CN101199479A - 一种药用亚微乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含有心脑血管疾病治疗药物的亚微乳剂及其制备方法，该乳剂具有工艺简单及稳定性好的特点。
Description
发明领域
本发明涉及药物制剂领域，确切地说是涉及亚微乳剂及其制备方法。
背景技术
奥扎格雷(OZAGREL)为血栓烷A2(TXA2)合成酶抑制剂，它能选择性抑制TXA2合成酶，阻碍PGH2生成TXA2，同时促进合成PGI2，从而抑制血小板的聚集，降低血液粘度，增加红细胞变形性，促进血栓分解，有效改善梗塞急性期的循环障碍，促进神经功能恢复。用于治疗急性血栓性脑梗塞的脑梗塞所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后脑血管痉挛收缩和脑缺血症状。临床广泛用于急性脑梗死(张标等，西部医学2004年，18(1)33-34)，脑出血等，还可以用于治疗不稳定性心绞痛，支气哮喘，高血脂症等，疗效明显(中国专利申请200310115862)。
由于奥扎格雷在水中的溶解度较小，因此通常将其制成钠盐，以提高其水溶性。但是，制成钠盐后又出现了另一个问题：即其在水溶液中的稳定性下降(日本专利申请JP2001316265)。目前奥扎格雷主要是制备成奥扎格雷钠注射液、注射用奥扎格雷钠(中国专利申请0313378)及奥扎格雷钠氯化钠注射液等，该钠盐制剂进入体内半衰期短，起效慢，患者需多次、长时间输液。
而且，奥扎格雷钠溶液贮存中容易出现奥扎格雷二聚体以及其他不溶性物质，给用药安全带来极大的威胁。据文献报道，可在注射液中添加甘油或聚乙二醇类或氨基酸或多元醇、调节到特定pH值、使用特殊容器、以及冻干等措施(日本专利申请JP2006131624A、JP2003063963A、JP2005154415A、JP2005120016A、JP2003267872A、JP2005154406A、中国专利申请03133783)，来增加其稳定性，但效果并未十分理想。
因此，本领域对于那些不采用成盐就能有效解决奥扎格雷溶解性及稳定性缺陷的技术，有着迫切的需求。
发明内容
本发明旨在克服现有产品尤其是注射液的缺点，其提高了该药奥扎格雷的稳定性，发挥了微乳制剂的缓释、靶向作用，延长了药物的半衰期，减少给药次数和用药量，相对延长了药物作用时间，更好地发挥药效，增加患者顺应性，降低毒性；本发明采用的制备工艺简单，方便，使药物质量更加可控。
本发明制剂既无需将奥扎格雷成盐，也无需准确调节pH，可在较为广泛的pH范围内持久保持化学和热力学稳定性。研究表明，奥扎格雷长期处于在pH＜3或pH＞11的环境下，有关物质会明显增加，即降解产物有所提高，本发明制剂在pH4-10这个广泛的范围保持稳定，而且该微乳经长期放置后，pH变化很小，这对奥扎格雷的稳定性是十分重要的。
本发明的奥扎格雷亚微乳剂，由有效剂量的奥扎格雷的至少含乳化剂和注射用水的药用辅料经乳化制备而成，微乳的平均粒径小于500纳米，奥扎格雷的有效剂量为0.01％-10％，优选为0.05％-5％(W/V)。
本发明制剂可供口服、注射、外用给药，优选为注射给药，最优选为静脉注射给药。
所述乳化剂选取自磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯(HS15)、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPCS)、聚乙二醇-二硬脂酰磷酸脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、吐温类、司盘类、聚乙二醇甘油酯、胆固醇、胆酸钠、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚、单油酸甘油酯及二己基琥珀酰磺酸钠的一种或几种混合，优选卵磷脂、大豆磷脂及泊洛沙姆中的一种或与其它乳化剂的混合。乳化剂在微乳中的浓度为中0.01％-50％，优选为0.05％-40％(W/V)。
所述药用辅料还包含注射用油，例如为植物油，如豆油、茶油、橄榄油、红花油、玉米油、花生油、亚麻子油、葵花子油、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、维生素E醋酸酯、维生素E琥泊酸酯，油酸乙酯、三醋酸甘油酯、油酸、米格列醇、四氢呋喃聚乙二醇醚中的一种或它们的混合物，所述注射用油在微乳中的浓度为0.01％～15％，优选为0.1％-12％。
