CN102784382B - 一种阿加曲班药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种阿加曲班药物组合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种阿加曲班药物组合物。该组合物是以阿加曲班为主药,用无水乙醇、丙二醇和水组成的辅料溶液为溶解液形成的组合物,其中作为原料的阿加曲班、无水乙醇和丙二醇按重量配比的比例为1:(20~50):(40~80)。得到的组合物溶液灭菌前后pH值稳定且近中性,有关物质低,临床刺激性小,使用更安全。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,特别是涉及阿加曲班的制备领域,更为具体的说是涉及阿加曲班药物组合物及其制备方法。
背景技术
阿加曲班,英文名Argatroban,为一种由精氨酸衍生而得的化学合成药物,分子量:化学通用名:(2R,4R)-4-甲基-1-[N2-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸·水合物,分子式:C23H36N6O5S·H2O分子量为526.65,具体结构式如下:
阿加曲班为白色、无臭结晶性粉末,易溶于冰醋酸,微溶于乙醇,不溶于丙酮、醋酸乙酯,遇光会逐渐分解。该品是一种新型凝血酶抑制剂,可逆地与凝血酶活性位点结合,可用于缺血性脑梗死急性期病人的抗凝治疗。
阿加曲班最早由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所研制合成的抗血栓药,首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病,于1990年在日本上市,2000年美国获准上市,在中国于2002年最早上市。现在国内已有原研厂家进口及国产品种上市,进口品种为田边三菱制药株式会社的诺保思泰,上市规格为2ml:10mg,国产品种为天津药物研究院有限责任公司的达贝,上市规格为20ml:10mg。
根据进口品种诺保思泰的上市说明书得知其辅料为无水乙醇和甘油,原研资料显示制剂pH值范围为5.5~6.8,我们按照原研厂家上市说明书进行制剂溶液的配制,在试验中发现,制剂溶液在灭菌前后pH值变化较大,灭菌后的pH值比灭菌前的pH值之差大于1,分析其原因可能是乙醇和甘油及注射用水组成的溶剂体系稳定性较差,在终端灭菌过程中,会有醛酸类杂质产生,从而使制剂溶液在灭菌后pH值发生变化。pH值为注射剂的重要指标之一,超出药物最适的pH范围,药物稳定性下降,而且容易杂质含量明显增加,稳定的pH值能够保证药物在适合的离子环境中达到更好的稳定性,从而发挥最大药效,增大临床应用价值及使用的安全性。
因此,对于阿加曲班注射液,由于主药阿加曲班水溶性较差,因此在保证主药溶解充分的前提下,维持稳定的pH值对于适宜的溶剂体系具有较高的要求,现有公知技术对此难点没有明确的解决方案。
专利CN1761661A提出了使用不同用量的乙醇或甘油作为溶剂,含有山梨糖醇,具有灭菌前后pH值波动较大、有关物质高的缺点。
专利CN101257890公开了含有酸作为增溶剂的阿加曲班制剂,采用的酸选自磷酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸、甲酸、苹果酸和盐酸中的至少一种,其中还加入了缓冲剂和渗透调节剂,pH3.8~8.5之间,通过高压灭菌制得。
CN101516370A公开了一种阿加曲班的无醇制剂,公开了阿加曲班在碱性pH条件下与氨基酸和缓冲盐在水中制得药用制剂的方法。
CN102240393A公开了一种含有活性成分阿加曲班或其盐、水合物以及药学上可接受的药用辅料。药用辅料有药用载体、等渗调节剂、抗氧剂、螯合剂中的一种或几种。
CN102119922A、CN102228677A均提出了使用酸作为增溶剂的阿加曲班静脉注射液,使用无机酸或有机酸来溶解主药,但是阿加曲班自身缓冲能力较弱,使用酸作为增溶剂的同时还需要使用缓冲盐来维持稳定的pH值,造成制剂辅料成分繁杂,增加了临床用药的风险。
