述辅料的选择不仅可以降低热熔挤出温度，易化挤出工艺，又可获得足够强度的螺杆剪切作用，从而有效改善药物在载体中的分散状态；同时，还能起到增溶作用。

进一步，本发明提供由上述利伐沙班的固体分散体制备的利伐沙班制剂。即将上述利伐沙班的固体分散体进一步制备成颗粒、散剂、胶囊剂、片剂，层积法包裹在微丸上或在制剂外表面包衣，制成相应固体制剂。

具体地，一种利伐沙班固体分散体的固体分散体或其制剂，包括以下重量比的成分：

利伐沙班 1份

亲水性高分子材料 3-18份

聚乙二醇 0.5～5份

优选为包括以下重量比的成分的固体分散体或其制剂：

利伐沙班 1份

亲水性高分子材料 7-12份

聚乙二醇 2～4份

进一步优选为优选为包括以下重量比的成分的固体分散体或其制剂：

利伐沙班 1份

亲水性高分子材料 10份

聚乙二醇 3份

本发明的另一目的在于提供一种上述固体分散体及其制剂的制备方法。所述的利伐沙班固体分散体及其制剂的制备方法是采用热熔挤出技术，包括以下步骤：

1）分别将原料药利伐沙班、亲水性高分子材料和聚乙二醇粉碎后过60～100目筛，按比例混合均匀，制成物理混合物；

2）设定双螺杆挤出机的挤出温度为130～240℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤1）中的物理混合物加到挤出机中，经过熔融、挤压，最后以条带状挤出；

3）条带状挤出物冷却后，粉碎处理过20-80目筛，得到药物固体分散体颗粒或粉末。

4）将步骤3）所得颗粒或粉末作为颗粒剂或散剂直接分装，或者加工制成胶囊剂、片剂、层积法包裹在微丸上或在制剂外表面包衣，制成相应固体制剂。

本发明采用差示扫描量热法对利伐沙班的热熔挤出固体分散体进行了考察。差示扫描量热分析结果显示利伐沙班吸热峰均消失。

与传统工艺相比，本发明具有以下突出的有益效果：

1、利伐沙班的熔点在220℃以上，本发明中，发明人在利伐沙班热熔挤出中创造性的使用聚乙二醇，作为增溶剂和增塑剂，取得了意想不到的效果，可以将热熔温度降低至130～180℃，不但降低了能耗，而且保证了药物的稳定性。

2、本发明提供的利伐沙班的热熔挤出固体分散体或制剂中药物利伐沙班在载体材料中分散更均匀；在不使用表面活性剂十二烷基硫酸钠的情况下，在溶出介质中均可达到快速溶出的效果、溶出速率仍明显优于原研制剂。提高了难溶性药物的生物利用度，降低给药剂量，减少药物不良反应。

3、本发明提供的制备工艺简单，能耗小，无溶剂残留，整个过程不会引入其它杂质，易于实现连续化大生产。

附图说明

图1：实施例4中制备的利伐沙班固体分散体（挤出物）、对比实施例4（物理混合物）、利伐沙班原料药的差示扫描量热分析（DSC）图谱；

图2：利伐沙班原料药、物理混合物、进口片（拜瑞妥10mg，批号：BXG3651）和利伐沙班固体分散体（实施例1～5，对比实施例1～4）的药物溶出曲线图。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如无特别说明，下述所用各成分的含量为重量百分比。

实施例1

制备由如下配方组成的利伐沙班热熔挤出固体分散体：

利伐沙班 100g

PVP-S630 1800g

聚乙二醇2000 50g

将上述各组分粉碎过60目筛，然后混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在130℃，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，升温到180℃，完全熔融，挤出得到条带状物，冷却至室温，粉碎过40目筛，得到利伐沙班固体分散体颗粒。

实施例2

将利伐沙班 100g

PVP-VA64 300g

聚乙二醇6000 50g

制备工艺：将上述各组分粉碎过60目筛，然后混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在130℃，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，升温到150℃，完全熔融，挤出得到条带状物，冷却，粉碎过40目筛，得到利伐沙班固体分散体颗粒。

实施例3

将利伐沙班 100g

PVP-VA64 1000g

聚乙二醇4000 300g

制备工艺：将上述各组分粉碎过60目筛，然后混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在130℃，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，升温至140℃完全熔融，挤出得到条带状物，冷却至室温，粉碎过40目筛，得到利伐沙班固体分散体颗粒。

实施例4

利伐沙班 100g

Soluplus 1000g

聚乙二醇4000 300g

制备工艺：将上述各组分粉碎过60目筛，然后混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在130℃，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，完全熔融，挤出得到条带状物，冷却至室温，粉碎过40目筛，得到利伐沙班固体分散体颗粒。

实施例5

利伐沙班 100g

Soluplus 1000g

聚乙二醇10000 300g

制备工艺：将上述各组分粉碎过60目筛，然后混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在130℃，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，升温直至190℃，才能完全熔融，挤出得到条带状物，冷却至室温，粉碎过40目筛，得到利伐沙班固体分散体颗粒。