所述药用辅料还包含pH调节剂，pH调节剂例如选自盐酸、氢氧化钠、醋酸盐、醋酸、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐中的一种或几种的组合，调节微乳剂pH4-10。
任选地，所述药用辅料还可以含等渗调节剂，选自于甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中的一种或几种混合，在微乳的浓度为浓度0.05％-10％，优选0.1％-8％。
任选地，所述药用辅料还包含稳定剂，稳定剂可选自乙醇、丙二醇、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、氮气、二丁基羟基甲苯、生育酚、氨基酸类、氢醌、聚乙二醇中的一种或几种的组合，在微乳中的浓度0.01％-10％，优选为0.05％-5％(W/V)。
有利地，可将所述微乳进一步制成冻干产品。这样，可在产品中加入药用辅料例如冻干保护剂，冻干保护剂选自山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种混合，在微乳剂中的浓度为1％-50％，优选2％-40％。
具体的，所述奥扎格雷亚微乳，每1000ml药液中重量百分比(W/V)含有：
奥扎格雷 0.05％-5％
注射用油 0.1％-12％
乳化剂 0.05％-40％
等渗调节剂 0.1％-8％
稳定剂 0.05％-5％
pH调节剂 调节pH4-10的量
注射用水 适量
奥扎格雷亚微乳剂的制备方法，包括下列步骤：
1)油相的制备：按处方量称取奥扎格雷以及任选的稳定性调节剂，加入注射用油中，在20-80℃加热使溶解，优选20-60℃加热，即得油相。
2)水相的制备：将乳化剂以及任选加入等渗透调节剂，加入适量的注射用水中，于80℃以下，优选20-80℃使溶解，即得水相。
3)初乳的制备：将油相与水相于20-60℃混合，优选30-60℃下混合，搅拌或用剪切乳化3-200分钟，转速300-20000转/分，得初乳。
4)采用高压均质机、超声波或胶体磨的乳化方式中的任一种对初乳进一步乳化，其中高压均质乳化的压力为500-25000psi，温度不超过80℃；超声波或胶体磨乳化转速可选为2000-50000转/分，乳化时间3-200分钟。
5)将得到的乳剂用调节pH剂调节pH4-10，经除菌过滤，充氮，分装，即得奥扎格雷静脉注射亚微乳剂。
6)任选地，可采用常规冷冻干燥工艺，对步骤5)得到的乳液进行处理，即得冻干乳剂。所述冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
具体实施方式
本发明奥扎格雷亚微乳剂的主要技术方案为该亚微乳剂的成分为药物奥扎格雷，加入注射用油、稳定剂、乳化剂和注射用水经乳化而成，而且，还可以在乳化过程中加入pH调节剂及等渗调节剂，以满足药物制备工艺的需要。
本发明的技术实施方案，由以下具体实施例说明，但不能理解为本发明仅局限于此范围。实施例中，乳剂中的奥扎格雷的含量采用高效液相色谱法(HPLC)测定，平均粒径采用激光粒度分析仪测定，pH值采用pH计测定。
HPLC的色谱条件：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇-三乙胺(75∶25∶0.1)为流动相；检测波长为272nm。
粒度测定仪：本实验中采用马尔文Mastersizer 2000型激光粒度分析仪。
方法：取样品适量，调节仪器设置参数转速2500转/分，超声功率为10HZ及超声时间为2～5分钟，打开测量窗口的手动模式，进行对光，待激光能量稳定在80％左右，再进行背景测量，然后添加样品至已加约800ml纯化水(预先用孔径为0.22ul的滤膜过滤)的烧杯中，加入样品量使遮光度在5～6％左右，等遮光度稳定后，开始测量。
实施例1：
制备药物含量为1.0％(即10mg/ml)的奥扎格雷亚微乳剂
奥扎格雷 10g
注射用大豆油 50.0g
大豆磷脂 6.0g
泊洛沙姆188 4.0g
生育酚 4g
注射用水 适量
经检测该乳剂，奥扎格雷含量为标示量的96.8％，平均粒径113.6nm，pH6.5。
实施例2：
制备药物含量为1.0％(即10mg/ml)的奥扎格雷亚微乳剂
奥扎格雷 10g
注射用大豆油 40.0g
卵磷脂 20.0g
甘露醇 32.0g
注射用水 适量
经检测该乳剂，奥扎格雷含量为标示量的95.6％，平均粒径129.7nm，pH7.1。
实施例3：
制备药物含量为0.05％(即0.5mg/ml)的奥扎格雷亚微乳剂
奥扎格雷 0.5g
注射用大豆油 50.0g
大豆磷脂 6.0g
泊洛沙姆188 4.0g
