CN102423311A

CN102423311A - 一种奥扎格雷钠注射液及其制备方法

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Publication number: CN102423311A
Application number: CN2011103773582A
Authority: CN
Inventors: 万鹏
Original assignee: LIAONING HISHEN LIANSHENG PHARMACEUTICAL CO LTD
Current assignee: LIAONING HISHEN LIANSHENG PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority date: 2011-11-12
Filing date: 2011-11-12
Publication date: 2012-04-25
Anticipated expiration: 2031-11-12
Also published as: CN102423311B

Abstract

一种奥扎格雷钠葡萄糖注射液及其制备方法，该注射液的原料组成为：奥扎格雷292mg、氢氧化钠51mg、葡萄糖50g、依地酸钙钠1-2mg、亚硫酸钠2-4mg、注射用水加至1000ml。本发明的奥扎格雷钠葡萄糖注射液具有以下优点：注射液稳定性大为提高，表现为注射液杂质减少和奥扎格雷钠含量更为稳定，提高了临床使用的安全性，并且相对于注射剂在临床使用中更为方便。

Description

一种奥扎格雷钠注射液及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种注射制剂，特别涉及一种奥扎格雷钠注射液及其制备方法。

奥扎格雷钠，Sodium Ozagrel，其化学名为反式-3-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-丙烯酸钠。为含有苯基和咪唑环的化合物。奥扎格雷为血栓素合成酶抑制剂，能抑制TXA2生成，因而具有抗血小板聚积和扩张血管作用。动物实验表明，静脉给药能降低血浆TXB2水平，Keto-PGF12/TXB2比值下降，对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用，对大鼠中脑动脉引起的脑梗塞有预防作用。主要用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍。

奥扎格雷于1987年10月日本首次上市，由日本小野药品工业株式会社以商品名Cataclot投放市场。在我国，由丹东制药厂、沈阳药学院研制成功，并于1995年获新药证书。目前我国使用的是丹东制药厂生产的丹奥(注射用奥扎格雷钠)(Sodium Ozagrel for injection)丹奥的规格为20mg/支，临床使用时每次80mg溶于500ml生理盐水或5％葡萄糖溶液中，连续静脉滴注，一天2次。

脑血栓形成是常见的脑血管疾病，病因较多，其中以血液粘滞性、血小板聚集增加为主要病因，以往临床常用降低血液粘度的方法治疗脑血栓形成，但疗效不太满意。目前普遍认为体内血栓调节机制是由前列腺素G2(PGG2)和前列腺素H2(PGH2)在凝血噁烷A2(TXA2)合成酶的作用下形成TXA2从而促使血小板聚集而形成血栓；另一方面，PGG2和PGH2又在前列环素I2合成酶作用下可转化成前列环素I2(PGI2)抑制血栓的形成，促使血栓溶解。奥扎格雷(ozagrel)为凝血噁烷A2(TXA2)合成酶抑制剂，具有独特的抗脑血栓作用，它能选择性抑制TXA2合成酶，同时也能增强PGI2合成酶以达到消除血栓。临床观察奥扎格雷治疗脑血栓形成疗效，奥扎格雷钠组54例，用丹奥80mg加入5％葡萄糖注射液500ml，静脉滴注；对照组54例用0.4g曲克芦丁加入右旋糖酐-40注射液500ml，静脉滴注。2组疗程均为14天。结果奥扎格雷和对照组总有效率分别为93％和69％(P＜0.01)。治疗前后血液流变学和总胆固醇的下降，2组差别均有显著意义(P＜0.05或P＜0.01)。其治疗前后的差值与对照组相比，差别也有显著意义(P＜0.05或P＜0.01)。因此临床资料表明，奥扎格雷能迅速改变病人血液状况，能明显降低血粘度和抗血小板聚集，加速血栓溶解，在治疗脑血栓形成病人中，发现对急性期脑血栓形成和血栓形成伴随运动障碍的病人改善较为显著，因此认为奥扎格雷确实可作为临床上治疗脑血栓形成的主要药物之一。

由北京宣武医院、北京协和医院等五家医院对橘善宝(又名奥扎格雷钠，Sodium ozagrel)治疗颈内动脉系统脑血栓形成做了自身对照研究。该研究对60例颈内动脉系统脑血栓患者的神经功能缺损程度及生活能力进行治疗前后的自身对照评价，使用橘善宝40mg，加入不含钙的5％葡萄糖或0.9％的生理盐水250ml，静脉点滴2小时以上，每日早晚2次给药，连续给药7天，临床观察14天，结果在自觉症状和神经功能缺损两项中，治疗前后比较有明显改善(P＜0.01)。在自觉症状中以头晕、耳鸣、头痛症状改善明显，一般在用药3-5天后症状有明显缓解；在神经功能缺损评价中，以肢体活动能力及步行能力提高幅度大，一般在用药7-14天有明显进步。在生活能力评价中，生活自理不能由原来的53.4％下降为17％，不良反应率为6.7％。五家医院60例颈内动脉系统脑血栓自身对照研究结果表明：橘善宝制剂作为脑血栓急性期的治疗药物，以改善TXA2和PGI2的平衡异常来改善脑缺血症状，对改善急性期脑血栓所致的运动功能障碍及提高患者的生活能力有较好的疗效，毒副作用少，有比较广泛的应用范围，为脑血栓的治疗又开辟了一条途径。