对比实施例1

利伐沙班 100g

Soluplus 1000g

制备工艺：将上述各组分粉碎过60目筛，然后混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在130℃，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，升温直至240℃，才能完全熔融，挤出得到条带状物，冷却至室温，粉碎过40目筛，得到利伐沙班固体分散体颗粒。

对比实施例2

利伐沙班 100g

聚乙二醇4000 300g

制备工艺：将上述各组分粉碎过60目筛，混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在130℃，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，升温直至190℃，才能完全熔融，挤出得到条带状物，冷却至室温，粉碎过40目筛，得到利伐沙班固体分散体颗粒。

对比实施例3

利伐沙班 100g

PVP-VA64 1000g

泊洛沙姆 300g

制备工艺：将上述各组分粉碎过60目筛，混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在130℃，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，加热直至232℃，才能熔融，挤出得条带状物，冷却，粉碎过40目筛，得到利伐沙班固体分散体颗粒。

对比实施例4

利伐沙班 100g

Soluplus 1000g

聚乙二醇4000 300g

混合均匀制备成物理混合物。

验证实施例1

将实施例4中制备的利伐沙班固体分散体、对比实施例4所得物理混合物以及利伐沙班原料药进行差示扫描量热分析（DSC）实验，相应图谱见图1；

差示扫描量热分析方法：称取10毫克的样品置于铝盘中，以氧化铝坩埚为参比物，在氮气流中升温范围为20℃～300℃，以10℃/min^-1的速率升温扫描。

由图1可知：利伐沙班原料药的谱线中存在明显的利伐沙班吸热峰；该峰在对比实施例4所得物理混合物中明显减小，但仍然存在；实施例4中制备的利伐沙班固体分散体的谱线中该峰完全消失；本发明技术方案所得利伐沙班的热熔挤出固体分散体中药物利伐沙班在载体材料中分散更均匀。

验证实施例2

溶出度测定：分别精密称取原料药、物理混合物、挤出物粉末适量（相当于药物约10mg），照中国药典2010版二部附录XC第二法，以900mL纯化水为溶出介质，转速为75r/min，于5，10，15，20，30，45，60min时取溶液5ml，并同时补充相同温度，相同体积的溶出介质，经0.45um的微孔滤膜滤过，作为供试品溶液；另精密称取利伐沙班对照品适量，制成11ug/mL作为对照品溶液，照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD），用十八烷基键合硅胶为填充剂，20%乙腈水为流动相，检测波长为250nm，精密量取10ul注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算药物累计溶出量。将利伐沙班原料药、物理混合物、进口片（拜瑞妥10mg，批号：BXG3651）和实施例1～4、对比实施例1～4所得利伐沙班固体分散体颗粒进行溶出实验，相应数据见表1和图2。

表1 药物溶出曲线数据

从表1和图2中可以看出：本发明实施例1-4，溶出迅速；实施例5采用聚乙二醇10000，溶出较进口片溶出慢，但与未加聚乙二醇的固体分散体比较，溶出稍快；对比实施例1，未加聚乙二醇，熔融温度高，所形成分散体，因缺少增塑剂和致孔剂，溶出慢；对比实施例2，未用Soluplus作为固体分散体载体，溶出慢；对比实施例3，换用泊洛沙姆替代聚乙二醇，效果不好；对比实施例4，仅为一物理混合物体系，未形成固体分散体，溶出差；利伐沙班原料因溶解度差，故单纯原料测定溶出时，溶出最差；进口片的溶出因未制备固体分散体体系，溶出较本发明实施例差。溶出度测定结果进一步验证了本发明的优越性。

Claims (4)

1.一种利伐沙班固体分散体或其制剂，其特征在于，该固体分散体或其制剂包含利伐沙班、亲水性高分子材料和聚乙二醇；所述的亲水性高分子材料为共聚维酮、Soluplus中的一种或两种；所述聚乙二醇的分子量为200-20000；所述各成分重量比：

利伐沙班 1份

亲水性高分子材料 3-18份

聚乙二醇 0.5～5份；

所述的利伐沙班固体分散体或其制剂的制备方法，包括如下步骤：

1）分别将原料药利伐沙班、亲水性高分子材料和聚乙二醇粉碎后过60～100目筛，按比例混合均匀，制成物理混合物；

2）设定双螺杆挤出机的挤出温度为130～240℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤1）中的物理混合物加到挤出机中，经过熔融、挤压，最后以条带状挤出；

3）条带状挤出物冷却后，粉碎处理过20-80目筛，得到药物固体分散体颗粒或粉末；

4）步骤3）所得颗粒或粉末作为颗粒剂或散剂直接分装，或者加工制成胶囊剂、片剂、层积法包裹在微丸上或在制剂外表面包衣，制成相应固体制剂。

2.如权利要求1所述的一种利伐沙班固体分散体或其制剂，其特征在于，所述的亲水性高分子材料为Soluplus。

3.如权利要求1所述的一种利伐沙班固体分散体或其制剂，其特征在于包含以下重量比：

利伐沙班 1份

亲水性高分子材料 7-12份

聚乙二醇 2～4份。

4.如权利要求1所述的一种利伐沙班固体分散体或其制剂，其特征在于包含以下重量比：

利伐沙班 1份

亲水性高分子材料 10份

聚乙二醇 3份。

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