山梨醇 23g
生育酚 4g
注射用水 适量
经检测该乳剂，奥扎格雷含量为标示量的97.6％，平均粒径108nm，pH6.0。
实施例4：
制备药物含量为0.5％(即5mg/ml)的奥扎格雷亚微乳剂
奥扎格雷 5g
注射用大豆油 40.0g
卵磷脂 20.0g
甘油 17g
甘露醇 7g
亚硫酸氢钠 1g
注射用水 适量
经检测该乳剂，奥扎格雷含量为标示量的98.3％，平均粒径120.5nm，pH5.5。
实施例5：
制备药物含量为1.0％(即10mg/ml)的奥扎格雷亚微乳剂
奥扎格雷 10g
注射用大豆油 80.0g
吐温80 10
大豆磷脂 20.0g
泊洛沙姆188 10g
山梨醇 8g
维生素C 2g
注射用水 适量
经检测该乳剂，奥扎格雷含量为标示量的100.4％，平均粒径102.1nm，pH6.0。
实施例6：
制备药物含量为2.0％(即20mg/ml)的奥扎格雷亚微乳剂
奥扎格雷 20g
花生油 40.0g
卵磷脂 30.0g
聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯(HS15) 20g
山梨醇 8g
生育酚 4g
注射用水 适量
经检测该乳剂，奥扎格雷含量为标示量的96.8％，平均粒径148.4nm，pH8.3。
实施例7：
制备药物含量为3.0％(即30mg/ml)的奥扎格雷亚微乳剂
奥扎格雷 30g
橄榄油 50.0g
油酸 5g
大豆磷脂 50.0g
泊洛沙姆338 20g
山梨醇 10
二丁基羟基甲苯 5g
注射用水 适量
经检测该乳剂，奥扎格雷含量为标示量的95.3％，平均粒径105.3nm，pH4.8。
实施例8：
制备药物含量为4.0％(即40mg/ml)的奥扎格雷亚微乳剂
奥扎格雷 40g
注射用大豆油 30.0g
米格列醇 6g
卵磷脂 18.0g
司盘80 12g
山梨醇 10
生育酚 5g
聚乙二醇400 3
注射用水 适量
经检测该乳剂，奥扎格雷含量为标示量的94.8％，平均粒径116.2nm，pH6.5。
实施例9：
制备药物含量为5.0％(即50mg/ml)的奥扎格雷亚微乳剂
奥扎格雷 50g
注射用大豆油 60.0g
卵磷脂 21.0g
油酸 14g
山梨醇 10g
甘油 6g
维生素C 9g
注射用水 适量
经检测该乳剂，奥扎格雷含量为标示量的98.1％，平均粒径152.1nm，pH6.6。
按照下述方法制备实施例1-9：
1)油相的制备：按处方量称取奥扎格雷和稳定剂加入注射用油中，在20-60℃加热使溶解，即得油相；
2)水相的制备：按配方量将等渗透调节剂和乳化剂，加入适量的注射用水中，于20-80℃使溶解，并加水至配方量，即得水相；
3)初乳的制备：将油相与水相于30-60℃混合，采用搅拌或能过匀质机乳化，得初乳；
4)采用高压匀质机、超声波或胶体磨的乳化方式中的任一种对初乳进一步乳化，得乳剂；
5)将得到的乳剂用调节pH值，经过滤除菌，即得奥扎格雷亚微乳剂。
实施例10：
制备药物含量为2.0％(即20mg/ml)的奥扎格雷冻干亚微乳剂
奥扎格雷 20.0g
注射用大豆油 20.0g
卵磷脂 4.0g
泊洛沙姆108 4.0g
山梨醇 50g
生育酚 4g
注射用水 适量
制备方法：
1)将奥扎格雷加溶解于注射用大豆油中，得油相；
2)将乳化剂加入适量的注射用水中，加热使溶解，再加稳定剂、冻干保护剂及等渗调节剂，搅拌均匀，即得水相；
3)于50-70℃在搅拌下将油相加入水相中，通过匀质机，剪切2-10分钟，得初乳；
4)调节pH值4-10，加注射用水至配方量，再将初乳反复通匀质机数次，得粒径合适的乳剂；
5)经冷冻干燥去除水分，得奥扎格雷冻干乳剂；
6)将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
经检测该乳剂，奥扎格雷含量为标示量的97.4％，平均粒径146.2nm，pH6.3。
实施例11：奥扎格雷亚微乳剂的稳定性试验
采用加速实验的方法考察本发明奥扎格亚微乳剂(采用实施例1和3制得的微乳剂)的药物稳定性，将制得的奥扎格雷亚微乳剂放置于温度25℃±2℃试验箱中，在试验期间分别于第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月取样一次，按质量标准检查供试品的性状、pH值、含量及平均粒径，结果见表1，2。
表1：实施例1制得亚微乳剂的加速稳定性试验结果
| 时间 | 性状 | pH值 | 含量 | 平均粒径(nm) |
| 0月 | 乳白色带乳光，不分层 | 6.5 | 96.8％ | 113.6 |
