CN115487141B - 一种布美他尼注射液组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种布美他尼注射液组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。所述的布美他尼注射液组合物由活性成分、渗透压调节剂、pH缓冲剂、pH调节剂组成。本发明中采用木糖醇作为渗透压调节剂，有稳定剂的作用，同目前已上市的原研制剂及其他上市制剂相比，去除了上市产品中的氯化钠、依地酸二钠和防腐剂，可以耐受终端灭菌工艺，降低生产上的无菌风险，更好的提高产品的安全性。

Description

一种布美他尼注射液组合物及其制备方法
技术领域
本申请属于药物制剂技术领域，具体涉及一种布美他尼注射液组合物及其制备方法。
背景技术
布美他尼是一种间氨基苯磺酰胺的衍生物，属强效利尿药。结构式1如下：
Figure BDA0003875602640000011
利尿作用机制与抑制Na-K-ATP酶的活性有关。主要是通过抑制髓袢升支粗段对Cl-的主动重吸收和Na的被动重吸收而影响尿的浓缩和稀释过程起到利尿作用。亦作用于近曲小管，还具一定的肾血管扩张作用。利尿初期中的Cl-排泄增加20倍，Na+排泄增加13倍，当继续用药时尿中的Cl-就不再多于Na+。布美他尼抑制碳酸酐酶的作用较呋塞米弱，故其失钾亦较呋塞米为轻。布美他尼1mg约相当于呋塞米40mg。主要用于各种顽固性水肿及急性肺水肿，对急慢性肾功能衰竭病人尤为适宜。
经过对布美他尼注射液参比制剂的解析，发现参比制剂处方中加入防腐剂苯甲醇，已知苯甲醇可使部分儿童在肌肉注射后出现“臀肌挛缩症”，故国家局已多次发文明确处方中含有苯甲醇的注射液，必须在说明书上标注“本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射”。根据布美他尼注射液参比制剂说明书可知，本品给药途径有静脉注射和肌肉注射，且未明确表明不可用于儿童，故参比制剂的给药途径和给药人群与国家局要求相悖，存在儿童用药风险。研究参比制剂稳定性发现，参比制剂不耐受终端灭菌，且产品稳定性差。同时中国药典2020版“布美他尼”章节可知：本品在乙醇中溶解，在三氯甲烷中极微溶解，在水中不溶；欧洲药典“布美他尼”章节可知：本品溶解于稀碱氢氧化物溶液中，即布美他尼原料药不溶于水，溶于稀碱溶液，但在碱性环境中稳定性差。
经检索发现中国专利CN112891332A中公布了一种布美他尼注射液，由以下组分组成：布美他尼、氢氧化钠、注射用水，并提供了制备工艺：先称取布美他尼，加入配制全量90％的注射用水，搅拌状态下添加氢氧化钠溶液，添加完成后药液pH为7.0-8.0，最后补足注射用水，过滤后灌装。该专利内容显示制备过程需采用超声方法，可加快溶解，但该方法在实际生产中适用性差。
因此需要开发一种不添加防腐剂，且稳定性好，适用性强的布美他尼注射液组合物。
发明内容
基于现有技术中存在的问题，本申请旨在提供一种不添加防腐剂，且稳定性好，适用性强的布美他尼注射液组合物及其制备方法。本申请将布美他尼注射液处方中的苯甲醇省去，同时采用终端灭菌方式保证产品的无菌，很好解决了布美他尼注射液的儿童用药风险，符合国家局的要求，更好的保证临床用药安全性。
为实现上述目的，本申请采用以下技术方案：
一种布美他尼注射液组合物，由活性成分、渗透压调节剂、pH缓冲剂、pH调节剂和注射用水组成。
优选地，所述的布美他尼注射液组合物，由活性成分0.2g-0.3g、渗透压调节剂40g-50g、pH缓冲剂3g-5g、pH调节剂0.03-0.09g和注射用水定容至1000mL组成。
再优选地，所述的布美他尼注射液组合物，由活性成分0.25g、渗透压调节剂45g、pH缓冲剂4g、pH调节剂0.06g和注射用水定容至1000mL组成。
作为一些优选地实施方案，所述的渗透压调节剂为木糖醇；
所述的pH缓冲剂为乙酸铵；
所述的pH调节剂为氢氧化钠。
本申请哎实施过程中发现，采用具有渗透压调节剂以及抗氧增效剂作用的木糖醇代替参比制剂处方中的依地酸二钠和氯化钠，得到的布美他尼注射液组合物稳定性明显提高，有效的提高了产品的安全性和稳定性。
