CN104971070A - 替格瑞洛口服纳米组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种替格瑞洛的口服纳米组合物，该组合物由替格瑞洛、阿司匹林、乳化剂、助乳化剂、油相、固体吸附剂组成。按比例精密称取替格瑞洛、阿司匹林、油相、乳化剂和助乳化剂，依次加入适宜容器中，加热搅拌使混合均匀，即得替格瑞洛纳米组合物混悬液；加入固体吸附剂，混匀，采用适当方法干燥，即得替格瑞洛口服纳米组合物。该组合物显著提高了替格瑞洛的溶解度、稳定性和生物利用度。

Description

替格瑞洛口服纳米组合物

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种替格瑞洛的口服纳米组合物及其制备方法。即通过制备替格瑞洛的固体纳米制剂，来提高替格瑞洛的溶解度、稳定性和生物利用度。 

背景技术：

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，是一种常见的严重的心血管疾病，是冠心病的一种严重类型。ACS包括急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)和不稳定型心绞痛(UA)。抗血栓形成药在ACS治疗中发挥着重要作用。临床使用的抗血栓形成药按其作用机制可分为抗凝血药、抗血小板药及溶栓药。其中的抗血小板药又可分为环氧化酶抑制剂、ADP(P2Y12)受体拮抗剂、GP IIb/IIIa受体拮抗剂等。 

替格瑞洛是第一个可逆结合的、直接起效的、口服给药的血小板二磷酸腺苷(ADP P2Y12)受体拮抗剂，在结构上属于噻吩并吡啶类药物，其化学名为(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，具有如下所示的结构式。 

替格瑞洛最早由英国阿斯利康公司研制开发，2011年被FDA批准用于急性冠脉综合征的治疗。上市后，临床疗效良好，先后被欧洲心脏病学会指南、美国心脏病学会指南和美国心脏协会指南等推荐用于ACS的治疗。2012年12月，替格瑞洛获准在中国正式上市。在替格瑞洛使用说明书中规定，除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75-100mg。 

由于替格瑞洛属于生物药剂学分类系统(BCS)IV类药物，其溶解度和渗透性都很低，口服生物利用度低，使得其临床给药剂量较大(FDA批准的规格为90mg/片)。而且，虽已采用了如此高的剂量，由于其溶解性和渗透性低，生物利用度低，吸收不完全，个体差异大，很可能因血药浓度过低导致给药方案失败，或血药浓度过高而产生严重不良反应。为降低替格瑞洛的口服给药剂量，以减少不良反应的发生，并大大减轻患者负担，本发明采用自微乳化技术，提供了一种在水性环境中溶解度高，吸收良好的替格瑞洛新剂型。由于现有技术的普通微乳液稳定性差，服用不便以及需要大量的表面活性剂带来的毒副作用，本发明为提高药物口服适应性及稳定性，采用了调节乳化剂和油相配比以及通过冷冻干燥、喷雾干燥等手段制备了替格瑞洛的固体纳米组合物。 

该纳米组合物除上述优点外，还有剂量准确、服用方便、制备简单、性质稳定、适合于工业化大规模生产等特点，临床应用前景广阔。该组合物相对于普通微乳液有较高的物理化学稳定性，减少了毒副作用，降低了刺激性，提高了用药顺应性，弥补了现有制剂的缺点。本发明可以增加微乳的稳定性并大大减少表面活性剂的用量，同时提高替格瑞洛的生物利用度。 

发明内容：

本发明的目的是：提供一种稳定性好、生物利用度高、能够有效治疗急性冠脉综合征(ACS)的替格瑞洛口服纳米组合物及其制备方法。 

为实现上述目的，本发明的技术方案是：替格瑞洛口服纳米组合物，其特征是：所述组合物由替格瑞洛、阿司匹林和辅料组成。 

以下为上述技术方案的进一步阐述： 

所述辅料包括以下组分： 

油相、乳化剂、助乳化剂、固体吸附剂。 

所述油相为以下成分中的一种或两种：肉豆蔻酸异丙酯，亚油酸乙酯，中链油甘油三酯，长链油甘油三酯； 

所述乳化剂为以下成分中的一种或两种：聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚乙二醇硬脂酸酯15，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯，聚乙二醇-8-甘油辛酸或癸酸酯，油酸聚乙二醇甘油酯或聚山梨醇酯80； 

所述助乳化剂选自丙二醇、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、二乙二醇单乙基醚、乙醇，或其中两种或两种以上的混合物； 

