JP3917820B2 - オザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、オザグレルナトリウムおよび多価アルコールを含有するオザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法に関する。特に、本発明の注射液は長期間保存しても不溶性異物を生じることはない。
【0002】
【従来の技術】
イミダゾール誘導体であるオザグレルナトリウム(化学名:ソディウム(E)−3−[p−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]−2−プロペノエート)はトロンボキサン合成酵素阻害剤として研究開発された薬剤であり、クモ膜下出血後の脳血管攣縮およびこれに伴う脳虚血症状、並びに脳血栓症(急性期)に伴う運動障害の改善に使用されている。
【0003】
例えば、オザグレルナトリウムは、クモ膜下出血後の脳血管攣縮およびこれに伴う脳虚血症状の改善には、通常成人における1日量である80mgを適当量の電解質または糖液に溶解後、24時間かけて静脈内に持続投与される。脳血栓症(急性期)に伴う運動障害の改善には、通常成人における1回量である80mgを適当量の電解質液または糖液に溶解後、2時間かけて1日2回、持続静注される。
【0004】
しかし、オザグレルナトリウムは20mgの凍結乾燥品のバイアルでのみ販売されており、成人における1回量であるオザグレルナトリウム80mgを投与するためには使用前に20mgバイアル4本を溶解しなくてはならず、医療の現場において非常に手間がかかるという問題が指摘されていた。更に、凍結乾燥品には液剤に比べ異物検査において異物を発見し難いという問題がある。
【0005】
また、オザグレルナトリウム溶液をガラス製容器に充填して保存すると不溶性異物が生じるというように、オザグレルナトリウム溶液は保存安定性に欠けるということが問題となっていた。
【0006】
不溶性異物の発生という点において、特開平8−92102号公報では、ビスホスホン酸注射液に有機酸緩衝剤成分を添加・配合することにより熱安定性を向上させ、不溶性異物の発生を抑えることに成功しているが、特開平8−92102号公報は、等張化剤として添加したD−マンニトールやグリセリンなどの多価アルコールが等張化作用だけでなく、不溶性微粒子の発生を抑制する効果がある旨記載している。しかし、オザグレルナトリウム含有注射液のアンプル保存中における不溶性異物の発生を抑制する方法については、これまでに全く知られていなかった。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、使用前に溶解する手間を必要とせず、保存安定性に優れたオザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法を提供することである。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を達成するため鋭意研究を重ねた結果、オザグレルナトリウム溶液に適当な多価アルコールを添加・配合することにより、ガラス容器中での長期保存および熱的に過酷な条件下においても注射液中の不溶性異物の形成を抑制することができることを見出した。即ち、本発明は、長期間保存しても不溶性異物を生じないオザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法に関する。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明の注射液の有効成分であるオザグレルナトリウムは、次の化学構造式:
【化1】
で表される。かかるオザグレルナトリウム製剤は、例えば凍結乾燥品が商品名:キサンボン(20mgバイアル;キッセイ薬品工業株式会社)およびカタクロット(20mgバイアル;小野薬品株式会社)として市販されている。
【0010】