本申请还提供了上述布美他尼注射液组合物的制备方法，包括以下步骤：
在配液罐中加入80％定容量的注射用水，开启搅拌器；加入处方量的木糖醇，搅拌至完全溶解；加入处方量的乙酸铵，搅拌至完全溶解；处方量氢氧化钠和布美他尼分次交替加入；氢氧化钠和布美他尼加入完全，且布美他尼溶解完全后，用注射用水定容至全量，继续搅拌至药液混合均匀，即得到所述的布美他尼注射液组合物。
其中，所述的处方量氢氧化钠和布美他尼分次交替加入的顺序为：
加入次序 氢氧化钠溶液加入比例 布美他尼加入比例
1 40-50％ 40-50％
2 40-50％ 40-50％
3 0-20％ 0-20％
优选地，所述的布美他尼注射液组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)布美他尼注射液配制：加入80％定容量的注射用水，加入处方量的木糖醇，搅拌至完全溶解；加入处方量的乙酸铵，搅拌至完全溶解；将处方量氢氧化钠和布美他尼分次交替加入，至氢氧化钠和布美他尼加入完全，且布美他尼溶解完全后，用注射用水定容至全量，混合均匀，调节pH为6.8-7.8；
(2)过滤；
(3)灌封；
(4)121℃灭菌12min，即得布美他尼注射液组合物。
本申请在实施过程中通过研究不同加料方式确认采用加料顺序为：80％定容量的注射用水，先加入木糖醇，搅拌至完全溶解；再加入乙酸铵，搅拌至完全溶解；处方量的氢氧化钠和布美他尼分次交替加入，至氢氧化钠和布美他尼加入完全，且布美他尼溶解完全后，用注射用水定容至全量，在该加料顺序下原料溶解快且产品稳定性好。
与现有技术相比，本申请的有益效果在于：
本申请公开的布美他尼注射液组合物组方中删除了防腐剂，采用了终端灭菌，提高了临床使用的安全性；同时采用木糖醇替换了金属螯合剂和渗透压调节剂，提高产品稳定性，即提高了产品安全性；并且提出了最优加料顺序改善了产品的稳定性。
具体实施方式
下面结合试验及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术属于本发明的范围。
本发明所使用的的原辅料厂家及型号如下：
处方组成 级别 厂家
布美他尼 药用级 桂林南药
乙酸铵 分析纯 南京化学试剂
木糖醇 注射级 湖南九典
氢氧化钠 药用级 四川金山
氯化钠 注射剂 江苏勤奋
依地酸二钠 药用级 南京化学试剂
苯甲醇 药用级 成都华邑
甘露醇 药用级 罗盖特
基础实施例：一种布美他尼注射液组合物
处方：
处方组成 用量
布美他尼 0.25g
氯化钠 8.5g
依地酸二钠 0.1g
乙酸铵 4g
苯甲醇 10g
氢氧化钠 0.06g
纯化水至 1000ml
制备方法：
(1)加入80％定容量的注射用水，加入处方量乙酸铵，搅拌至溶解完全；加入处方量苯甲醇，搅拌混合均匀；加入氢氧化钠溶液0.06g，搅拌混合均匀；加入处方量布美他尼，搅拌溶解完全；注射用水定容至全量，混合均匀，pH6.8-7.8；
(2)过滤；
(3)灌封；
(4)121℃灭菌12min，即得。
实施例1一种布美他尼注射液组合物
处方：
Figure BDA0003875602640000041
Figure BDA0003875602640000051
制备方法：
(1)加入80％定容量的注射用水，加入处方量的木糖醇，搅拌至完全溶解；加入处方量的乙酸铵，搅拌至完全溶解；将处方量氢氧化钠和布美他尼分次交替加入，加入顺序及比例见下表，至氢氧化钠和布美他尼加入完全，且布美他尼溶解完全后，注射用水定容至全量，混合均匀，调节pH为6.8-7.8；
(2)过滤；
(3)灌封；
(4)121℃灭菌12min，即得；
氢氧化钠和布美他尼分次交替加入顺序为：
加入次序 氢氧化钠溶液加入比例 布美他尼加入比例
1 40％ 40％
2 40％ 40％
3 20％ 20％
实施例2一种布美他尼注射液组合物
与实施例1的区别：仅在于处方中木糖醇加入量为40g，其他步骤和操作与实施例1相同。
实施例3一种布美他尼注射液组合物
与实施例1的区别：仅在于处方中木糖醇加入量为50g，其他步骤和操作与实施例1相同。
实施例4一种布美他尼注射液组合物
