KR920003332B1 - 에토포시드(Etoposide)제제의 제조방법 - Google Patents

에토포시드(Etoposide)제제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

에토포시드(Etoposide)제제의 제조방법
본 발명은 유망한 항종양제로 각광을 받고 있는 에토포시드(Etoposide) 즉, 4'-탈메틸 에피포도-필로톡신-9-(4,6-O-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드의 약학적 제제에 관한 것이다.
에토포시드는 물에 난용성인 약제이다. 그 용액으로는 벤질알코올 150mg과 폴리에틸렌글리콜 300, 3,250mg의 혼합물에 에토포시드 100mg을 용해시키고 또 이 수득용액을 5ml 부피 앰푸울에 충진해서 제조한 주사제가 공지되어 있다.
그러나, 이 에토포시드용액은 그 부피가 크기 때문에, 주사제 용액에서와 동일한 양의 약제를 함유하는 캡슈울제를 제조하기가 아주 어려웠다. 이같은 어려움을 극복하기 위해서 본 발명자등은 용매의 양을 줄여주려는 시도를 행하였다. 그러나 용매의 양을 줄여서 제조한 제제는 이를 생체에 경구투여하는 경우에 흡수력이 불충분하다는 문제점이 제시되었다. 그 이유는 이 제제를 물에 첨가하게 되면 바로 에토포시드 결정이 석출하게 되며, 또 생체내에서도 동일한 현상이 유발되어 흡수되기 어려운 결정을 석출하게 되기 때문인 것으로 추정된다.
이 같은 상황하에서, 본 발명자등은 집중적으로 연구한 결과 (1) 에토포시드와 (2) 수가용성 셀루로스 에테르유도체 또는 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 에토포시드용액조성물은 물에 첨가할 경우 결정석출경향이 감소되며 또 생체에 경구투여할 경우 흡수력이 증대된다는 사실을 발견할 수 있었다. 본 발명은 전술한 발견을 기초로 완성하였다.
본 발명에 따라, 용기와 그 용기내에 수용된 에토포시드와 수가용성 셀루로스에테르 유도체 또는 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 에토포시드 용액조성물로 구성되는 에토포시드 용액 제제가 제공된다.
본 발명은 다음에 상세하게 설명하였다.
본 발명에서 사용되는 용매로는 에토포시드를 용해시킬 수 있고 약리학적으로 허용되며, 또 상온에서 액체 또는 반고체인 용매는 어느 것이나 사용 가능하다. 바람직한 용매의 예로는 에틸알코올과 같은 저급알킬알코올; 글리세롤; 프로피렌글리콜과 같은 글리콜; 과 폴리에틸렌 글리콜 300 및 400과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 들 수가 있다. 특히 바람직한 용매는 평균분자량 200 내지 600을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다.
이들 용매는 일반적으로 에토포시드 1중량부에 대하여 5 내지 50중량부, 바람직하게는 8 내지 20중량부의 양으로 사용된다. 이들 용매는 각각 단독으로 사용하거나 또는 2개 또는 그 이상의 혼합물로 사용한다. 예를들어 폴리에틸렌 글리콜과 글리세롤의 혼합물을 사용하는 경우에 후자에 대한 전자의 비율은 중량으로 약 1000:10 내지 200, 바람직하게는 1000:20 내지 50이다.
본 발명에서 유익하게 사용되는 수가용성 셀루로스에테르 유도체의 예로는 셀루로스의 하이드록시기(들)를 하이드록시-알콕시기 및/또는 저급알콕시기로 치환시켜서 유도되는 셀루로스의 하이드록시(저급)알킬에테르(예 : 하이드록시-프로필셀루로스)와 같은 셀루로스에테르; 1개 셀루로스 분자내에 하이드록시-(저급)알킬에테르결합과 저급알킬에테르결합을 갖는 셀루로스에테르[예:(하이드록시프로필)(메틸)셀루로스];와 저급알킬에테르(예; 메틸 셀루로스)를 들 수가 있다.
이 셀루로스에테르의 2% 수용액의 20℃에서의 점도는 일반적으로 2 내지 8,000cps, 바람직하게는 3 내지 1,500cps이다.