发明内容

本发明的一个目的在于提供了一种奥扎格雷钠葡萄糖注射液。

本发明的另一个目的在于提供了一种奥扎格雷钠葡萄糖注射液制备方法。

本发明解决了杂质吸收度升高较多和奥扎格雷钠含量下降偏快等影响注射液稳定性的问题，降低了临床使用的安全性隐患。

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种奥扎格雷钠葡萄糖注射液，该注射液的原料组成为：

奥扎格雷291.9mg、氢氧化钠51mg、葡萄糖50g、依地酸钙钠1-2mg、亚硫酸钠2-4mg、注射用水加至1000ml。

一种奥扎格雷钠葡萄糖注射液，该注射液的原料组成优选为：

奥扎格雷292g、氢氧化钠51g、葡萄糖50g、依地酸钙钠2mg、亚硫酸钠3mg、注射用水加至1000ml。

本发明所述的g与体积份的对应为克/毫升。

本发明所述的依地酸钙钠可用依地酸二钠替代。

本发明奥扎格雷钠葡萄糖注射液制备方法为：

(1)按处方量精确称取各组分。

(2)将葡萄糖加入到40％溶液量的注射用水中，搅拌至溶解，加入0.3％的针用活性炭，煮沸10分钟，放冷至约70-80℃，过滤脱炭。

(3)将奥扎格雷加入到适量注射用水中，加入等摩尔的氢氧化钠，搅拌至溶解，使成钠盐，加入到上述滤液中；并加入亚硫酸钠、依地酸钙钠，搅匀；加注射用水至全量，加入0.1％的活性炭，搅拌10分钟，用0.5M HCl调pH值4.0-6.0。

(4)送检合格后，滤过、灌装、轧盖，121℃8分钟灭菌得奥扎格雷钠葡萄糖注射液。

抗氧剂的确定：

为了提高注射液的稳定性，减少奥扎格雷钠的分解，降低注射液中的杂质，对抗氧剂的种类及用量进行优选。从注射液用的抗氧剂中选择出维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠作为抗氧剂与依地酸钙钠组合，分别制得相应的奥扎格雷钠注射液，进行对比实验：对样品的性状、pH、含量、有关物质以及澄明度合格率进行检验。

表1，不同抗氧剂制备样品

结论：使用亚硫酸钠和依地酸钙钠组合的奥扎格雷钠注射液R1，有效期达3年，且有关物质含量少，表现出最好的质量，明显优于其他的抗氧剂。

pH值的确定：

(1)部版标准中奥扎格雷的pH值为4.5-5.5，注射用奥扎格雷钠的pH值为8.0-9.5，药典标准中葡萄糖注射液的pH值为3.2-5.5，而人体血浆的pH值接近中性，考虑到奥扎格雷钠在葡萄糖注射液中的稳定性和人体的耐受性，我们在3.2-6.0的范围内选择3.2、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0七个点进行实验，实验结果表明，奥扎格雷钠葡萄糖注射液在pH值4.0-6.0的范围内比较稳定，而在3.2和3.5时出现结晶。

(2)根据以上标准及试验结果，将本注射液的pH值范围定为4.0-6.0。

(3)在以上规定的pH值范围内配制的注射液，经过溶血试验及血管刺激性试验，结果表明，本品对血管无任何不良反应。

灭菌条件的筛选：

分别选择115℃30分钟、121℃8分钟、超滤灭菌三种条件进行实验，实验结果证明，115℃30分钟和121℃8分钟的条件灭菌效果都能达到要求，对奥扎格雷钠葡萄糖注射液含量及有关杂质的影响也较小，考虑到生产中的经济效益，因此我们选择121℃8分钟的灭菌条件。

本发明的奥扎格雷钠葡萄糖注射液具有以下优点：注射液稳定性大为提高，表现为注射液杂质减少和奥扎格雷钠含量更为稳定，提高了临床使用的安全性，并且相对于注射剂在临床使用中更为方便。

具体实施方式

下面将描述本发明的实施例1-5，但是本发明的内容完全不限于这些实施例，实施例1-5仅是本发明技术方案的处方中辅料及配比的最优选技术方案，所述优选的实施例不能做为本发明的限制。

(一)奥扎格雷钠葡萄糖注射液的制备

实施例1

奥扎格雷钠葡萄糖注射液的处方：

奥扎格雷292mg、氢氧化钠51mg、葡萄糖50g、依地酸钙钠1mg、亚硫酸钠2mg、注射用水加至1000ml。

按处方量精确称取各组分；将葡萄糖加入到40％溶液量的注射用水中，搅拌至溶解，加入0.3％的针用活性炭，煮沸10分钟，放冷至约70-80℃，过滤脱炭；将奥扎格雷加入到适量注射用水中，加入等摩尔的氢氧化钠，搅拌至溶解，使成钠盐，加入到上述滤液中，并加入亚硫酸钠、依地酸钙钠，搅匀，加注射用水至全量，加入0.1％的活性炭，搅拌10分钟，用0.5M HCl调pH值4.0-6.0；送检合格后，滤过、灌装、轧盖，121℃8分钟灭菌得奥扎格雷钠葡萄糖注射液。