与实施例1的区别：仅在于制备方法：
(1)加入80％定容量的注射用水，加入处方量的木糖醇，搅拌至完全溶解；加入处方量的乙酸铵，搅拌至完全溶解；将处方量氢氧化钠和布美他尼分次交替加入，加入顺序及比例见下表，至氢氧化钠和布美他尼加入完全，且布美他尼溶解完全后，注射用水定容至全量，混合均匀，调节pH为6.8-7.8；
(2)过滤；
(3)灌封；
(4)121℃灭菌12min，即得，其他步骤和操作与实施例1相同。
氢氧化钠和布美他尼分次交替加入顺序为：
Figure BDA0003875602640000052
Figure BDA0003875602640000061
对比例1
与实施例1的区别：仅在于处方中没有加木糖醇，另加氯化钠8.5g，依地酸二钠0.1g，其他步骤和操作与实施例1相同。
对比例2
与实施例1的区别：仅在于处方中没有加木糖醇，另加氯化钠8.5g，其他步骤和操作与实施例1相同。
对比例3
与实施例1的区别：仅在于制备方法：
(1)加入80％定容量的注射用水，加入处方量的木糖醇，搅拌至完全溶解；加入处方量的乙酸铵，搅拌至完全溶解；加入处方量的氢氧化钠，加入处方量的布美他尼，加入顺序及比例见下表，至氢氧化钠和布美他尼加入完全，且布美他尼溶解完全后，注射用水定容至全量，混合均匀，调节pH为6.8-7.8；
(2)过滤；
(3)灌封；
(4)121℃灭菌12min，即得，其他步骤和操作与实施例1相同。
加入次序 氢氧化钠溶液加入比例 布美他尼加入比例
1 100％ 100％
对比例4
与实施例1的区别：仅在于处方中木糖醇用甘露醇代替，其他步骤和操作与实施例1相同。
对比例5
与实施例1的区别：加料顺序不同：
(1)加入80％定容量的注射用水，将处方量氢氧化钠和布美他尼分次交替加入，加入顺序及比例见下表，至氢氧化钠和布美他尼加入完全，且布美他尼溶解完全后，加入处方量的木糖醇，搅拌至完全溶解；加入处方量的乙酸铵，搅拌至完全溶解；注射用水定容至全量，混合均匀，调节pH为6.8-7.8；
(2)过滤；
(3)灌封；
(4)121℃灭菌12min，即得，其他步骤和操作与实施例1相同。
氢氧化钠和布美他尼分次交替加入顺序为：
加入次序 氢氧化钠溶液加入比例 布美他尼加入比例
1 40％ 40％
2 40％ 40％
3 20％ 20％
对比例6
与实施例1的区别：在于制备方法：
(1)加入80％定容量的注射用水，加入处方量的木糖醇，搅拌至溶解完全；加入处方量的乙酸铵，搅拌至溶解完全；将处方量氢氧化钠和布美他尼分次交替加入，加入顺序及比例见下表，至氢氧化钠和布美他尼加入完全，且布美他尼溶解完全后，注射用水定容至全量，混合均匀，调节pH为6.8-7.8；
(2)过滤；
(3)灌封；
(4)121℃灭菌12min，即得，其他步骤和操作与实施例1相同。
氢氧化钠和布美他尼分次交替加入顺序为：
加入次序 氢氧化钠溶液加入比例 布美他尼加入比例
1 30％ 30％
2 70％ 70％
对比例7
与实施例1的区别：在于制备方法：
(1)加入80％定容量的注射用水，加入处方量的木糖醇，搅拌至完全溶解；加入处方量的乙酸铵，搅拌至完全溶解；将处方量氢氧化钠和布美他尼分次交替加入，加入顺序及比例见下表，至氢氧化钠和布美他尼加入完全，且布美他尼溶解完全后，注射用水定容至全量，混合均匀，调节pH为6.8-7.8；
(2)过滤；
(3)灌封；
(4)121℃灭菌12min，即得，其他步骤和操作与实施例1相同。
氢氧化钠和布美他尼分次交替加入顺序为：
加入次序 氢氧化钠溶液加入比例 布美他尼加入比例
1 70％ 70％
2 30％ 30％
效果检测：
针对基础实施例，实施例1-4，对比例1-7以及参比制剂(批号041122，持证商：WEST-WARD PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL LTD，英文名：Bumetanide Injection)制备的注射液组合物中有关物质进行检测
检测方法：参照EP10.6中“布美他尼”章节进行检测，检测波长254nm；色谱柱：end-capped octylsilyl silica gel for chromatography R 4.6mm×150mm，3.5μm；检测结果见下表1。