CN102120026A、CN102228426A公开了一种以醇作为增溶剂的阿加曲班静脉注射液,采用无水乙醇、丙二醇、甘油或D-山梨醇中的至少一种溶解主药,同时还需加入渗透调节剂,并用氢氧化钠或磷酸调节pH。
CN102266549A公开了一种含有阿加曲班的注射用制剂,含有活性成分为阿加曲班单一旋光异构体或其盐、纯化水合物以及稳定剂山梨醇,采用的溶剂为乙醇、丙二醇或丙三醇。
CN102366410A公开了一种阿加曲班脂质体注射剂及其制法,通过选用特定重量配比的阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺和吐温80制成品质优异的阿加曲班脂质体注射剂。
CN1109754A提供了一种由阿加曲班、胶粒生成剂及类脂物组成的浓缩水溶液。
以上公开的文献大部分采用醇或酸作为增溶剂,尚不能使主药能够完全溶解,同时不同程度的加入了稳定剂,使用缓冲盐来稳定pH,由于高温灭菌时原辅料的相互作用,得到的注射液具有灭菌前后pH波动较大的缺陷。同时多种辅料的加入,使最终制剂成分复杂,容易发生复杂的反应使主药降解或产生杂质,大大增加了临床使用的风险。
发明内容
为了克服和解决阿加曲班溶液灭菌前后pH波动较大,减少辅料降低临床使用的安全性,本发明提供了一种pH稳定,辅料少,安全性高的阿加曲班注射液。
本发明的技术人员经过大量的实验,惊喜地发现,采用乙醇和丙二醇的混合溶剂溶解阿加曲班,不需加入额外的稳定剂和缓冲盐,可以使主药阿加曲班完全溶解,溶液灭菌前后pH稳定,pH接近中性,同时经过长期稳定性考察表明本发明的注射液稳定性优良,更适合临床使用。
本发明提供的阿加曲班组合物的溶剂体系采用乙醇和丙二醇的混合而成,该溶剂体系在保证主药能够充分溶解完全的前提下,不仅能够保证制剂在灭菌前后无明显的pH值变化,更能够使制剂的有关物质处于较低水平,使制剂具有较好的稳定性。乙醇与丙二醇组成的溶剂体系具有较好的稳定性,而且相比乙醇和甘油组合,有机溶剂用量更少,安全性也具有更高的保证。资料显示乙醇和丙二醇均可用于注射剂的应用,本发明所提供的溶剂体系用量范围均保持在安全有效的范围内,因此本发明所提供的以阿加曲班为活性成分的药物组合物具有安全性高,性质稳定等优点。
本发明提供了一种阿加曲班药物组合物,以阿加曲班为主药,用无水乙醇、丙二醇和水组成辅料溶液为溶解液形成的组合物。所述的阿加曲班药物组合物,不含有其他稳定剂和缓冲盐。
上述所述的阿加曲班药物组合物,其中作为原料的阿加曲班、无水乙醇、丙二醇按重量配比的比例为1:(20~50):(40~80)。
上述所述的阿加曲班药物组合物,其中无水乙醇、丙二醇的质量体积百分比分别为10~25%和20~40%。
上述所述的阿加曲班药物组合物,其浓度为5mg/ml。
上述所述的阿加曲班药物组合物,无水乙醇和丙二醇的重量比例为1:(0.8~4)。
上述所述的阿加曲班药物组合物,其pH为6.0~7.4。
上述所述的阿加曲班药物组合物,所述的阿加曲班为R-阿加曲班或S-阿加曲班或两者任意比例的组合。
上述所述的阿加曲班药物组合物,其处方为:
上述所述的阿加曲班药物组合物,是通过以下的方法制得:
(1)按处方称取无水乙醇和丙二醇,搅拌均匀,形成稳定的溶剂体系;
(2)主药阿加曲班加入溶剂体系中,搅拌使主药充分溶解,溶液变澄明;
(3)加入注射用水,混合均匀,得制剂溶液;
(4)将制剂溶液过滤后灌装包装容器,终端湿热灭菌,获得最终药物组合物。
一种阿加曲班药物组合物,其特征是以阿加曲班为主药,用无水乙醇、丙二醇和水组成的辅料溶液为溶解液形成的组合物,组合物的pH为6.0~7.4,其中阿加曲班的浓度为5mg/ml,所述阿加曲班、无水乙醇和丙二醇按重量配比的比例为1:(20~50):(40~80),并按照以下的方法制得:
(1)按处方称取无水乙醇和丙二醇,搅拌均匀,形成稳定的溶剂体系;
(2)主药阿加曲班加入助溶剂体系中,搅拌使主药充分溶解,溶液变澄明;
(3)加入注射用水,混合均匀,得制剂溶液;
(4)将制剂溶液过滤后灌装包装容器,终端湿热灭菌,获得最终药物组合物。