本発明の注射液に適する多価アルコールは、プロピレングリコール、グリセリン(例えば濃グリセリン)、デキストラン40、D−マンニトール、D−ソルビトール、イノシトール、キシリトール、ポリエチレングリコール(例えば、マクロゴール400)、果糖およびブドウ糖である。これらから選択される多価アルコールを単独でも2種以上組み合わせて使用してもよいが、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールまたはこれらの組合せが好ましい。これら多価アルコールの注射液中の量は、アルコールにより異なるが、例えばプロピレングリコールでは6w/v%〜100%、好ましくは6〜50w/v%、さらに好ましくは6〜30w/v%であり、グリセリンでは5w/v%〜100%、好ましくは5〜50w/v%、さらに好ましくは5〜30w/v %であり、ポリエチレングリコールでは4w/v%〜100%、好ましくは4〜50w/v%、さらに好ましくは4〜30w/v%である。なお、本明細書において多価アルコール100%とはオザグレルナトリウムを多価アルコールのみに溶解したことを意味する。
【0011】
本発明の注射液は、通常、オザグレルナトリウムを注射用水、例えば注射用蒸留水に溶解し、これに多価アルコールを添加し、さらに液量調整のために注射用水を添加して攪拌混合することにより調製されるが、これに限定されるものではない。100%のプロピレングリコールの場合には、注射用水を使用せず、プロピレングリコールのみにオザグレルナトリウムを溶解して調製する。100%のポリエチレングリコールおよび100%のグリセリンの場合も同様にこれらの多価アルコールのみに溶解する。また、本発明の水性注射剤には、医薬上許容されうる種々の添加剤、例えば防腐剤、PH調整剤、緩衝剤等を添加することもできる。
【0012】
本発明を下記の実施例によって説明するが、これらの実施例により本発明が限定されるものではない。
【0013】
【実施例】
1.プロピレングリコール含有注射液
(1) 注射剤の調製
オザグレルナトリウム1.00gに注射用蒸留水を約20ml加えて溶解した後、5gのプロピレングリコールを添加し、更に注射用蒸留水を添加して全量を100mlとして攪拌混合し、プロピレングリコールを5w/v%含有するオザグレルナトリウム含有注射液を調製した。同様にして、プロピレングリコールを6、8、10、15、20、30w/v%含有する注射剤を調製した。プロピレングリコール100%の注射液は、オザグレルナトリウム1.00gを直接100gのプロピレングリコールに溶解させて調製した。なお、本実施例においては、オザグレルナトリウムを注射用蒸留水に溶解し、全量を100mlに調整したものを対照とした。
【0014】
(2) 安定性試験
このように調製した注射液を孔径0.20μmのメンブランフィルターで濾過後、2mlの通常(未処理)のガラスアンプルに充填して熔閉し、これを120℃で20分間オートクレーブし、プロピレングリコール(PG)を含有するアンプル剤を得た。
得られたアンプルを、熱的に過酷な条件である60℃で2週間または4週間保管し、アンプル観察機(エーザイ社製 APK01)を用いてアンプル中の不溶性異物の生成につき検査した。不溶性異物の検査は、アンプルの下部から強烈な白色光線を照射し、アンプルを回転させて異物の存在を目で観察した。各試料について9本のアンプルを検査し、下記の式:
不溶性異物の発生率=(異物の発生が確認された本数/検査本数)×100(%)
により不溶性異物の発生率を算出した。
【0015】
更に、日本薬局方一般試験法液体クロマトグラフ法試験に従い、アンプル内の溶液をHPLCにより検査し、保管後のオザグレルナトリウムの残存率を調べた。これらの結果を表1に示す。
【0016】
【表1】
【0017】
サルファ処理したアンプルは、通常(未処理)のガラスアンプルよりも不溶性異物が生成しにくいことが知られているため(特開平8−92102号公報)、(1)にて調製した処方1および4〜8のプロピレングリコール含有溶液をサルファ処理したアンプルに充填して熔閉した。これを120℃で20分間オートクレーブし、プロピレングリコール(PG)を含有するアンプル剤を得て、同様の試験を行った。その結果を下記の表2に示す。
【0018】
【表2】
【0019】
表1および2に示されているように、プロピレングリコールを添加していない対照では、保管後の全てのアンプルで不溶性異物が観察されている。これに対し、プロピレングリコールを6w/v%以上添加したアンプルでは不溶性異物は観察されず、プロピレングリコールの添加によって不溶性異物の生成が抑制されたことがわかる。なお、HPLCによる分析は、保管後でもオザグレルナトリウムは分解されることなく存在することを示している。
【0020】
2.グリセリン含有注射液
(1) 注射剤の調製