폴리비닐피롤리돈의 분자량에는 아무 특별한 제한이 없다. 분자량 40,000인 중합체와 700,000인 중합체 모두를 아무 차이없이 사용할 수 있다. 그러나, 일반적으로는 분자량 10,000 내지 100,000 바람직하게는 20,000 내지 100,000의 중합체가 사용된다. 셀루로스 에테르유도체 또는 폴리비닐피롤리돈이 각각 단독으로 사용되거나 또는 2개 또는 그 이상을 혼합 사용될 수 있다. 이들 첨가제의 사용량은 에토포시드 1중량에 대해 바람직하게는 0.001 내지 0.5중량부, 가장 바람직하게는 0.005 내지 0.2중량부이다. 이들 첨가제는 용액 또는 현탁액 형태로 사용함에 따른 그 효과의 차이를 발견할 수 없다.
본 발명 에토포시드용액조성물의 에토포시드 함량은 1 내지 16중량% 바람직하게는 5 내지 11중량%이고; 셀루로스유도체 또는 폴리비닐피롤리돈 함량은 0.002 내지 10중량%, 바람직하게는 0.01 내지 3중량%이다. 에토포시드용액 조성물은 에토포시드와 수가용성 셀루로스에테르 유도체 또는 폴리비닐피롤리돈을 필요로 하는 순서에 따라 0℃ 내지 용매의 비점온도, 바람직하게는 10 내지 80℃ 온도의 용매에 용해시켜 제조한다. 즉, 이 에토포시드용액조성물은 에토포시드와 수가용성 셀루로스에테르유도체 또는 폴리비닐피롤리돈을 동시에 용매에 용해시켜 제조하거나, 에토포시드를 용매에 용해시키고 또 수득용액에 수가용성 셀루로스에테르유도체 또는 폴리비닐피롤리돈을 첨가해서 제조하거나 또는 수가용성 셀룰로스에테르유도체 또는 폴리비닐피롤리돈을 용매에 용해시키고 또 수득용액에 에토포시드를 첨가해서 제조한다. 이 용액 조성물을 제조하는데 있어서, 에토포시드 1중량부에 대해서 시트로산, 타타르산, 말산, 숙신산 또는 푸말산과 같은 유기산 0.01 내지 0.2중량부, 바람직하게는 0.03 내지 0.1중량부를 첨가해서 에토포시드의 안정화를 기할수 있다. 이 경우 바람직한 용액조성물의 일예는 4 내지 10중량% 에토포시드, 0.1 내지 1중량% 시트르산, 1 내지 5중량% 글리세롤, 94.8 내지 82중량%의 폴리에틸렌 글리콜과 0.1 내지 1중량의 하이드록시프로필 셀루로스로 구성된다. 안정제, 향미제 및 방향제와 같은 기타 첨가제를 또한 첨가할 수도 있다.
본 발명에 약제는 전술한 에토포시드 용액 조성물을 유리바이알 또는 캡슈울쉘과 같은 용기에 충진시켜줌으로서 수득할 수 있다. 이 조성물은 플레이트공법이나 또는 실온에서 회전식 다이형태의 캡슈울충진기를 사용해서 경질 젤라틴 캡슈울쉘 또는 연질 젤라틴 캡슈울쉘에 충진하는 것이 바람직하다. 연질 젤라틴 캡슐은 일예로 전술한 시트르산 함유조성물의 경우에서와 같이 용액조성물의 유동성이 클 경우에 특히 바람직하다.
본 발명체제를 물과 접촉시킬 경우, 결정석출이 어려우며 또 본 발명 조성물의 흡수력이 탁월하다는 사실은 다음 실험예들로부터 입증될 수 있다.
(1) 결정생성실험
가. 시료 : 12부 폴리에틸렌글리콜 400과 0.3부 글리콜의 혼합물에 에토포시드 1부를 용해하고 또 이 수득용액에 표 1에 수록한 첨가제들을 첨가해서 시료를 제조하였다. 첨가제를 함유하지 않는 조성물을 대조용시료로 사용하였다.
[표 1]
Figure kpo00001
나. 시험방법 :
용해시험기 : Parmacopeia of Japan 제10판에 기재된 시험기
시험액 : 37℃ 증류수(250ml)
교반 : 50rpm의 패들(paddle)교반
시료용액 5ml를 시험액에 첨가하고 30분후에 이 용액의 일부를 맴브레인 필터를 통해 여과하고 또 이어 증류수로 10배로 희석해서 282nm에서 흡광도를 측정하였다.