上述所述的阿加曲班药物组合物,在制备药用粉针剂中的应用。阿加曲班药物组合物可以进一步采用喷雾干燥法或冻干干燥法或药学可接受的其他干燥法制备得到冻干粉针剂。
通过本发明获得的阿加曲班药物药物组合物,具有以下技术效果:
(1)提高了主药的溶解率,还能保证制剂处于稳定的离子环境,制剂稳定性大大提高,制剂配制时间更短,能够减少生产过程中配液时间,提高了生产效率。
(2)有机溶剂用量更少,特别是减少了丙二醇的用量,不需加入额外的稳定剂或缓冲盐等辅料,增加临床安全性。
(3)制得的溶液pH更接近中性,解决了溶液灭菌前后pH变化较大的缺陷,稳定性优良,有关物质少,减少了临床患者使用的刺激性和副作用,更适合临床使用。
本发明所制备的药物组合物通过pH值、有关物质、含量、无菌及细菌内毒素等指标来进行评价。其中pH值采用中国药典(2010年版)第二部附录ⅥH项pH值测定法,pH值范围为6.0~7.4;无菌采用中国药典(2010年版)第二部附录ⅪH无菌检查法,应符合规定;细菌内毒素采用中国药典(2010年版)第二部附录ⅪE细菌内毒素检查法,每1ml溶液含细菌内毒素应小于5EU。
【有关物质】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×250mm,5μm);以醋酸缓冲液-甲醇(50:50)为流动相A,醋酸缓冲液-甲醇(40:60)为流动相B,采用梯度洗脱方式进行测定,检测波长259nm,柱温40℃。
【含量检测】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×250mm,5μm);以醋酸缓冲液-甲醇(35:65)为流动相,调整流速使主峰保留时间约为8分钟,检测波长259nm,柱温40℃。
具体实施方式
下面通过具体的实施例来说明本发明,在以下的实施例中,未详细描述的各种过程与方法是本领域中公知的常规方法。应该正确理解的是:本发明的实施例是为了说明本发明而说出,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发明的保护范围。
下列对照例和实施例中所使用的阿加曲班为R-阿加曲班或S-阿加曲班或两者的任意比例混合,取得的效果一致没有明显区别,对照例和实施例不再将R-阿加曲班和S-阿加曲班在阿加曲班中所占的比例一一列出。
对照例1
处方:
称取无水乙醇30g和甘油90g,搅拌均匀,加入处方量的主药阿加曲班1g,搅拌使主药充分溶解,溶液变澄明,加入注射用水定容至200ml,混合均匀,得制剂溶液。检测中间体合格后溶液过滤,灌装包装容器,终端湿热灭菌,得最终制剂溶液。
对照溶液经HPLC检测得其含量99.4%,总杂质为0.489%,最大单杂0.284%。灭菌前pH值6.59,灭菌后pH值5.43。
对照例2
处方:
称取无水乙醇20g和甘油110g,搅拌均匀,加入处方量的主药阿加曲班1g,搅拌使主药充分溶解,溶液变澄明,加入注射用水定容至200ml,混合均匀,得制剂溶液。检测中间体合格后溶液过滤,灌装包装容器,终端湿热灭菌,得最终制剂溶液。
对照溶液经HPLC检测得其含量99.5%,总杂质为0.493%,最大单杂0.290%。灭菌前pH值6.45,灭菌后pH值5.35。
对照例3
处方:
称取无水乙醇50g和甘油80g,搅拌均匀,加入处方量的主药阿加曲班1g,搅拌使主药充分溶解,溶液变澄明,加入注射用水定容至200ml,混合均匀,得制剂溶液。检测中间体合格后溶液过滤,灌装包装容器,终端湿热灭菌,得最终制剂溶液。
对照溶液经HPLC检测得其含量99.5%,总杂质为0.474%,最大单杂0.262%。灭菌前pH值6.62,灭菌后pH值5.45。
实施例1
处方:
称取无水乙醇30g和丙二醇50g,搅拌均匀,形成稳定的溶剂体系,加入处方量的主药阿加曲班1g,搅拌使主药充分溶解,溶液变澄明,加入注射用水定容至200ml,混合均匀,得制剂溶液。检测中间体合格后溶液过滤,灌装包装容器,终端湿热灭菌,得最终药物组合物。
成品经HPLC检测得其含量100.3%,总杂质为0.056%,最大单杂0.014%,灭菌前pH值6.68.灭菌后pH值6.57,含量和有关物质均采用HPLC检测。
实施例2