| 1月 | 乳白色带乳光，不分层 | 6.5 | 96.6％ | 124.1 |
| 2月 | 乳白色带乳光，不分层 | 6.6 | 95.7％ | 122.5 |
| 3月 | 乳白色带乳光，不分层 | 6.7 | 94.9％ | 136.7 |
| 6月 | 乳白色带乳光，不分层 | 6.7 | 93.5％ | 151.1 |
表2：实施例3制得亚微乳剂的加速稳定性试验结果
| 时间 | 性状 | pH值 | 含量 | 平均粒径(nm) |
| 0月 | 乳白色带乳光，不分层 | 6.0 | 100.4％ | 102.1 |
| 1月 | 乳白色带乳光，不分层 | 6.0 | 99.6％ | 108.0 |
| 2月 | 乳白色带乳光，不分层 | 6.1 | 99.2％ | 112.5 |
| 3月 | 乳白色带乳光，不分层 | 6.1 | 98.9％ | 11 6.8 |
| 6月 | 乳白色带乳光，不分层 | 6.1 | 97.1％ | 128.0 |
结果：奥扎格雷亚微乳剂在温度25℃±2℃加速条件下进行稳定性考察，6个月其外观未见分层现象，pH及含量测定均相对稳定，而且贮存中没有出现奥扎格雷析出或粒径显著增长现象，乳剂的平均粒径符合规定。
结果表明，奥扎格雷亚微乳剂有较好的稳定性，推算在2-8℃条件下保存，稳定性不少于一年。
Claims (8)
1.奥扎格雷亚微乳剂，其特征在于，由奥扎格雷与乳化剂、注射用水以及药用辅料经乳化而成，奥扎格雷的含量为重量体积浓度0.05％-5％。
2.根据权利要求1亚微乳剂，其特征在于所述乳化剂选自磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷酸脂酰乙醇胺、吐温类、司盘类、聚乙二醇甘油酯、胆固醇、胆酸钠、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚、单油酸甘油酯及二己基琥珀酰磺酸钠中的一种或它们的混合物，为微乳的重量体积浓度0.05％-40％，和所述药用辅料含有注射用油和pH调节剂。
3.根据权利要求2亚微乳剂，其特征在于：药用辅料中还含等渗透调节剂。
4.根据权利要求3的亚微乳剂，其中：
所述注射用油选自豆油、茶油、橄榄油、红花油、玉米油、花生油、亚麻子油、葵花子油、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、维生素E醋酸酯、维生素E琥泊酸酯，油酸乙酯、三醋酸甘油酯、油酸、米格列醇、四氢呋喃聚乙二醇醚中的一种或它们的混合物，为微乳的重量体积浓度0.1％-12％；
pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、醋酸盐、醋酸、磷酸、磷酸盐、枸橼酸和枸橼酸盐中的一种或它们的混合物，调节pH4-10；
等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中的一种或它们的混合物，为微乳的重重体积浓度0.1％-8％。
5.根据权利要求1-4之一的亚微乳剂，其特征在于：药用辅料中还含稳定剂，选自乙醇、丙二醇、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、氮气、二丁基羟基甲苯、生育酚、氨基酸类、氢醌和聚乙二醇中的一种或它们的混合物，为微乳的重重体积浓度0.05％-5％。
6.一种注射用奥扎格雷亚微乳剂，其特征在于，每1000ml微乳剂中重量百分比(W/V)含有：
奥扎格雷 0.1％-4％
注射用油 0.5％-10％
乳化剂 0.1％-35％
等渗调节剂 0.5％-5％
稳定剂 0.1％-4％
pH调节剂 调节pH4-10的量
注射用水 适量
7.根据权利要求5或6的奥扎格雷亚微乳剂，为冻干产品。
8.权利要求7所述的奥扎格雷亚微乳剂的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
1)油相的制备：按处方量称取奥扎格雷和稳定剂加入注射用油中，在20-60℃加热使溶解，即得油相。
2)水相的制备：按配方量将等渗透调节剂和乳化剂，加入适量的注射用水中，于20-80℃使溶解，并加水至配方量，即得水相。
3)初乳的制备：将油相与水相于30-60℃混合，采用搅拌或能过匀质机乳化，得初乳。
4)采用高压匀质机、超声波或胶体磨的乳化方式中的任一种对初乳进一步乳化，得乳剂。
5)将得到的乳剂用调节pH值，经除菌过滤，即得奥扎格雷亚微乳剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080618 |