所述固体吸附剂选自：微晶纤维素、微粉硅胶、普朗尼克、羟丙基甲基纤维素、右旋糖酐70，或其中两种或两种以上的混合物。 

所述组合物中各成分的单位用量为：替格瑞洛：45-180mg，优选90mg；阿司匹林：30-500mg，优选50-300mg；乳化剂：250-1000mg，优选400-800mg；助乳化剂：250-1000mg，优选300-600mg；油相：10-150mg，优选20-100mg；固体吸附剂：0-1200mg，优选400-800mg。 

替格瑞洛口服纳米组合物的制备方法包括以下步骤： 

(1)按照比例精密称取替格瑞洛、阿司匹林、油相、乳化剂和助乳化剂； 

(2)将上述称取的各组分依次加入具塞锥形瓶中，于37℃水浴中加热，搅拌使混合均匀，即得替格瑞洛纳米组合物混悬液，室温避光保存，备用； 

(3)按重量比称取固体吸附剂，与上述制得的替格瑞洛纳米组合物混悬液混合均匀； 

(4)将上述混合物采用适当方法干燥，得到替格瑞洛口服纳米组合物。 

在替格瑞洛片使用说明书中明确指出，在替格瑞洛临床使用中，一般需要同时服用维持剂量的阿司匹林，但阿司匹林服用剂量超过100mg，则会降低替格瑞洛的疗效，应在初始时给予负荷剂量(常为325mg)的阿司匹林后给予替格瑞洛，并辅以每天75-100mg维持剂量的阿司匹林。申请人意外地发现，当替格瑞洛增溶于组合物后，可将阿司匹林的用量提高到每天300mg，替格瑞洛的药效增强，且没有出现明显的出血迹象。 

有益效果： 

本发明采用以上技术方案，将替格瑞洛做成口服纳米制剂，在提高替格瑞洛生物利用度和药物稳定性的同时，也拓宽了药物的使用人群范围；将替格瑞洛做成固体纳米制剂后，不仅提高了药物的稳定性和在胃肠道中难溶解、难吸收药物的生物利用度，而且降低了替格瑞洛治疗的毒副作用；另外，与高剂量 的阿司匹林配合使用，可进一步提高疗效，且毒副作用没有明显增加。 

本发明的制剂稳定性高、生物利用度高，能够有效地治疗急性冠脉综合征，所以具有较高的经济价值和社会推广价值。 

附图说明：

图1为替格瑞洛口服纳米组合物再分散性试验粒径分布图； 

图2为替格瑞洛口服纳米组合物的溶出度曲线图； 

图3为替格瑞洛口服纳米组合物大鼠给药后的药时曲线图。 

具体实施例：

实施例1：替格瑞洛口服纳米组合物，由替格瑞洛、阿司匹林和辅料组成。 

所述辅料由油相、乳化剂、助乳化剂和固体吸附剂组成。 

所述油相由中链油甘油三酯组成； 

所述乳化剂由聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40组成； 

所述助乳化剂为：聚乙二醇1000； 

所述固体吸附剂为：微粉硅胶和微晶纤维素。 

所述口服纳米组合物各成分的单位重量为： 

替格瑞洛：90mg， 

阿司匹林  250mg， 

聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40：270mg， 

聚乙二醇1000：270mg， 

中链油甘油三酯：40mg， 

微粉硅胶：70mg， 

微晶纤维素：600mg。 

替格瑞洛口服纳米组合物的制备方法包括以下步骤： 

(1)按照比例精密称取替格瑞洛、阿司匹林、中链油甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、聚乙二醇1000； 

(2)将上述称取的各组分依次加入具塞锥形瓶中，于37℃水浴中加热，搅拌使混合均匀，即得替格瑞洛纳米组合物混悬液，室温避光保存，备用； 

(3)按重量比称取微粉硅胶和微晶纤维素，混合作为固体吸附剂，将其与上述制得的替格瑞洛纳米组合物混悬液混合均匀； 

(4)将上述混合物采用喷雾干燥法进行干燥，得到替格瑞洛口服纳米组合物粉末。将该粉末分装于硬胶囊壳中，备用。 

实验例1：替格瑞洛口服纳米组合物的再分散性试验 

包括以下步骤： 

取制备所得的替格瑞洛口服纳米组合物，向其中加入20倍量的水，磁力搅拌使分散均匀，以0.8μm微孔滤膜过滤除去不溶物，滤液以马尔文激光粒度仪测定其粒径，结果见图1。 

马尔文激光粒度仪的粒径分析结果： 

由图1的结果可以看出，该组合物再分散后的平均粒径为47.3nm，粒径分布较窄，多分散指数(PDI＝0.26)较好，符合口服微粒给药系统的要求。 

实验例2：替格瑞洛口服纳米组合物的溶出度试验 

为了评价替格瑞洛口服纳米组合物的体外溶出效果，我们进行了溶出度试验，采用溶出度测定仪，测定纳米组合物在溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液(模拟胃液)中不同时间的溶出百分率，并与市售品(替格瑞洛片)比较。 