또한 결정이 최초로 나타나는 시간을 육안으로 관찰하였다.
다 : 시험결과 : 시험결과는 다음표 2에 수록하였다.
[표 2]
Figure kpo00002
* 시험개시 30분후에 측정함
표 2로부터 분명한 바와 같이, 시험개시 30분후에 본 발명 용액조성물은 흡광도가 크고 또 결정이 거의 생성되지 않았음에 반해서, 대조용시료는 흡광도가 매우 낮고 또 많은 양의 결정이 생성되었다.
(2) 혈중 약제성분 농도시험
가. 시료 : 결정생성실험에서 사용한 시료용액번호 2 및 3과 대조용시료 각각 1300mg씩을 연질젤라틴 캡슈울에 충진하였다.
나. 시험방법 : 각개시료캡슈울을 숫놈 비-글종개에 경구투여하고, 혈중 에토포시드 함량의 시간에 따른 변화를 150분간에 걸쳐서 측정하였다. 혈중 에토포시드함량 곡선으로부터, 150분간에 걸친 에토포시드 총농도를 측정하고 또 대조용시료캡슈울에 대한 각개시료 캡슈울의 총 에토포시드농도 비율을 전자를 100으로 가정해서 산출하였다.
다. 시험결과 : 수득된 시험결과를 다음표 3에 수록하였다.
[표 3]
Figure kpo00003
표 3으로부터 분명히 알 수 있는 바와 같이, 본 발명 용액 제제는 대조용제제와 비교해서 2배이상의 에토포시드 흡광도를 나타내었다. 따라서, 본 발명제제는 수중에서의 에토포시드 결정석출을 감소시키는 장점을 갖게되며, 또 에토포시드의 흡수력을 증대시킨다. 이밖의 장점으로는 생체의 혈중 에토포시드 농도를 증대시키며 또, 장시간 유지할 수 있다는 점을 들 수 있다. 이밖의 다른 장점으로는 선행 액체제의 경우에서보다 용매부피를 약 1/3로 감소시킬 수 있는 것으로서 이 같은 용매부터의 감소는 캡슈울제조를 위한 필수조건이었다.
본 발명을 다음 실시예로서 보다 상세히 설명하고저 한다. 이들 실시예에서 모든 부는 중량을 기준한 것이다.
[실시예 1]
108부 폴리에틸렌 글리콜 400과 10부 글리세롤의 혼합용매에 10부의 에토포시드를 용해한후 이어 2부의 폴리비닐피롤리돈을 용해해서 충진용액을 수득하였다. 이 충진용액 650mg을 액체유닛이 부착된 캡슈울 충진장치를 사용해서 경질 젤라틴 캡슈울쉘에 충진시켜서 각각 50mg의 에토포시드를 함유하는 켑슈울을 제조하였다.
[실시예 2]
100부의 에토포시드를 1,100부 폴리에틸렌 글리콜 300에 용해하고 또 이 수득용액에 1부의 하이드록시프로필셀루로스를 첨가해서 충진용액을 제조하였다. 이 충진용액 1,300mg을 회전식 다이공법장치를 사용해서 연질젤라틴 캡슈율에 충진하고 또 이 충진된 캡슈울을 건조시켜줌으로서, 각각 100mg의 에토포시드를 함유하는 연질 캡슈울을 제조하였다.
[실시예 3]
1,100부의 폴리에틸렌글리콜 400과 30부 글리세롤의 혼합물에 에토포시드 100부를 용해하고 또 이 수득용액에 5부의(하이드록시프로필)(메틸) 셀루로스를 첨가해서 충진용액을 제조하였다. 이 충진용액 1,235mg을 플레이트공법에 따라 각개 젤라틴 캡슈울에 충진하고 또 이 충진된 캡슈울을 건조시켜서 각각 100mg의 에토포시드를 함유하는 연질 캡슈울을 제조하였다.
[실시예 4]
다음 조성의 경구투여용 용액을 제조하였다 :
Figure kpo00004
이 균일용액 2.5g을 유리바이알에 충진해서 액제를 수득하였다.