实施例2

奥扎格雷钠葡萄糖注射液的处方：

奥扎格雷292mg、氢氧化钠51mg、葡萄糖50g、依地酸钙钠2mg、亚硫酸钠4mg、注射用水加至1000ml。

实施例3

葡萄糖注射液的处方：

奥扎格雷292mg、氢氧化钠51mg、葡萄糖50g、依地酸钙钠1mg、亚硫酸钠3mg、注射用水加至1000ml。

实施例4

奥扎格雷钠葡萄糖注射液的处方：

奥扎格雷292mg、氢氧化钠51mg、葡萄糖50g、依地酸钙钠2mg、亚硫酸钠2mg、注射用水加至1000ml。

实施例5

奥扎格雷钠葡萄糖注射液的处方：

奥扎格雷292mg、氢氧化钠51mg、葡萄糖50g、依地酸钙钠2mg、亚硫酸钠3mg、注射用水加至1000ml。

(二)奥扎格雷钠葡萄糖注射液的稳定性试验

采用实施例1-5的奥扎格雷钠葡萄糖注射液与市售的采用常规工艺下制得奥扎格雷钠的注射剂(商品名华益迈，主要规格250ml:奥扎格雷钠80mg与葡萄糖12.5g，作为对比试验例1)进行比较，注射剂采用储存一定时间后复融进行有关项目的测定，主要考查性状、有关杂质、pH值、微生物限度及奥扎格雷钠含量等项目。

1.奥扎格雷钠的含量测定方法

照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇(75∶25)为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为272nm。理论板数按奥扎格雷峰计算应不低于1500。

对照品溶液的制备取经105℃干燥至恒重的奥扎格雷对照品约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取此液1.0ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

供试品溶液的制备精密量取本品1.0ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

测定法分别取上述两种溶液各20μl，注入液相色谱仪，按外标法计算出样品中奥扎格雷钠(C13H11N2NaO2)的含量。

2.加速稳定性试验结果

参照中国药典附录XC原料药药物制剂稳定性试验指导原则进行。

每个样品，取三批，在温度为40℃±2℃，相对湿度为75％±5％条件下放置6个月，分别于1、2、3、6月取样考察样品的性状、有关杂质含量、pH值、微生物限度、主药含量。结果如下：

性状：符合规定，即为无色或几乎无色的澄明液体。。

微生物限度：符合规定，照生微物限度检查法(附录XIII C)检查，符合规定。

表2加速稳定性试验结果(0月)

表3加速稳定性试验结果(1月)

表4加速稳定性试验结果(2月)

表5加速稳定性试验结果(3月)

表6加速稳定性试验结果(6月)

从上述实验结果可以看出，本发明的奥扎格雷钠葡萄糖注射液在加速试验中，主药奥扎格雷钠的含量非常稳定维持在99％左右(相应的对比试验例1的6个月后主药含量降至96％)，保持良好的稳定性，并且有关物质的含量均符合规定，使注射液的安全性得到很大的提高与保证。而相反的，对比试验例1在加速实验进行到6个月时有关物质已经超标了。

可见本发明的奥扎格雷钠葡萄糖注射液具有稳定性大为提高，表现为注射液杂质减少和奥扎格雷钠含量更为稳定，提高了临床使用的安全性，并且相对于注射剂在临床使用中更为方便。

上述已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种奥扎格雷钠葡萄糖注射液，该注射液的原料组成为：

奥扎格雷292mg、氢氧化钠51mg、葡萄糖50g、依地酸钙钠1-2mg、亚硫酸钠2-4mg、注射用水加至1000ml。

2.权利要求1所述奥扎格雷钠葡萄糖注射液，该注射液的原料组成为：

3.权利要求1所述奥扎格雷钠葡萄糖注射液，该注射液的原料组成为：

4.权利要求1-3所述的奥扎格雷钠葡萄糖注射液的制备方法，其步骤如下：按处方量精确称取各组分；将葡萄糖加入到40％溶液量的注射用水中，搅拌至溶解，加入0.3％的针用活性炭，煮沸10分钟，放冷至约70-80℃，过滤脱炭；将奥扎格雷加入到适量注射用水中，加入等摩尔的氢氧化钠，搅拌至溶解，使成钠盐，加入到上述滤液中，并加入亚硫酸钠、依地酸钙钠，搅匀，加注射用水至全量，加入0.1％的活性炭，搅拌10分钟，用0.5M HCl调pH值4.0-6.0；送检合格后，滤过、灌装、轧盖，121℃8分钟灭菌得奥扎格雷钠葡萄糖注射液。