结果：由图2可知，与市售替格瑞洛片相比，自制替格瑞洛口服纳米组合物具有更快的溶出速率，10分钟时溶出百分率接近100％，明显高于市售品替格瑞洛片。 

实验例3：替格瑞洛口服纳米组合物的药代动力学试验 

为了评价替格瑞洛口服纳米组合物的体内吸收效果，我们进行了以市售品替格瑞洛片(90mg/片)为参比制剂的替格瑞洛口服纳米组合物的大鼠血浆药代动力学研究。具体实施方案如下：将健康雄性SD大鼠平均分为两组，每组6只，实验前禁食(不禁水)12h，各组分别单剂量灌胃给予替格瑞洛口服纳米组合物或市售品替格瑞洛片(用6％羧甲基纤维素钠溶液混悬，给药剂量均相当于替格瑞洛7.2mg·kg^-1)。分别于给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48小时眼眶后静脉丛取血0.5ml，置于预先准备好的肝素钠抗凝管中，5000r·min^-1离心5min，吸取上清分离血浆，置-40℃冰箱冷冻保存待测。用叔丁基甲醚沉淀血浆中蛋白并提取药物，取上清液，用氮气吹干，再用甲醇复溶，采用HPLC-MS测定其中替格瑞洛含量，拟合药时曲线图(见图3)并计算其相对生物利用度。 

根据药动学统计参数计算替格瑞洛口服纳米组合物组和市售品片剂组之间的相对生物利用度为244％，即纳米组合物相比于普通片剂，生物利用度提高了144％，表明口服纳米技术对于替格瑞洛的体内吸收有显著提高。 

以上列举的仅是本发明的一个具体实施例，从本发明公开的内容推导出的所有变形，均属于本发明的保护范围。 

Claims (6)

1.一种替格瑞洛口服纳米组合物，其特征在于，所述组合物由替格瑞洛、阿司匹林、乳化剂、助乳化剂、油相和任选的固体吸附剂组成，各组分的单位用量为：替格瑞洛：45-180mg，优选90mg；阿司匹林：30-500mg，优选50-300mg；乳化剂：250-1000mg，优选400-800mg；助乳化剂：250-1000mg，优选300-600mg；油相：10-150mg，优选20-100mg；固体吸附剂：0-1200mg，优选400-800mg。

2.根据权利要求1所述的替格瑞洛口服纳米组合物，其特征在于，

所述油相选自以下成分中的一种或两种：肉豆蔻酸异丙酯，亚油酸乙酯，中链油甘油三酯，长链油甘油三酯；

所述乳化剂选自以下成分中的一种或两种：聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚乙二醇硬脂酸酯15，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯，聚乙二醇-8-甘油辛酸或癸酸酯，油酸聚乙二醇甘油酯或聚山梨醇酯80；

所述助乳化剂选自丙二醇、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、二乙二醇单乙基醚、乙醇，或其中两种或两种以上的混合物；

所述固体吸附剂选自：微晶纤维素、微粉硅胶、普朗尼克、羟丙基甲基纤维素、右旋糖酐70，或其中两种或两种以上的混合物。

3.根据权利要求1所述的替格瑞洛口服纳米组合物，其特征在于，所述替格瑞洛口服纳米组合物采用以下方法制备得到：

(1)按照比例精密称取替格瑞洛、阿司匹林、油相、乳化剂和助乳化剂；

(2)将上述称取的各组分依次加入具塞锥形瓶中，于37℃水浴中加热，搅拌使混合均匀，即得替格瑞洛纳米组合物混悬液，室温避光保存，备用；

(3)按重量比称取固体吸附剂，与上述制得的替格瑞洛纳米组合物混悬液混合均匀；

(4)将上述混合物采用适当方法干燥，得到替格瑞洛口服纳米组合物。

4.根据权利要求3所述的替格瑞洛口服纳米组合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的干燥，是喷雾干燥、烘箱干燥或冷冻干燥。

5.根据权利要求3所述的替格瑞洛口服纳米组合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的加入固体吸附剂，混合均匀的方法，可采用以下步骤之一：

(1)加入固体吸附剂，磁力搅拌混合均匀；

(2)加入固体吸附剂，机械搅拌、超声分散、高速捣碎、研磨或高压乳匀机分散，使混合均匀。

6.根据权利要求1所述的替格瑞洛口服纳米组合物，其特征在于可以用于口服溶液剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、干混悬剂、混悬剂、片剂、注射剂、冻干粉针剂。