[실시예 5]
1,100부의 폴리에틸렌글리콜 300과 30부 글리세롤의 혼합물에 에토포시드 100부를 용해하고 이어 5부의 메틸셀루로스를 용해해서 연질 젤라틴용 충진용액을 제조하였다. 실시예 3에서와 유사한 방법으로, 각각 100mg의 에토포시드를 함유하는 연질 캡슈울을 수득하였다.
[실시예 6]
1000부의 폴리에틸렌 글리콜 300과 100부 글리세롤의 혼합물에 8부의 시트르산 100부의 에토포시드를 용해하고 또이어 10부의 하이드록시 프로필 셀루로스를 용해하였다. 수득 충진용액을 회전식다이공법장치로 연질 캡슈울쉘에 충진하고 또 건조해서 쉘의 수분함량을 약 8내지 약 15%로 감소시켜서 각각 100mg의 에토포시드를 함유하는 연질 캡슈울을 수득하였다.
[실시예 7]
1080부 폴리에틸렌 글리콜 400과 100부 글리세롤의 혼합물에 에토포시드 100부를 용해하고 또 이 수득용액에 2부의 하이드록시프로필셀루로스를 첨가해서 충진용액을 제조하였다. 이 충진용액 1,182mg을 Leiner and Sons Co. 제품의 회전식 다이공법장치를 사용해서 각개 연질젤라틴 캡슈울에 충진시켜서 각개 총중량 1600mg의 연질캡슈울 좌제를 제조하였다.
[실시예 8]
1100부 폴리에틸렌글리콜 400과 30부 글리세롤의 혼합물에 5부의 시트르산과 100부의 에토포시드를 용해하고 또 이 수득용액에 5부의 하이드록시프로필셀루로스를 첨가해서 충진용액을 제조하였다.
이 충진용액 1240mg을 플레이트공법에 따라 각개 젤라틴 캡슈울에 충진해서 각각 100mg의 에토포시드를 함유하는 연질 캠슈울을 제조하였다.

Claims (12)

  1. 에토포시드(Etoposide)와 수가용성 셀루로스에테르유도체 또는 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 에토포시드용액 조성물을 용기에 충진시키는 단계를 포함하는 에토포시드제제의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 수가용성 셀루로스에테르 유도체가 셀루로스의 하이드록시(저급)알킬에테르; 1개 분자내에 하이드록시(저급)알킬에테르결합과 저급알킬에테르결합을 모두 갖고 있는 셀루로스에테르; 와 셀루로스의 저급알킬에테르로 구성되는 군으로부터 선정한 물질이고 또, 그 2% 수용액이 20℃에서 점도 2 내지 8000cps를 갖는 에토포시드 제제의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 셀루로스에테르유도체 또는 폴리비닐피롤리돈의 비율이 에토포시드 1중량부에 대해 0.001 내지 0.5중량부인 에토포시드 제제의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 에토포시드용액 조성물이 에토포시드함량 1 내지 16w/w%이고 또 셀루로스에테르 유도체 또는 폴리비닐피롤리돈 함량 0.002 내지 10w/w%인 에토포시드 제제의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 에토포시드 용액 조성물중의 용매가 저급알킬알코올, 글리콜 또는 폴리알킬렌글리콜인 에토포시드 제제의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 용매비율이 에토포시드 1중량부에 대해 5 내지 50중량부인 에토포시드 제제의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 용매가 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜인 에토포시드 제제의 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 용매가 평균분자량 200 내지 600의 폴리에틸렌글리콜과 글리세롤의 혼합물인 에토포시드제제의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜/글리세롤 비율이 1,000/10 내지 20인 에토포시드 제제의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 에토포시드용액 조성물이 에토포시드 1중량부에 대해 유기산 0.01 내지 0.2중량부를 함유하는 에토포시드 제제의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서 유기산의 시트르산, 타타르산, 말산, 숙신산 또는 푸말산인 에토포시드 제제의 제조방법.
  12. 4 내지 10w/w%의 에토포시드, 0.1 내지 1w/w%의 시트르산, 1 내지 5w/w%의 글리세롤, 94.8 내지 82w/w%의 폴리에틸렌글리콜과 0.1 내지 1w/w% 하이드록시프로필셀루로스로 구성되는 에토포시드 요액 조성물로서 연질젤라틴 켑슈울을 충진시키는 단계로 구성되는 에토포시드 제제의 제조방법.
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