表1各实施例和对比例及参比制剂稳定性考察与关物质检测结果
Figure BDA0003875602640000081
根据上表1的检测数据可知：
对基础实施例和对比例1进行终端灭菌检测后，基础实施例的处方制备的样品中含有苯甲醇，灭菌后未知杂质1差于对比例1，故认为处方中可删除苯甲醇；
对比例1在基础实施例的基础上删除苯甲醇后处方，经终端灭菌稳定性考察60℃30d后，发现未知杂质1上升明显，故考察未知杂质1产生来源；对比例2在基础实施例的基础上删除依地酸二钠，终端灭菌后成品有关物质改善显著，主要为未知杂质1未检出，稳定性考察60℃30d后，发现其他杂质有上升趋势，猜测为依地酸二钠删除后，导致产品稳定性变差，故认为产品处方中需要添加保护剂，保证产品储存期间稳定性。
实施例1、对比例1和对比例4进行终端灭菌后，同时对比成品稳定性60℃30d后发现，对比例1有关物质中未知杂质1上涨显著，且已超限；对比例4有关物质优于对比例1，但差于实施例1；实施例1有关物质中未知杂质1未检出，且其他单杂均未见超限。故认为木糖醇可替代依地酸二钠，作为本品的保护剂。
实施例1(木糖醇45mg)、实施例2(木糖醇45mg)、实施例3(木糖醇50mg)和对比例6在0℃30天有关物质情况，结果可发现三个处方有关物质符合要求，实施例1有关物质优于实施例2和实施例3，故认为木糖醇加入量为40-50mg/ml合理，其中加入量为45mg/ml最佳。
另外，根据文献可知布美他尼不溶于水，溶于稀碱溶液，但是在碱性条件下稳定性略差，故对比氢氧化钠溶液的不同加入方式，即实例1、实施例4、对比例3、对比例6、对比例7，对比终端灭菌后的有关物质结果，结果显示氢氧化钠溶液和布美他尼加入方式影响产品稳定性，故认为氢氧化钠溶液和布美他尼加入方式采用本申请请求保护的方式，产品稳定性好；
实施例1、对比例5，进行终端灭菌后，同时对比成品稳定性60℃0d和30d后发现，对比例5有关物质中未知单杂较大，且60℃30d总杂也已超限，故认为实施例1的加料顺序较优，可保证产品的稳定性。
综合上述结果，可以表明本权利要求书之内的实施例均能符合标准要求，从参比制剂与本发明的产品的稳定性考察结果可知，本产品的稳定性参比制剂相当，甚至优于参比制剂，质量较稳定。上述实施例1为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围内。

Claims (3)

1.一种布美他尼注射液组合物，其特征在于：由布美他尼0.2g-0.3g、木糖醇40g-50g、乙酸铵3g-5g、氢氧化钠0.03-0.09g和注射用水定容至1000mL组成；
所述的布美他尼注射液组合物的制备方法，包括以下步骤：
在配液罐中加入80%定容量的注射用水，开启搅拌器；加入处方量的木糖醇，搅拌至完全溶解；加入处方量的乙酸铵，搅拌至完全溶解；处方量氢氧化钠和布美他尼分次交替加入；氢氧化钠和布美他尼加入完全，且布美他尼溶解完全后，用注射用水定容至全量，继续搅拌至药液混合均匀，即得到所述的布美他尼注射液组合物；
所述的处方量氢氧化钠和布美他尼分次交替加入的顺序为：
。
2.根据权利要求1所述的布美他尼注射液组合物，其特征在于：由布美他尼0.25g、木糖醇45g、乙酸铵4g、氢氧化钠0.06g和注射用水定容至1000mL组成。
3.根据权利要求1所述的布美他尼注射液组合物，其特征在于：所述的布美他尼注射液组合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）布美他尼注射液配制：加入80%定容量的注射用水，加入处方量的木糖醇，搅拌至完全溶解；加入处方量的乙酸铵，搅拌至完全溶解；将处方量氢氧化钠和布美他尼分次交替加入，至氢氧化钠和布美他尼加入完全，且布美他尼溶解完全后，用注射用水定容至全量，混合均匀，调节pH为6.8-7.8；
（2）过滤；
（3）灌封；
（4）121℃灭菌12min，即得布美他尼注射液组合物。
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