处方:
称取无水乙醇20g和丙二醇40g,搅拌均匀,形成稳定的溶剂体系,加入处方量的主药阿加曲班1g,搅拌使主药充分溶解,溶液变澄明,加入注射用水定容至200ml,混合均匀,得制剂溶液。检测中间体合格后溶液过滤,灌装包装容器,终端湿热灭菌,得最终药物组合物。
成品经HPLC检测得其含量101.3%,总杂质为0.068%,最大单杂0.014%,灭菌前pH值6.73.灭菌后pH值6.61。
实施例3
处方:
称取无水乙醇50g和丙二醇40g,搅拌均匀,形成稳定的溶剂体系,加入处方量的主药阿加曲班1g,搅拌使主药充分溶解,溶液变澄明,加入注射用水定容至200ml,混合均匀,得制剂溶液。检测中间体合格后溶液过滤,灌装包装容器,终端湿热灭菌,得最终药物组合物。
成品经HPLC检测得其含量100.8%,总杂质为0.047%,最大单杂0.021%,灭菌前pH值6.93.灭菌后pH值6.75。
实施例4
处方:
称取无水乙醇20g和丙二醇80g,搅拌均匀,形成稳定的溶剂体系,加入处方量的主药阿加曲班1g,搅拌使主药充分溶解,溶液变澄明,加入注射用水定容至200ml,混合均匀,得制剂溶液。检测中间体合格后溶液过滤,灌装包装容器,终端湿热灭菌,得最终药物组合物。
成品经HPLC检测得其含量99.8%,总杂质为0.078%,最大单杂0.034%,灭菌前pH值6.81.灭菌后pH值6.65。
实施例5
处方:
称取无水乙醇30g和丙二醇60g,搅拌均匀,形成稳定的溶剂体系,加入处方量的主药阿加曲班1g,搅拌使主药充分溶解,溶液变澄明,加入注射用水定容至200ml,混合均匀,得制剂溶液。检测中间体合格后溶液过滤,灌装包装容器,终端湿热灭菌,得最终药物组合物。
成品经HPLC检测得其含量100.2%,总杂质为0.036%,最大单杂0.013%,灭菌前pH值6.72.灭菌后pH值6.60。
实施例6
根据以上实施例的具体操作方式,可以进一步阐述该药物组合物的具体组成及制备过程,我们对各组实施例制备的样品进行统计分析,并对样品进行加速稳定性考察,通过稳定性考察的数据可以进一步验证本发明所制备药物组合物的性质。
我们将对照例1~3和实施例1~5制备的样品在40℃条件下进行加速稳定性考察,具体结果如表1所示:
表1各组样品加速条件下稳定性考察
表2对照例和实施例组合物灭菌前后pH值与最大单杂(有关物质法)统计分析
根据表1、表2结果可以得知,在40℃加速放样条件下,本发明中各组药物组合物各项指标与0天检测结果相比,没有明显变化,而对照例采用甘油作为助溶剂,灭菌前后pH值波动变化大、单杂超标,灭菌后的组合物有关物质高且随放置时间延长增长明显,稳定性明显差于实施例组。
在本发明中,通过具体的各组实施例的操作过程可以得知本发明药物组合物的具体制备过程,而通过对各实施例获得的药物组合物进行加速试验考察,可以得知该药物组合物在40℃加速条件下可以稳定保存6个月,稳定性良好。因此我们可以说明通过采用特定的溶剂系统,不但解决了溶液灭菌前后pH波动大的缺陷,同时减少了稳定剂的使用,而且在放置过程中能够稳定的维持制剂的pH值,增加了制剂稳定性,提高了产品品质。
Claims (3)
1.一种阿加曲班组药物组合物,其特征是以阿加曲班为主药,用无水乙醇、丙二醇和水组成的辅料溶液为溶解液形成的组合物,组合物的pH为6.0~7.4,其中阿加曲班的浓度为5mg/ml,所述作为原料的阿加曲班、无水乙醇和丙二醇按重量配比的比例为1:(20~50):(40~80),并按照以下的方法制得:
(1)按处方称取无水乙醇和丙二醇,搅拌均匀,形成稳定的溶剂体系;
(2)主药阿加曲班加入助溶剂体系中,搅拌使主药充分溶解,溶液变澄明;
(3)加入注射用水,混合均匀,得制剂溶液;
(4)将制剂溶液过滤后灌装包装容器,终端湿热灭菌,获得最终药物组合物。
2. 根据权利要求1所述的阿加曲班药物组合物,其特征在于,所述的阿加曲班为R-阿加曲班或S-阿加曲班或两者任意比例的组合。
3. 权利要求1或2所述的阿加曲班药物组合物,在制备药用粉针剂中的应用。
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