オザグレルナトリウム1.00gに注射用蒸留水を約20ml加えて溶解した後、3g、5g、7g、10gまたは15gの濃グリセリンを添加し、更に注射用蒸留水を添加して全量を100mlとして攪拌混合した。また、オザグレルナトリウム1.00gを直接100gのグリセリンに溶解させた。このようにして種々の量のグリセリンを含有するオザグレルナトリウム含有注射液を調製した。なお、本実施例においても、オザグレルナトリウムを注射用蒸留水に溶解し、全量を100mlとしたものを対照とした。
【0021】
(2) 安定性試験
このように調製した注射液を孔径0.20μmのメンブランフィルターで濾過後、2mlのサルファ処理したガラスアンプルに充填して熔閉した。得られたアンプル剤を各試料につき6本用いて、プロピレングリコールと同様に安定性試験を実施した。この結果を下記の表3に示す。
【0022】
【表3】
【0023】
対照では全てのアンプルで不溶性異物が観察されているが、グリセリンを添加したものでは不溶性異物の生成が抑えられ、特にグリセリンを5w/v%以上添加したアンプルでは、不溶性異物は全く観察されなかった。
【0024】
3.ポリエチレングリコール含有注射液
(1) 注射剤の調製
オザグレルナトリウム1.00gに注射用蒸留水を約20ml加えて溶解した後、2g、4g、6g、8g、10g、20g、40gのポリエチレングリコールを添加し、更に注射用蒸留水を添加して全量を100mlとして攪拌混合した。また、オザグレルナトリウム1.00gに約5mlの注射用蒸留水を添加して溶解した後、90gのポリエチレングリコールを添加し、さらに注射用蒸留水を添加して全量を100mlとして攪拌混合した。このようにして種々の量のポリエチレングリコールを含有するオザグレルナトリウム含有注射液を調製した。なお、本実施例においても、オザグレルナトリウムを注射用蒸留水に溶解し、全量を100mlとしたものを対照とした。なお、本実施例においては、ポリエチレングリコールとしてマグロゴール400を用いた。
【0025】
(2) 安定性試験
このように調製した注射液を孔径0.20μmのメンブランフィルターで濾過後、2mlの通常(未処理)のガラスアンプルに充填して熔閉した。得られたアンプル剤を各試料につき20本用いて、プロピレングリコールと同様に安定性試験を実施した。ポリエチレングリコール(PEG)についての結果を下記の表4に示す。
【0026】
【表4】
【0027】
対照では全てのアンプルで不溶性異物が観察されているが、ポリエチレングリコール(PEG)を添加したものでは不溶性異物の生成が抑えられ、特にPEGを4w/v%以上添加したアンプルでは、不溶性異物は全く観察されなかった。
【0028】
表1〜4の試験結果から、多価アルコールを添加した本発明のオザグレルナトリウム含有注射液は、過酷な条件下での保存においても不溶性異物を生成せず、本発明のオザグレルナトリウム含有注射液は優れた保存安定性を有することが確認された。
【0029】
【発明の効果】
本発明において、オザグレルナトリウム含有注射液にプロピレングリコール、グリセリンまたはポリエチレングリコールなどの多価アルコールを添加することにより、保存中に不溶性異物を生成しない安定なオザグレルナトリウム含有注射液を提供することができる。このような注射液は、使用時に溶解の手間がかからず、且つ長期保存が可能なため非常に有用である。
Claims (2)
- オザグレルナトリウムおよび多価アルコールを含有する、オザグレルナトリウム含有ガラスアンプル水性注射液であって、
前記多価アルコールが、a)その量が6w/v%〜50%であるプロピレングリコール;b)その量が5w/v%〜50%であるグリセリン;およびc)その量が4w/v%〜50%であるポリエチレングリコールからなる群より選択され、長期間の保存により不溶性異物を生じないことを特徴とするオザグレルナトリウム含有ガラスアンプル水性注射液。 - オザグレルナトリウム水溶液に、a)その量が6w/v%〜50%であるプロピレングリコール;b)その量が5w/v%〜50%であるグリセリン;およびc)その量が4w/v%〜50%であるポリエチレングリコールからなる群より選択される多価アルコールを含有させるように調整して、ガラスアンプル中に保存することを特徴とする、オザグレルナトリウム含有ガラスアンプル水性注射液中、長期間の保存による不溶性異物の形成を抑制する方法。
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